CC BY
21
БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРИМЕНЕНИЯ СТАРТОВЫХ ЭМПИРИЧЕСКИХ РЕЖИМОВ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ СПОНДИЛИТАХ, ВЫЗВАННЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ШТАММАМИ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА
А.А. Вишневский1' 2, С.В. Бурлаков1
Филиал научно-исследовательского института фтизиопульмонологии № 1, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Проведен ретроспективный анализ хирургического лечения 196 больных с неспецифическим остеомиелитом позвоночника в период с 1995по 2012 гг. Бактериологическая верификация позволила выявить возбудитель неспецифического остеомиелита позвоночника у 89 (45,4%) оперированных пациентов. В большинстве случаев (57,3%) были обнаружены различные штаммы стафилококка. По данным скринингового бактериологического анализа многопрофильной больницы Санкт-Петербурга наибольшая чувствительность золотистого стафилококка отмечена к оксациллину и фторхинолоновым антибиотикам (цефамандолу, цефуроксиму, офлоксацину, цефотаксиму). При выделении метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) предпочтительно использовать препараты резерва — рифампицин в сочетании с котримоксазолом, линезо-лид или гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин). С учетом всех медицинских затрат (включая стоимость оперативного лечения) составляющая часть АБТ при расчете показателя «эффективность/стоимость» составила от 10 до 40%. При этом стоимость лечения пациентов с неспецифическим остеомиелитом позвоночника на фоне резистентных штаммов стафилококка возрасла в 2—3 раза.
Ключевые слова: неспецифический остеомиелит позвоночника, золотистый стафилококк, MRSA, антибиотикотерапия, стоимость лечения
1 Вишневский Аркадий Анатольевич — д-р мед. наук; руководитель отделения хирургии позвоночника СПб
НИИФ № 1; профессор курса вертобралогии кафедры травматологии ортопедии СПб СЗГМУ им. И.И. Мечникова; 191036, Российская Федерация, Санкт-Петербург, Литовский пр., д. 2-4; тел.: 8 (812) 297-14-95; e-mail: [email protected].
Проблема выбора рациональной антибиоти-котерапии (РАТ) при хирургических инфекциях и, в частности при спондилитах имеет не только медицинское, но и важное экономическое значение. Прежде всего это определяется большими финансовыми затратами, обусловленными резистентными формами микроорганизмов. В бактериологических исследованиях послеоперационного материала при хирургическом лечении неспецифического остеомиелита позвоночника (НОП) в 70—80% случаев выявляют грамполо-жительную микрофлору, которая более чем в половине случаев представлена различными штаммами золотистого стафилококка [1—3].
Рациональное применение антибиотиков имеет исключительное значение для хирургии, поскольку подразумевает не только получение хорошего результата при профилактике хирургической инфекции, но и при лечении уже развившейся нозокомиальной инфекции (НИ). На основании многочисленных исследований установлено, что в 40—60% случаев стартовая эмпирическая антибактериальная терапия НИ является неадекватной [4, 5]. В большинстве случаев это объясняется полирезистентностью микрофлоры [6, 7]. В частности, в 8,0—12,3% всех случаев НИ выявляются госпитальные штаммы золотистого стафилококка, характеризующиеся нечувствительностью ко всему классу бета-лак-тамов, включая карбапенемы [8—10].
В последние годы ВОЗ были разработаны специальные рекомендации, которым должны соответствовать препараты, применяемые для лечения инфекций: эффективность препарата не менее 95%, доступная цена, хорошая переносимость и малая токсичность, возможность однократного применения, пероральный прием, медленное развитие резистентности микроорганизмов к средствам терапии [11]. При этом подразумевается и снижение расходов на антибио-тикотерапию, являющуюся одной из самых затратных видов фармакотерапии [12].
