CC BY
118
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность и безопасность фиксированной комбинации ситаглиптина/метформина по сравнению с глимепиридом у пациентов с сахарным диабетом типа 2: многоцентровое рандомизированное двойное
слепое исследование
*
Ким С.СЛ 2, Ким И.ЧЛ 2, Ли К.Д.3, Парк Ч.Х.4, Ким Й.И.5, Ли Й.С.7, Чунг С.Ч.6, Ли С.Ч.8
1 Отделение эндокринологии и обмена веществ, терапевтическое отделение, госпиталь при государственном университете г. Пусан, Южная Корея
2 Институт биомедицинских исследований, Клиника государственного университета г. Пусан, Южная Корея
3 Кафедра эндокринологии и метаболизма, факультет терапии, госпиталь Даедонг, Южная Корея
4 Кафедра эндокринологии и метаболизма, факультет терапии, клиника Пусан Пэк при университете Индже, Медицинский колледж при университете Индже, Пусан, Южная Корея
5 Кафедра эндокринологии и метаболизма, факультет терапии, Университетская клиника Ульсана, Южная Корея
6 Кафедра эндокринологии и метаболизма, факультет терапии, Медицинский центр Донгканг, Южная Корея
7 Кафедра эндокринологии и метаболизма, факультет терапии, Медицинский колледж при университете Донггук, Кенджу, Южная Корея
8 MSD Korea Ltd, Сеул, Южная Корея
Для лечения сахарного диабета типа 2 (СД2) рекомендуется раннее начало комбинированной терапии гипогликемическими препаратами. В представленном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах изучались эффективность и безопасность ситаглиптина и метформина, назначаемых в виде фиксированной комбинации (Сит/Мет), по сравнению с глимепиридом в качестве первоначальной терапии пациентам с СД2.
Методы. Пациенты с СД2 (в возрасте >18 лет) были рандомизированы для получения Сит/Мет или гли-мепирида в течение 30 нед после вводного периода вымывания. Первичная конечная точка представляла собой изменения уровня HbA1 от исходных значений. Вторичные конечные точки включали данные паци-
* Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Common Attribution, которая позволяет использовать, распространять и воспроизводить данные любым способом при условии надлежащей ссылки на оригинальную работу.
ентов, достигших цели лечения [HbA1c <7,0% (53 ммоль/моль)], и изменения уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) от исходных значений. Оценка безопасности включала увеличение массы тела по сравнению с исходным значением и частоту нежелательных явлений (НЯ).
Результаты. В общей сложности 292 пациента были рандомизированы для получения Сит/Мет (п=147) или глимепирида (п=145). После 30 нед лечения комбинация Сит/Мет превосходила глимепирид по снижению уровня HbA1c (1,49 и 0,71% соответственно; межгрупповое различие 0,78%; р<0,001). У статистически значимо большей доли пациентов в группе Сит/Мет была достигнута цель лечения (81,2%) по сравнению с группой глимепирида (40,1%; р<0,001). При применении Сит/Мет наблюдалось статистически значимо большее снижение ГПН по сравнению с глимепиридом (разность пределов среднего 23,5 мг/дл; р<0,001). Оба препарата одинаково хорошо переносились. Частота явлений гипогликемии и увеличения массы тела была статистически значимо ниже в группе Сит/Мет по сравнению с глимепиридом (5,5% по сравнению с 20,1%, 0,83 кг по сравнению с +0,90 кг соответственно; для обоих сравнений значение р<0,001). Серьезных связанных с терапией НЯ или летальных исходов не зафиксировано.
Заключение. По сравнению с глимепиридом назначение Сит/Мет в качестве первоначальной терапии через 30 нед после начала исследования обеспечивало более выраженное улучшение гликемического контроля и массы тела, при этом наблюдалось снижение частоты событий гипогликемии.
Ключевые слова:
глимепирид, гипогликемия, метформин, ситаглиптин фосфат
Efficacy and safety of sitagliptin/metformin fixed-dose combination compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes: A multicenter randomized double-blind study
Kim S.S.1-2, Kim I.J.1Lee K.J.3, 1 Division of Endocrinology and Metabolism, Therapeutic Department,
Park J.H.4, Kim Y.I.5, Lee Y.S.7, Hospital at the State University of Busan, South Korea
Chung S.C.6, Lee S.J.8 2 Biomedical Research Institute, Busan National University Hospital,
South Korea
3 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Daedong Hospital, South Korea
4 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Inje University Busan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, South Korea
5 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Ulsan University Hospital, South Korea
6 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Dongkang Medical Center, Ulsan, South Korea
7 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Dongguk University School of Medicine, Gyeongju, South Korea
8 MSD Korea Ltd, Seoul, South Korea, South Korea
Early initiation of combination therapy using antihyperglycemic agents is recommended for treating type 2 diabetes (T2D). The present multicenter double-blind randomized parallel-group study examined the efficacy and safety of a sitagliptin and metformin fixed-dose combination (Sita/Met) compared with glimepiride in T2D patients as initial treatment.
Methods. Type 2 diabetes patients (aged >18 years) were randomized to Sita/Met or glimepiride for 30 weeks after a wash-off run-in period. The primary endpoint was change from baseline (CFB) in HbA1c. Secondary endpoints included the proportion of patients achieving target goal [HbA1c<7.0% (53 mmol/mol)] and CFB in fasting plasma glucose (FPG). Safety assessments comprised weight gain from baseline and the incidence of adverse events (AEs).
Results. In total, 292 patients were randomized to Sita/Met (n=147) or glimepiride (n=145). After 30 weeks, Sita/Met demonstrated superiority over glimepiride in reducing HbA1c (1.49% vs 0.71%, respectively; between-group difference 0.78%; p<0.001). A significantly higher proportion of patients achieved the target goal with Sita/Met (81.2%) than with glimepiride (40.1%; p<0.001). Greater reduction in FPG occurred with Sita/Met than with glimepiride (least-squares mean difference 23.5 mg/dL; p<0.001). Both drugs were generally well tolerated. Hypoglycemia events and weight gain were significantly lower in patients with Sita/Met than with glimepiride (5.5% vs 20.1% and 0.83 vs + 0.90 kg, respectively; both p<0.001). No serious drug-related AEs or deaths were reported.
Conclusions. Compared with gLimepiride, Sita/Met as an initial treatment Led to significantly greater improvements in glycemic control and body weight changes, with a Lower incidence of hypoglycemia, over 30 weeks.
Keywords:
glimepiride, hypoglycemia, metformin, sitagliptin phosphate
J Diabetes. 2017; 9: 412-422. doi: 10.1111/1753-0407.12432
Клиническое и экономическое бремя сахарного диабета и его лечение по-прежнему представляют собой значительную проблему для медицинского сообщества [1, 2]. Общая распространенность сахарного диабета в 2014 г. среди взрослого населения составляла 9%; 90% этих случаев приходится на сахарный диабет типа 2 (СД2) [3]. В Южной Корее, по данным Национальной программы проверки здоровья и питания, в 2011 г. расчетная распространенность сахарного диабета у пациентов в возрасте >30 лет составила 10,5% на основании только данных об уровне глюкозы в плазме натощак (ГПН) и 12,4% на основании данных об уровнях ГПН и HbA1c [4].
Для сахарного диабета наблюдается сильная корреляция наличия заболевания с развитием микро- и макро-сосудистых осложнений, ведущих к повреждению органов и тканей; эти осложнения регистрируются у 30-50% пациентов [5], и их риск в значительной степени связан с ранее выявленной гипогликемией [6]. Поскольку глике-мическая терапия преимущественно направлена на профилактику микрососудистых осложнений, связь между гликемическим контролем и макрососудистыми осложнениями несколько слабее [7-9]. Тем не менее преимуществом достижения интенсивного контроля гликемии на ранних этапах лечения сахарного диабета является возможное поддержание контроля на протяжении десятилетия или более даже при менее интенсивном дальнейшем лечении [10, 11]. Эти недавно полученные данные свидетельствуют в поддержку изменения принципов лечения в сторону раннего достижения гликемических целей у пациентов с СД2 [12].
В алгоритме лечения, разработанном Американской ассоциацией клинических эндокринологов (AACE) [13], рекомендуется раннее начало комбинированной терапии метформином при начальном уровне HbA1c>7,5% (58 ммоль/моль), поскольку достижение уровня HbA1c <7,0% (53 ммоль/моль) является важным этапом в целях стойкого снижения частоты микрососудистых (а возможно, и макрососудистых) осложнений [14]. В стандартах медицинской помощи при сахарном диабете Американской диа-бетологической ассоциации (ADA) 2015 г. рекомендуется начальное применение комбинации двух неинсулиновых пероральных гипогликемических препаратов у пациентов с высоким исходным уровнем HbA1c [ >9,0% (75 ммоль/моль)], поскольку у этих пациентов невелика вероятность достижения целевого уровня HbA1c на фоне монотерапии метформином [15]. Таким образом, раннее начало комбинированной
терапии гипогликемическими препаратами с различными механизмами действия может быть особенно эффективным вариантом для пациентов с СД2 [16].
В текущей клинической практике в качестве первоначальной терапии для стимуляции секреции инсулина у пациентов с СД2 часто используются производные сульфонилмо-чевины [17-19]. Благодаря способности улучшать секрецию инсулина (что является хорошо известной проблемой при СД2), глимепирид применялся в качестве монотерапии первой линии во многих странах, включая Корею. Тем не менее из-за более высоких показателей общей смертности по сравнению с метформином появились опасения относительно безопасности производных сульфонилмочевины [20, 21]. Кроме того, при применении глимепирида отмечаются развитие гипогликемии и увеличение массы тела [22]. Ситаглиптин, представляющий собой пероральный мощный высокоселективный ингибитор дипептидилпептидазы (ДПП) [4], был первым зарегистрированным препаратом данного класса, направленным на лечение взрослых пациентов с СД2. Ситаглиптин усиливает секрецию инсулина и снижает концентрацию глюкагона посредством инкрети-нового сигнального пути; механизм действия данного препарата зависит от уровня глюкозы [23, 24]. В клинических исследованиях были продемонстрированы синергизм, высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации ситаглиптина и метформина (Сит/Мет) у пациентов с СД2 [25, 26]. Тем не менее ранее в Корее не проводилось исследований фиксированной комбинации Сит/Мет.