Таким образом, трудность терапии заболеваний, вызванных резистентными штаммами стафилококков, в первую очередь — MRSA, связана с ограничением выбора эффективных антибиотиков, а неадекватный эмпирический режим антибактериальной терапии существенно ухудшает прогноз, увеличивает длительность госпитализации и стоимость лечения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В период с 1995 по 2012 гг. в Санкт-Петербургском Центре хирургии позвоночника (Городская многопрофильная больница № 2) и Санкт-Петербург -ском НИИ фтизиопульмонологии было пролечено 196 больных с НОП. Диагноз НОП у всех больных был верифицирован при гистологическом и бактериологическом исследованиях. Верификацию возбудителя проводили по методике культурологического типирования и определения чувствительности микроорганизма к антибиотику с применением дисков Научно-исследовательского центра фармакотерапии (Россия) и дисков компании «Бристол-Майерс Сквибб» (Англия).
По результатам бактериологического исследования посевов крови обнаружена микрофлора у 64 (32,6%) пациентов. При посевах крови и послеоперационного материала лишь у 89 (45,4% всех пациентов) верифицирована микрофлора. В посевах преобладала грамположительная флора — у 67 пациентов (75,2% всех посевов), у 22 (24,8%) выявлена грам-отрицательная микрофлора (кишечная палочка, синегнойная палочка, протей, клабсиелла и т.д.). Среди грамположительных микроорганизмов у 51 пациентов (57,3% всех посевов) верифицированы различные штаммы стафилококков, а у 11 пациентов (12,3%) выявлены МЯйА штаммы.
Анализ материала показал, что у штаммов врр. Б.аигвш отсутствует чувствительность к природным и полусинтетическим пенициллинам, а также к це-фалоспориновым актибиотикам III—IV поколений (цефипим, цефатоксим). В то же время сохраняется умеренная чувствительность к цефалоспоринам I—II поколения (цефазолину, цефамандолу, цефу-роксиму) и в 50—70% случаев сохраняется чувствительность к гликопептидам (ванкомицин) и карбапе-немам (меронем, имепинем) (табл. 1). Эти данные согласуются с результатами исследования С.В. Яковлева [9], который показал, что чувствительность госпитальных штаммов Б.аигвив к оксациллину составляет 67%, к линкомицину — 56%, к ципрофлокса-цину — 50%.
При неизвестном возбудителе все пациенты в качестве стартовой терапии в течение 2 недель получали цефалоспориновые антибиотики I—II поколения в сочетании с аминогликозидами [9]. В дальнейшем, в соответствии с полученными результатами посевов крови и биопсии, пациенты были разбиты на 2 группы. В I группу (п = 40) вошли пациенты, у которых был выявлен широкий спектр чувствительности к антибиотикам. В качестве этиотропной терапии эти больные использовали оксациллин или цефалоспориновые антибиотики. При выявлении резистентных штаммов стафилококка была сформирована II группа (п = 11), которая применяла гликопепти-ды (ванкомицин, линезолид, тейкопланин), карба-
пенемы (имипенем, меронем) или рифампицин в сочетании с ко-тримоксазолом. Курс РАТ был не менее 6—8 недель, поскольку при коротких курсах (до 2—3 недель) рецидивы заболевания возникают в 19—25% случаев [13, 14].
Своевременное назначение антибиотикотерапии дает лучшие результаты и позволяет в начальной стадии затормозить развитие НОП и снижает риск развития септического шока. Клиническая эффективность действия РАТ оценивалась по клинико-лабора-торным данным. На фоне антибиотикотерапии, как правило, на 2-3 в сут после их назначения отмечали снижение температуры тела до нормальных значений, уменьшение выраженности болевого синдрома. Через 1 мес отмечали снижение СОЭ и уровня С-ре-активного белка (СРБ). Целесообразно оценивать не только выраженность системного воспалительного ответа, но и определять концентрацию антибиотика в крови пациента [1, 2].
Расчет для каждой альтернативной схемы лечения антибиотиками проводился отдельно и был представлен в виде затрат на единицу эффективности с последующим сравнением полученных результатов. Анализ «затраты—эффективность» применялся для сравнения разницы стоимости двух и более вмешательств, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах [15].