Задача представленного исследования, проводимого в Корее, заключалась в изучении эффективности и безопасности первоначальной терапии Сит/Мет FDC по сравнению с глимепиридом у пациентов с СД2.
Методы
Дизайн исследования
Представленное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах проводилось с 6 мая 2010 г. по 29 октября 2013 г. в 21 клиническом центре Южной Кореи на протяжении 39 нед (идентификационный номер CLinicaLtriaLs.gov Ш: NCT00993187; протокол компании «Мерк» МК-0431А-202). Пациентов ран-домизировали в соотношении 1:1 для 30-недельной терапии после необязательного 6-недельного вводного периода/ периода вымывания препарата и обязательного 2-недель-ного вводного периода простой слепой терапии плацебо (рис. 1, А). Это исследование проводилось в соответствии
А
Б
Рис. 1. Дизайн исследования и распределение пациентов
А - подробные сведения по распределению пациентов; Б - Сит/Мет ЕйО - ситаглиптин и метформин в фиксированной комбинации; НЯ - нежелательное явление; СНЯ - серьезное нежелательное явление.
* Центр проведения клинического исследования был закрыт, поскольку исследователь был уволен по собственному желанию и было невозможно перевести пациента в другой клинический центр. Спонсор принял решение о закрытии этого клинического центра и исключении пациента во время периода отбора в клиническое исследование.
со стандартами Правил проведения качественных клинических исследований, положениями Хельсинкской декларации и действующими государственными и/или местными законами и нормативными актами. До начала проведения исследования было получено одобрение независимого этического комитета в каждом исследовательском центре, а также письменное информированное согласие каждого пациента.
нию требований исследования или подвергнуть пациента риску согласно мнению исследователя либо данным медицинского наблюдения. Пациентов исключали из исследования во время вводного периода применения плацебо или во время рандомизации, если уровень ГПН либо результаты анализа уровня глюкозы в капиллярной крови натощак, проводимого в клиническом центре, были меньше 110 мг/дл или выше 300 мг/дл соответственно.
Участники
В начальный вводный период включали взрослых пациентов (в возрасте >18 лет) с СД2, которые не были беременными, не кормили грудью и в отношении которых отмечалась крайне невысокая вероятность зачатия на протяжении исследования или периода клинического наблюдения. Критерии отбора на визите скрининга включали уровень HbA1c от >7,0 (53 ммоль/моль) до <9,5% (80 ммоль/моль) у пациентов, которым не проводилась гипогликемическая терапия на протяжении, по крайней мере, 12 нед, либо от >6,5 (48 ммоль/моль) до <9,0% (75 ммоль/моль) у пациентов, получавших гипогликемические препараты. Если уровень HbAlc составлял от >7,0 (53 ммоль/моль) до <9,5% (80 ммоль/моль), пациенты проходили вводный курс приема плацебо.
В ходе поведения предварительного скрининга из анализа исключались данные пациентов с сахарным диабетом типа 1 или кетоацидозом в анамнезе, а также пациентов, которым в течение 12 нед до 1-го визита требовалось введение инсулина. Критериям отбора также не соответствовали пациенты, получавшие специфичные варианты лечения (либо которым требовалась такого рода терапия), включая, например, программу снижения массы тела (за исключением поддерживающей фазы) или препараты для снижения массы тела (в течение 8 нед, предшествующих началу исследования); любые аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы ДПП-4 или агонисты PPAR-y (агонисты альфа-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом) (в течение 12 нед до начала исследования); прием перо-ральных глюкокортикоидов в течение >14 дней; иммуно-модулирующие препараты; операции под общим наркозом (в течение 30 дней до начала исследования либо запланированные вмешательства), а также любые варианты экспериментальной терапии (в течение 8 нед до начала исследования).
Прочие критерии исключения включали гиперчувствительность или противопоказания к применению любых производных сульфонилмочевины, ингибиторов ДПП-4 или бигуанидов; креатинин сыворотки >1,5 мг/дл у мужчин и >1,4 мг/дл у женщин; уровень триглицеридов выше 500 мг/дл; дисбаланс тиреотропного гормона; заболевание печени в активной фазе (кроме жирового гепатоза); сердечно-сосудистые заболевания; положительный результат анализа на вирус иммунодефицита человека; нарушения со стороны кроветворной системы; злокачественные новообразования в анамнезе; положительный результат теста мочи на беременность; индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м2; либо состояния, которые были способны привести к несоблюде-
Медицинское вмешательство
На протяжении вводного периода/периода вымывания препарата пациентов консультировали по поводу диеты и физической нагрузки, а также инструктировали в отношении использования глюкометров. На протяжении периода применения плацебо пациенты принимали таблетки плацебо, соответствующей Сит/Мет в фиксированной комбинации (FDC) 50/500 мг (по 1 таблетке во время утреннего и вечернего приема пищи), в сочетании с таблеткой плацебо, соответствующей глимепириду 1 мг (1 раз в сутки до утреннего приема пищи).
На протяжении периода лечения экспериментальная группа принимала Сит/Мет в фиксированной комбинации (Янумет; Merck & Co., Inc., Вест-Пойнт, Пенсильвания, США) 50/500 мг 2 раза в сутки перорально во время приема пищи с титрацией дозы до 50/1000 мг 2 раза в сутки на протяжении 4-недельного периода. До 8-й недели после первоначального 4-недельного периода допускалась титрация со снижением дозы Сит/Мет FDC в случае непереносимости, далее какие-либо изменения дозировки не допускались. Таблетки плацебо, соответствующие глимепириду (Merck & Co., Inc.; InvaGen Pharmaceuticals, Хаапподж, Нью-Йорк, США), требовалось принимать 1 раз в сутки. Пациенты из контрольной группы получали глимепирид в начальной дозе 1 мг/сут с титрацией до 6 мг/сут на протяжении первых 8 нед по усмотрению исследователя, согласно рекомендациям ADA (American Diabetes Association, Американская ассоциация диабетологов) [15]. Таблетки плацебо, соответствующие Сит/Мет FDC, требовалось принимать 2 раза в сутки. Для обеспечения слепого режима использовался подход с двумя видами плацебо: (1) пациенты из группы Сит/Мет FDC получали таблетки Сит/Мет FDC 50/500 мг и/или Сит/Мет FDC 50/1000 мг и таблетки плацебо, соответствующие глимепириду; (2) пациенты из группы гли-мепирида получали 2 таблетки плацебо, соответствующие Сит/Мет FDC 50/500 мг и/или Сит/Мет FDC 50/1000 мг и таблеткам глимепирида (доза определялась на основании титрации) по 1 или 2 мг.
Соблюдение режима лечения
Для соответствия критериям отбора на протяжении вводного периода требовался 85% уровень приверженности лечению (рассчитывался на основании подсчета таблеток плацебо, принимаемых в простом слепом режиме). На протяжении периода лечения приверженность терапии оценивалась по следующей формуле: процент приверженности = (фактическое количество дней лечения /требуемое количество дней лечения) х 100.
Рандомизация/распределение/обеспечение слепого режима
Схемы рандомизации были подготовлены специалистом по статистике, не участвующим в проведении исследования. В конце вводного периода плацебо (визит 5) всем пациентам, данные которых соответствовали критериям отбора, присваивался соседний номер присвоения из соответствующего каталога, предоставленного компанией DreamCIS (Сеул, Корея). Препараты в слепом режиме и запечатанные конверты с кодами поставлялись компанией Merck Sharp & Dohme (Вест-Пойнт, Пенсильвания, США). Это исследование было двойным слепым, т.е. исследователи, медсестры, фармацевты и пациенты не обладали информацией о получаемой терапии.
Оценки и критерии эффективности
Оценка гипогликемической эффективности терапии основывалась на уровне HbA1c, ГПН и уровне переносимости исследуемого препарата. Первичная конечная точка эффективности представляла собой изменения уровня HbAlc от исходных значений на 30-й неделе проводимой терапии. Вторичные конечные точки включали изменения уровня ГПН от исходного уровня до уровня на 30-й неделе и долю пациентов, достигших целевого уровня HbA1c [меньше 7% (53 ммоль/моль)] на 30-й неделе.
Конечные точки безопасности включали частоту эпизодов гипогликемии и изменения массы тела от исходных значений. Общая безопасность и переносимость оценивались на основании числа связанных с терапией нежелательных явлений (НЯ), результатов биохимического анализа крови (включая уровень аланинаминотрансферазы, аспартата-минотрансферазы, общего билирубина и щелочной фосфа-тазы), гематологического анализа крови (включая общий анализ крови, лейкоцитарную формулу и абсолютное число нейтрофилов), основных показателей состояния организма и общего анализа мочи.
Статистический анализ
Около 139 пациентов в каждой терапевтической группе (всего 278 пациентов) было необходимо для определения истинного среднего значения разности, равного 0,4% изменения уровня HbA1c от исходных значений до 30-й недели лечения между группами Сит/ Мет FDC и глимепирида с двусторонним уровнем значимости а 0,05. Этот расчет был основан на оценке стандартного отклонения (SD), равного 1%, для измерения изменения уровня HbA1c от исходных значений до 30-й недели лечения, с учетом допущения о 90% мощности и 5% доле пациентов, данные которых не подлежат оценке.
Анализ первичной конечной точки с целью сравнения терапевтических групп для подтверждения превосходства одного из видов лечения проводился при помощи ковариационного анализа (ANCOVA) в отношении полной выборки пациентов для анализа (FAS) с значением р<0,005 для двустороннего критерия Стьюдента, выбранного в качестве критерия для установления превосходства. FAS включал данные по пациентам, соответствовавшие виду терапии, назначенной при рандомизации, независимо от фактически полученного во время исследования лечения. Включение
в анализ данных пациентов зависело от наличия исходных параметров, данных о приеме по крайней мере одной дозы исследуемого препарата и наличия пострандомизационных параметров. Модель ANCOVA включала сроки лечения, страту (применение гипогликемических препаратов во время проведения скрининга: да или нет) и исходные значения уровня HbAlc в качестве независимых переменных. Отсутствующие данные замещались с использованием метода использования последнего задокументированного значения (LOCF).