Затраты на АБТ разделили на прямые и непрямые. Прямые затраты — на медицинские и немедицинские. При расчете прямых медицинских затрат
были учтены следующие расходы, связанные с оказанием медицинской помощи: стоимость основной антибактериальной терапии; стоимость дополнительной антибактериальной терапии, назначенной в связи с неэффективностью основной антибактериальной терапии; стоимость пребывания пациента в стационаре рассчитывалась как стоимость пребывания пациента в специализированном отделении, умноженная на среднее количество суток, в течение которых пациенты каждой подгруппы в нем находился.
Стоимость пребывания пациентов в отделении и в палате интенсивной терапии была взята из тарифов С.-Петербургского НИИФ (соответственно 1000 и 9000 руб. в сутки). Средний срок пребывания пациентов в стационаре для I группы составил 37,2 ± 2,4 дня, для II — 57,1 ± 5,6 дня. В данном исследовании стоимость оперативного вмешательства не учитывалась. Анализ прямых немедицинских затрат не проводился, т.к. все включенные в исследование пациенты с документированным диагнозом «спондилит» находились в отделении по поводу основного заболевания, и прямые немедицинские затраты (транспортирование пациента в ЛПУ, спецодежда, питание, лабораторные материалы и др.) были приняты как одинаковые для обеих групп. Анализ непрямых затрат не проводился, т.к. протокол клинического исследования не предполагал сбор информации о социальном статусе пациентов и не представлялось возможным оценить затраты на оплату больничных листов, стоимость производственных потерь и т.д.
Таблица 1
Чувствительность Я.аигвш к различным антибактериальным и противомикробным средствам (по результатам дискретного мониторинга бактериологического исследования за 2002, 2006, 2010 гг.), %
Лекарственное средство Резистентность Умеренная чувствительность Чувствительность
год
2002 2006 2010 2002 2006 2010 2002 2006 2010
Амикацин 0 0 0 100 90,0 90,0 0 0 0
Ампициллин 100 100 100 0 0 0 0 0 0
Ванкомицин 10,5 3,7 20,2 47,4 12,2 16,6 42,1 84,1 68,2
Гентамицин 74,3 11,9 32,0 0 3,0 3,5 25,7 85,1 64,8
Клиндамицин 23,8 18,2 43,0 28,6 27,3 23,0 47,6 54,5 55,0
Цефаклор 43,8 45,2 43,0 37,5 37,0 38,0 18,8 18,0 19,0
Цефамандол 0 20,0 30,0 0 11,2 14,0 100 80,0 57,0
Цефотаксим 0 33,0 25,3 33,3 33,2 34,9 67,7 33,5 40,1
Цефазолин 26,9 12,5 23,8 15,4 8,0 4,2 57,7 79,6 73,6
Цефепим 100 100 95,0 0 0 0 0 0 5,0
Цефуроксим 0 12,5 15,0 0 0 3 100 87,5 82,0
Ципрофлоксацин 100 20,5 15,0 0 29,5 34,8 0 50,0 51,2
Цефалексин 21,1 0 12,0 31,6 18,8 8,8 47,4 100 79,2
Имипенем 0 20 20,8 0 0 19,2 100 50,3 60,5
Меропенем 0 0 12,2 50,3 56,4 37,4 50,0 50,4 54,6
Оксациллин 0 10,8 20,2 0 0 13,8 100 88,2 66,0
Рифампицин 21,1 3,4 15,6 0 2,3 14,4 78,9 94,3 70,0
Эритромицин 0 25,6 21,2 50,0 52,3 48,2 50,0 22,1 30,6
Офлоксацин 0 0 5,6 11,8 0 18,2 88,2 100 74,2
Данный тип анализа заключается в расчете для каждой альтернативной схемы лечения соотношения «затраты/эффективность» по формуле:
СЕИ = фС + ГС)/Е,
где СЕИ — коэффициент «затраты/эффективность» (показывает затраты, необходимые на единицу эффективности, например, на одного вылеченного больного); DC — прямые медицинские и немедицинские затраты; Ю — непрямые затраты; Е — эффективность лечения (относительное количество вылеченных больных) (табл. 2).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы STATISTICA 6.0, используя критерий х2. Значимыми считали различия при доверительном интервале, равном 95% (р = 0,05).