Анализ ANCOVA проводился для непрерывных конечных точек с целью сравнения выявленных изменений параметров от исходных значений между терапевтическими группами, при этом для каждой конечной точки вычислялись значение р, соответствующий 95% доверительный интервал (ДИ) и среднее значение среднеквадратического эффекта лечения. Для анализа доли пациентов, достигших целевого уровня HbA1c на 30-й неделе исследования, авторы использовали логистическую регрессию. Анализ эффективности проводился в отношении FAS, а анализ безопасности - в популяции пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата (ApAT) (все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата; при этом данные каждого пациента были отнесены к той терапевтической группе, в которой он фактически получал лечение).
Для первичной конечной точки был проведен анализ в подгруппах с целью оценки постоянства терапевтического эффекта с учетом факторов, включающих вид терапии, страту, вид подгруппы, интеграцию между видом терапии и видом подгруппы, а также исходный уровень HbA1c.
Демографические и исходные характеристики суммировали при помощи описательной статистики. Нежелательные явления сравнивали между 2 группами в зависимости от конкретного случая с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Характеристики безопасности оценивались в промежуточных точках с 95% ДИ (для сравнений между группами). Все анализы проводились с использованием системы статистического анализа (SAS) версии 9.1 (SAS институт, Кэри, Северная Каролина, США).
Результаты
Из 628 пациентов с СД2 , проходивших скрининг на участие в данном исследовании, данные 336 человек были исключены, остальные 292 человека прошли процедуру рандомизации (147 в группу Сит/Мет FDC и 145 в группу глимепирида). 229 пациентов завершили участие в исследовании (см. рис. 1, Б). Частота выбывания из исследования составила 17,7% в группе Сит/Мет FDC и 25,5% в группе глимепирида.
Исходные характеристики были в целом сопоставимы между двумя группами (см. табл. 1), за исключением несколько большей длительности СД2 в группе Сит/Мет FDC (4,6 и 3,9 года). Средний возраст пациентов был равен 54,8 и 53,1 года в группах Сит/МетFDC и глимепирида соответственно, средний уровень HbA1c был равен 8,0% (64 ммоль/моль) в группе Сит/Мет FDC и 8,1% (64 ммоль/моль) в группе глимепирида. Исходно 38,8 и 43,3% пациентов ранее не получали гипогликемической терапии в группах Сит/Мет FDC и глимепирида соответственно. Сведения о приеме препара-
Таблица 1. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов
I Показатель I Сит/Мет FDC (n=147) 1 Глимепирид (n=145) 1 Всего (n=292) 1
Возраст, годы 54,8±8,5 53,1±9,2 53,9±8,9
Пол Мужчины Женщины 81 (55,1) 66 (44,9) 84 (57,9) 61 (42,1) 165 (56,5) 127 (43,5)
Масса тела, кг 67,3±8,8 67,7±10,4 67,5±9,6
ИМТ, кг/м2 25,2±2,7 25,0±2,8 25,1±2,7
Длительность сахарного диабета типа 2, годы 4,6±4,6 3,9±3,7 4,2±4,2
НЬА1с % ммоль/моль 8,0±0,9 64,0±9,8 8,1±0,9 65,0±9,8 8,0±0,8 64,0±8,7
ГПН, мг/дл 171,5±41,2 168,3±39,4 169,9±40,3
СКФ 75,9±11,7 76,7±16,2 76,2±13,3
Общий холестерин, мг/дл 176,1±34,9 171,0±32,4 173,5±33,7
ХС ЛПНП, мг/дл 97,3±33,0 95,0±28,1 96,2±30,6
ХС ЛПВП, мг/дл 48,2±11,0 48,8±10,1 48,5±10,5
Триглицериды, мг/дл 150,5±88,2 134,1±72,1 142,3±80,8
САД, мм рт.ст. 125,3±11,2 126,3±13,2 125,8±12,2
ДАД, мм рт.ст. 76,7±8,1 77,7±8,5 77,2±8,3
Предшествующая гипогликемическая терапия Да Нет 90 (61,2) 57 (38,8) 82 (56,6) 63 (43,4) 172 (58,9) 120 (41,1)
Предшествующая терапия 118 (80,3) 123 (84,8) 241 (82,5)
Гиполипидемические средства 65 (44,2) 66 (45,5) 131 (44,9)
Ингибиторы РАС 43 (29,3) 43 (29,7) 86 (29,5)
Антитромбоцитарные препараты 57 (38,8) 53 (36,6) 110 (37,7)
Примечание. Если не указано иное, данные были приведены в виде среднего значения ± среднеквадратическое отклонение (Бй) или п (%). Сит/Мет ЕйО - ситаглиптин и метформин в фиксированной комбинации; ДАД - диастолическое артериальное давление; ГПН - глюкоза плазмы натощак; РАС - ренин-ангиотензиновая система; САД - систолическое артериальное давление; ИМТ - индекс массы тела; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности.