Таблица 2
Стоимость одного дня антибактериальной/ противомикробной терапии при выявлении различных штаммов стафилококка
Примечание. в/в — внутривенное введение; в/м — внутримышечное введение.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время нет оптимального антибиотика для стартовой терапии НОП, но с учетом преобладания грамположительной флоры для выбора эмпирической антибиотикотерапии пациенты в течение 2 недель получали антибиотики широкого спектра действия (комбинация оксациллина, цефалоспоринов I поколения или ингибиторозащищенных пенициллинов в сочетании с аминогликозидами). Таким образом, средние затраты на антибиотикотерапию до выявления возбудителя (2-недельный курс) составили от 1220 руб. (при комбинации оксациллина и гентамицина) до 3880 руб. (при сочетании ци-профлоксацина и гентамицина).
При выявлении резистентных штаммов стафилококка (II группа) предпочтительно использовать гликопептиды (ванкомицин, линезолид, тейкопланин), карбапенемы (имипенем, меро-нем) или циклические липопептиды (даптоми-цин). Менее затратным было использование ри-фампицина (0,45—0,9 г/сут.) в сочетании с ко-тримоксазолом. Использовать рифампицин в качестве монотерапии нельзя в силу того, что к нему быстро развивается устойчивость. Месячный курс антибиотикотерапии во II группе составлял от 15 600 до 168 000 руб. (табл. 3).
С целью оптимизации антибиотикотерапии при лечении НОП необходимо придерживаться следующих принципов выбора препарата:
— определение спектра антимикробной активности препарата in vitro;
— доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях;
— определение способа введения препарата и его кратности;
— безопасность и отсутствие токсичности препарата;
— фармакоэкономическая обоснованность применения препарата.
Таким образом, при выборе эмпирической антибиотикотерапии при НОП следует ориентироваться на спектр потенциального возбудителя, учитывать первичные данные микробиологического исследования (посевы крови и материала свищевого содержимого), уровень эндотоксе-мии, тяжесть состояния пациента (по шкалам SAPS, APACHE). Кроме того, при выборе той или иной схемы антибактериальной терапии необходимо учитывать не только механизм дейс-
Схема терапии Режим введения Режим доз Стоимость затрат, руб.
мини-маль-ные макси-маль-ные
Цефазолин в/в 2,0 X 2 раза 96,4 144,0
в/м в сут.
Оксациллин в/в 2,0 х 4-6 80,0 180,0
в/м раза в сут.
Ципро- в/в 0,2 X 3 раза 33,0 280,0
флоксацин в сут.
Цефепим в/в 2,0 X 2 раза 368,0 1757,2
в сут.
Тикарциллин\ в/в 3,0 X 3 раза 3627,0 4570,0
клавулонат в сут.
Гентамицин в/м 0,08 X 20,0 40,0
3 раза в сут.
Клиндамицин в/в 0,3-1,2 х 320,0 570,0
в/м 2 раза в сут.
Ванкомицин в/в 1,0 X 2 раза 570,0 2250,0
(Эдицин) в сут.
Линезолид per os 0,6 X 3400,0 3600,0
(Зивокс) в/в 1 раза в сут.
0,2-0,6 х
2 раза в сут.
Меронем в/в 1,0 X 3 раза 1460,0 2350,0
в сут.
Даптомицин в/в 0,2-0,5 х 1697,0 3500,0
(Кубицин) 1 раза в сут.
Тигециклин в/в 0,05 X 2 ра- 4400,0 5600,0
за в сут.
Тейкопланин в/в 0,35-1,0 х 4320,0 5420,0
1 раза в сут.
Рифампицин в/в 0,3 X 2 раза 350,0 450,0
в сут.
твия препаратов, их групповую характеристику, но и особенности взаимодействия лекарственных средств между собой, а также чувствительность микрофлоры в конкретном стационаре.
В нашей клинике не проводятся операции на позвоночнике по поводу спондилита на фоне генерализованного септического состояния или при выраженном системном воспалительном ответе. В течение 2—3 недель необходима подготовка к операции, включающая дезинтоксикаци-онную терапию, экстракорпоральную детокси-кацию, рациональную антибиотикотерапию и т.д. Эти мероприятия позволяют исключить возможные осложнения и летальные исходы при операциях.