Таблица 2. Сводная информация о максимальных, итоговых и средних дозах глимепирида
Количество пациентов с имеющимися 141
данными
Глимепирид, мг
Средняя доза ± среднеквадратическое
отклонение (Эй) 2,0±1,3
Медиана 1,4
Диапазон 1.0-6.0
Количество пациентов (%) с максимальной
дозой глимепирида:
1 мг 65 (46,1)
2 мг 25 (17,7)
3 мг 10 (7,1)
4 мг 10 (7,1)
5 мг 6 (4,3)
6 мг 25 (17,7)
Количество пациентов (%) с итоговой дозой
глимепирида:
1 мг 70 (49,6)
2 мг 23 (16,3)
3 мг 9 (6,4)
4 мг 10 (7,1)
5 мг 5 (3,5)
6 мг 24 (17,0)
тов в анамнезе представили 80,3% пациентов в группе Сит/ Мет FDC и 84,8% пациентов в группе глимепирида; наиболее часто упоминались гиполипидемические препараты, далее по частоте следовали антитромботические препараты и препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
В обеих группах среди пациентов наблюдался высокий уровень приверженности лечению (>90%). Большинство пациентов принимали исследуемый препарат более 24 нед. Средняя длительность приема препарата в любой дозе была схожа в обеих терапевтических группах (175,6 дня в группе Сит/Мет FDC и 166,6 дня в группе глимепирида).
Титрация дозы в группе глимепирида
Средняя назначаемая доза глимепирида была равна 2,0 мг (диапазон: 1,0-6,0 мг). Максимальная доза, составлявшая 1 мг, была назначена 46,1% (65/141) пациентов, и лишь 17,7% (25/141) пациентов получали максимальную дозу 6 мг (табл. 2). Итоговая доза глимепирида была равна 1 мг у 49,6% (70/141) и 6 мг у 17,0% (24/141) пациентов.
Анализ эффективности (FAS)
Первичная конечная точка
На 30-й неделе среднее значение HbA1c снизилось от исходного значения: 8% (64 ммоль/моль) до 6,5%
5 7 8 (0W) (4W) (8W)
9
(18W)
Визит
10
(30W)
Ситаглиптин/Метформин FDC А
Глимепирид
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0 □
p<0,001 I— 81,2
40,1
p<0,001
54,3
15,3
<7% (53 ммоль/моль) <6,5% (48 ммоль/моль) Целевой уровень HbAlc
Ситаглиптин/Метформин FDC □ Глимепирид
Б
(0W)(2W)(4W) (8W)
(18W)
Визит
10
(30W)
- Ситаглиптин/Метформин FDC - Глимепирид
В
5 6 7 8 (0W)(2W)(4W) (8W)
9
(18W)
10
(30W)
Визит
- Ситаглиптин/Метформин FDC - Глимепирид
Г
Рис. 2. Показатели эффективности и безопасности на протяжении периода лечения в группах ситаглиптина и метфор-мина в фиксированной комбинации (FDC) или глимепирида (А, В, Г)
Изменения по сравнению с исходными значениями (А) HbA1c популяции полного анализа (FAS), (В) глюкозы плазмы натощак (ГПН) в FAS и (Г) массы тела в популяции пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата (APaT). Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c 7 и 6,5% на 30-й неделе (FAS) (Б). Количество пациентов по крайней мере с 1 эпизодом гипогликемии (популяция APaT) (Д). Данные представляют собой среднее значение ± стандартная погрешность средней величины (SEM) (Б, Г, Д) или предел среднего ± SEM (А, В).
60 п
50-
40-
о 30
20
10
Различие = -14,7% p<0,001
По меньшей мере 1 эпизод Гипогликемические эпизоды
□ Ситаглиптин/Метформин FDC
Д
□ Глимепирид
0
(48 ммоль/моль) в группе Сит/Мет FDC и с 8,1% (65 ммоль/моль) до 7,3% (56 ммоль/моль) в группе глимепирида. Среднеквадратичные средние изменения HbA1c от исходного уровня были равны 1,49 и 0,71% в группах Сит/Мет FDC и глимепирида соответственно (см. рис. 2, a). Межгрупповое различие составило 0,78% (95% ДИ: 0,96, 0,59), и свидетельствовало о превосходстве эффекта Сит/Мет над глимепиридом (р <0,001).
Вторичные конечные точки
На 30-й неделе целевой уровень HbA1^ составлявший меньше 7,0% (53 ммоль/моль), был достигнут у статистически значимо большей доли пациентов в группе Сит/Мет FDC
по сравнению с группой глимепирида (81,2 и 40,1%; р<0,001, отношение рисков 2,02; см. рис. 2, Б). Терапия Сит/Мет FDC характеризовалась более выраженным снижением (от исходного уровня) уровня ГПН по сравнению с глимепиридом (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, - 23,5 мг/дл; р<0,001; см. рис. 2, В). В субгрупповом существенное снижение уровня НЬА1с по сравнению с исходным значением наблюдалось во всех подгруппах обеих терапевтических групп. В обеих терапевтических группах при более высоких исходных значениях НЬА1с отмечалось более выраженное их снижение. В ходе анализа подгрупп было зафиксировано статистически значимое снижение уровня НЬА1 от исходного уровня до 30-й недели
(р <0,05) во всех исследовавшихся подгруппах (исключение составили пациенты в возрасте старше 65 лет) (рис. 3).