При септических состояниях и SAPS > 20 рекомендуется применение максипима в сочетании с метронидазолом или карбопенемы (0,5—1,0 3 раза в сутки), а при SAPS < 20 — цефоперазон (цефобид) в дозе 2,0, аугментин в сочетании с метронидазолом или левофлоксацином [17]. При неотягощенном течении заболевания следует выбирать препарат с длительным периодом полувыведения (например, цефтриаксон), что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность делают цефалоспорины при НОП средствами выбора. В то же время ограничением применения цефалоспориновых антибиотиков III поколения являются резистентные штаммы микроорганизмов, продуцирующих бета-лакта-мазы. Гликопептидный антибиотик ванкомицин в течение многих лет оставался препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA. Однако чрезмерное его использование привело к появлению первых случаев резистентности.
В последнее время в клинической практике появились новые антибактериальные препараты широкого спектра действия фторхинолоно-вого ряда (левофлоксацин, моксифлоксацин),
а также гликопептид тейкопланин, комбинация стрептограминов хинупристин/дальфопристин и представитель нового класса циклических липо-пептидов — даптомицин. Их отличает высокая активность в отношении типичных и атипичных возбудителей, в том числе при сепсисе и остеомиелите. Представляет интерес представитель нового класса антибиотиков оксазолидонов — ли-незолид, который обладает высокой эффективностью в отношении резистентных к другим антибиотикам грамположительных бактерий, в том числе и к метициллинрезистным и ванкоми-цинрезистентным штаммам стафилококка.
При назначении рациональной антибиоти-котерапии мы не только ориентировались на спектр потенциального возбудителя инфекции, переносимость препарата пациентом, но и на его стоимость. Как показали наши исследования, практически все резистентные штаммы стафилококка имели высокую чувствительность к ванко-мицину и рифампицину, что позволило минимизировать прямые медицинские затраты. Коэффициент «затраты/эффективность» для терапии во II группе пациентов был в 2—3 раза выше, чем в I группе. Однако в некоторых случаях при резистентных формах стафилококка цена антиби-отикотерапии с использованием препаратов резерва может увеличиваться в 20 раз.
С учетом всех медицинских затрат (включая стоимость оперативного лечения) составляющая часть антибиотикотерапии в структуре коэффициента «затраты/эффективность» занимала от 10 до 40%. Эти данные совпадают с мнением других авторов, которые указывают на то, что в бюджете многопрофильного стационара на антибактериальные препараты приходится от 25 до 40% общих расходов на лечение пациентов НИ [17, 18].
Таким образом, для проведения рациональной АБТ НОП целесообразно учитывать эпиде-милогическую ситуацию, сложившуюся в конк-
Таблица 3
Прямые и непрямые медицинские затраты при 4-недельном курсе антибактериальной/противомикробной терапии
Группа Стоимость антибиотикотерапии, руб. Стоимость койко-дня отделения, руб. Стоимость койко-дня в ОРИТ, руб. CER min CER max
минимальная максимальная
I II 6450 15 600 7780 168 000 29 000 24 000 9000 54 000 445,5 936,0 457,8 2460,0
ретной медицинской организации, поэтому участие клинического фармаколога имеет решающее значение. При верификации стафилококка используются оксациллин и фторхинолоновые препараты 1—2-го ряда, а в качестве альтернативной терапии, особенно при выявлении MRSA, целесообразно применение антибиотиков фтор-хинолонового ряда (левофлоксацин, моксифлок-сацин), гликопетидов (тейкопланин, меропе-нем) или даптомицин. При выборе препарата для рациональной АБТ нельзя исходить из практики «минимизации» расходов, так как при недостаточной эффективности антибиотиков возможен переход НОП в хроническую форму, а это в свою очередь, ведет к удорожанию общей стоимости лечения и реабилитации больного. Получение достоверных сведений о том, как на практике осуществляется антибиотикопрофилактика, а следовательно, и контроль се качества, должны обеспечить фармакоэпидемиологические исследования [17, 19].