Анализ безопасности
Из 290 пациентов в популяции АРаТ по крайней мере одно НЯ было отмечено у 88 (60,3%) и 101 (70,1%) пациента в группах Сит/Мет FDC и глимепирида соответственно. Связанные с терапией НЯ были отмечены у 37 (25,3%) и 39 (27,1%) пациентов в группах Сит/Мет FDC и глимепирида соответственно. Серьезные НЯ были отмечены у 8 (5,5%) и 9 (6,3%) пациентов в группах Сит/Мет FDC и глимепирида соответственно. Серьезных связанных с терапией НЯ или летальных исходов ни в одной из групп зафиксировано не было. Наиболее частые НЯ принадлежали к классу нарушений функционирования желудочно-кишечного тракта, инфекционных и паразитарных заболеваний, а также нарушений со стороны обмена веществ и пищевого поведения (табл. 3). В группе Сит/Мет FDC часто регистрируемые связанные с терапией нежелательные явления относились к классу нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диспепсия, диарея и тошнота), а в группе глимепирида - к нару-
шениям со стороны обмена веществ и питания (в том числе гипогликемия). Вследствие связанных с терапией НЯ в исследовании прекратили участие 7 (4,8%) и 3 (2,1%) пациента в группах Сит/Мет FDC и глимепирида соответственно.
Терапия Сит/Мет FDC приводила к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с глимепиридом (-0,83 уб +0,90; различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов - 1,72 кг; р <0,001; см. рис. 2, Г). Число пациентов, у которых отмечалась гипогликемия, было выше в группе глимепирида по сравнению с группой Сит/Мет FDC (у 20,1 и 5,5% пациентов сообщалось по крайней мере об одном эпизоде гипогликемии; см. рис. 2, Д), при этом межгрупповое различие было статистически значимым (14,7%, р <0,001). Аналогично 2 группы отличались по числу эпизодов гипогликемии (53 и 12 эпизодов в группах глимепирида и Сит/Мет FDC соответственно). В группе глимепирида был зарегистрирован только 1 эпизод гипогликемии, потребовавший медицинской помощи либо характеризовавшийся значительной степенью тяжести (сильное угнетение сознания, его потеря, судороги), в то время как в группе Сит/Мет FDC подобных эпизодов отмечено не было.
-0,20 0,00 0,20 0,40 0,60 0,80
1,0
Время с постановки диагноза сахарного диабета: >медиана (36,5 мес)
Время с постановки диагноза сахарного диабета: <медиана (36,5 мес)
ИМТ: >медианы (24,8 кг/м2) ИМТ: <медианы (24,8 кг/м2) Возраст: >65 лет Возраст: <65 лет Возраст: >медианы (56 лет) Возраст: <медианы (56 лет) Пол: женщины
■ Пол: мужчины
■ Исходное значение НЬА1с (%): >медиана (7,8%)
■ Исходное значение НЬА1с (%): <медиана (7,8%)
■ Страта: без приема гипогликемических препаратов
■ Страта: прием гипогликемических препаратов
1,20 1,40
Рис. 3. Субгрупповой анализ
На графике представлены различия между вариантами терапии (глимепирид минус ситаглиптин с метформином в фиксированной комбинации) в отношении уровня НЬА1с в разных подгруппах, определенные на основании исходных демографических и антропометрических характеристик. Существенное снижение по сравнению с исходным значением наблюдалось во всех подгруппах обеих терапевтических групп. В обеих терапевтических группах при более высоких исходных значениях НЬА1с отмечалось более выраженное снижение данного показателя от исходного уровня. Межгрупповые отличия в отношении изменения предела среднего от исходного уровня до 30-й недели в целом была одинакова во всех подгруппах, выделенных на основании возраста, пола, индекса массы тела (ИМТ) и большей длительность сахарного диабета типа 2.