ВЫВОДЫ
1. Бактериологическая верификация позволила выявить возбудитель НОП у 89 (45,4%) оперированных пациентов. В большинства пациентов (57,3%) были обнаружены различные штаммы стафилококка.
2. Наибольшая чувствительность золотистого стафилококка сохраняется к оксациллину и фторхинолоновым антибиотикам (цефамандо-лу, цефуроксиму, офлоксацину, цефотаксиму). При выделении MRSA предпочтительно использовать препараты резерва — рифампицин в сочетании с котримоксазолом, линезолид или глико-пептиды (ванкомицин, тейкопланин).
3. С учетом всех медицинских затрат (включая стоимость оперативного лечения) составляющая часть АБТ, при расчете коэффициента «затраты/эффективность», составляла от 10 до 40%. Стоимость лечения пациентов с НОП на фоне резистентных штаммов стафилококка возрастала в 2—3 раза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вишневский А.А. Неспецифический остеомиелит позвоночника у взрослых (клиника, диагностика и лечение): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2008. 40 с.
2. Musher D.M., Lamm N., Darouiche R.O. et al. The current spectrum of Staphylococcus aureus infection in a tertiary care hospital // Medicine. 1994. V. 73. P. 186—208.
3. Carragee E.J. Pyogenic vertebral osteomyelitis //J. Bone Joint Surg. 1997. V. 79. № 6. P. 874—880.
4. Kolef M. Inadequate antimicrobial treatment: an inmor-tante determinant of outcome for hospitalized patients // Clin. Infect. Dis. 2000. V. 31 (Suppl. 4). P. 131 — 138.
5. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections // Drugs. 2003. V. 63. № 20. P. 2157—2168.
6. Trouillet J.-L., Chastre J., Vuagnat A. et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 157. № 2. P. 531—539.
7. Cosgrove S., Kaye K., Eliopoulous G., Carmelli Y. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species // Arch. Intern. Med. 2002. V. 162. № 1. P. 185—190.
8. Вишневский А.А., Бабак С.В., Тиходеев С.А. Неспецифический остеомиелит позвоночника как проблема внутрибольничной инфекции. Труды ГМПБ № 2. Из-во Ольга, 2003. С. 175—183.
9. Яковлев С.В. Современные проблемы антибактериальной терапии госпитальных инфекции: «горячие точки» резистентности // Хирургия. Приложение № 1. 2005. С. 31—36.
10. Como-Sabetti K., Harriman K.H., Buck J.M. et al. Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Trends in Case and Isolate Characteristics from Six Years of Prospective Surveillance // Public Health Rep. 2009. V. 124. № 3. P. 427—435.
11. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л.С., Белоусо-ва Ю.Б., Козлова С.Н. М. 2007. С. 248.
12.Хвещук П.В., Рудакова А.В. Основы доказательной фармакотерапии. СПб: Из-во ВМА, 2003. 235 с.
13. Sapico F.L., Montgomerie J.Z., Vertebral osteomyelitis // Infect. Dis. Clin. North. Am. 1990. V. 4. P. 539—550.
14. Currier B.L. Spinal infections, in An HS (ed): Principles and Techniques of Spine Surgery. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998. P. 567—603.
15. Прикладная фармакоэкономика: учебное пособие / Под ред. В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 336 с.
16. Хирургические инфекции / Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. Спб.: Издат. дом «Питер», 2003. 853 с.
17. Шаповалова Ю.С. Оптимизация использования антимикробных препаратов в отделениях многопрофильного стационара на основе данных клинико-экономичес-кого анализа и фармакоэпидемиологического мониторинга: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Челябинск, 2008. 23 с.
18. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М.: Бионика, 2002. Т. 1. 368 с.
19. Воробьёв П.А., Безмельницына Л.Ю., Краснова Л.С., Холовня М.А., Матвеева И.И., Давыдова Т.В., Нехаев И. В., Сытов А.В., Нерсесян М.Ю. Клинико-эконо-мический анализ эффективности применения АТА-тес-та для ранней диагностики послеоперационных гнойно-септических осложнений // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2014. № 3—4. С. 28—36.