Таблица 3. Сводная информация по нежелательным явлениям
Показатель Сит/Мет FDC Глимепирид Различие уб
(п=146) (п=144) глимепирид (95% ДИ+)
Летальный исход 0 (0) 0 (0)
Серьезные нежелательные явления 8 (5,5) 9 (6,3) -0,8 (-7,7, 5,0)
Нежелательные явления, связанные с приемом препарата* 37 (25,3) 39 (27,1) -1,7 (-11.9,8.4)
Нежелательные явления (пациенты с >1 явлением) 88 (60,3) 101 (70,1) -9,9 (-20,6, 1,1)
Нежелательные явления, выявленные во время лечения (>5% пациентов)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 51 (34,9) 27 (18,8) 16,2 (6,0, 26,0)
Диспепсия 19 (13,0) 9 (6,3)
Диарея 15 (10,3) 4 (2,8)
Тошнота 10 (6,8) 4 (2,8)
Боль в животе 4 (2,7) 0 (0,0)
Инфекционные и паразитарные заболевания 31 (21,2) 32 (22,2) -1,0 (-9,0, 11,0)
Назофарингит 13 (8,9) 17 (11,8)
Инфекции верхних дыхательных путей 12 (8,2) 4 (2,8)
Нарушения со стороны обмена веществ и пищевого поведения 14 (9,6) 33 (22,9) -13,3 (5,0, 22,0)
Гипогликемия 8 (5,5) 29 (20,1)
Снижение аппетита 6 (4,1) 0 (0,0)
Результаты лабораторных и инструментальных исследований 8 (5,5) 15 (10,4) -4,9 (-1,0, 12,0)
Повышение уровня глюкозы в крови 0 (0,0) 6 (4,2)
Нарушения со стороны нервной системы 14 (9,6) 9 (6,3) 3,3 (-10,0, 3,0)
Головокружение 5 (3,4) 2 (1,4)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани 10 (6,8) 11 (7,6) 2,0 (-7,0, 2,0)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки 4 (2,7) 10 (6,9) -4,2 (-1,0, 10,0)
Прекращение назначенной терапии из-за нежелательных явлений 8 (5,5) 8 (5,6) -0,1 (-5,8, 5,6)
Прекращение терапии из-за связанных с терапией нежелательных явлений. 7 (4,8) 3 (2,1) 2,7 (-1,8, 7,8)
Прекращение терапии из-за серьезных нежелательных явлений 1 (0,7) 1 (0,7) 0
Примечание. Если не указано иное, представлено количество участников в каждой группе, в скобках приведены проценты. Хотя у пациента могло быть 2 или несколько неблагоприятных событий, учет данных пациентов в каждой категории проводился всего 1 раз. * Определено исследователем как возможно, вероятно или определенно связанное с приемом препарата.г 95% доверительные интервалы (ДИ) вычислялись по методу М1еШпеп и ЫигтПеп [27]. Сит/Мет ЕйО, ситаглиптин и метформин в фиксированной комбинации.
Для прочих показателей (жизненно важных функций, данных биохимического анализа крови, липидов плазмы или других гематологических показателей) клинически значимых изменений от исходного уровня или различий между группами зафиксировано не было.
Обсуждение
В представленном многоцентровом двойном слепом исследовании у корейских пациентов с СД2 было продемонстрировано превосходство Сит/Мет FDC над глимепири-дом с точки зрения снижения уровней НЬА1с и ГПН после 30-недельной первоначальной терапии. Целевой уровень НЬА1с, составляющий меньше 7,0% (53 ммоль/моль), был достигнут у статистически значимо большей доли пациентов в группе Сит/Мет FDC. Хотя оба варианта лечения улучшали гликемический контроль, терапия глимепиридом приводила к увеличению массы тела, в то время как при применении Сит/Мет наблюдалось небольшое ее снижение с менее выраженной гипогликемией. В целом оба варианта терапии переносились достаточно хорошо.
Для комбинированной терапии ситаглиптином и мет-формином ранее была продемонстрирована эффективность с точки зрения достижения адекватного гликемического
контроля, хорошая переносимость, нейтральный эффект в отношении массы тела и низкий риск гипогликемии [25, 26, 28]. В представленном исследовании получены дополнительные данные по применению Сит/Мет в фиксированной комбинации у пациентов с СД2. В соответствии с текущей клинической практикой в Корее глимепирид является препаратом первой линии при СД2. Результаты текущего исследования позволяют предположить, что Сит/Мет FDC обладает преимуществом при назначении в виде начальной терапии пациентам с СД2 перед монотерапией глимепиридом. Учитывая современные рекомендации по использованию комбинированной терапии на ранних этапах лечения у пациентов, у которых не удается достичь целевых уровней НЬА1с, эти результаты имеют важное клиническое значение для тактики ведения пациентов с сахарным диабетом в Корее.
В предшествующих исследованиях по оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии ситаглиптином и метформином в корейской популяции была подтверждена эффективность и хорошая переносимость данной комбинации. В недавно проведенном исследовании сравнивалась эффективность гликемического контроля комбинированной терапии на основе метформина с ситаглипти-ном, производным сульфонилмочевины (глимепиридом или
гликлазидом с модифицированным высвобождением) или пиоглитазоном у 116 ранее не получавших лечение корейских пациентов; была продемонстрирована схожая эффективность гликемического контроля этих трех комбинаций в широком диапазоне исходных уровней НЬА1с [29]. В другом исследовании у корейских пациентов, ранее получавших комбинированную терапию (двойную или тройную комбинацию с метформином), на фоне лечения ситаглип-тином в дозе 100 мг/сут было достигнуто статистически значимое улучшение гликемического контроля. В группе, перешедшей с глимепирида на ситаглиптин, частота эпизодов гипогликемии снизилась, таким образом, у пациентов с рецидивирующей гипогликемией натощак может быть рассмотрен подобный вариант изменения терапии [30]. Несмотря на продемонстрированную эффективность комбинированной терапии, ранее в Корее не проводилось исследований Сит/Мет в фиксированной комбинации, и представленное исследование является первым в своем роде.
Положительный эффект использования комбинаций фиксированных доз был ранее продемонстрирован для других двухкомпонентных комбинаций препаратов для лечения СД2. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании в параллельных группах у 209 корейских пациентов не достигли адекватного контроля СД2, несмотря на монотерапию метформином, в низких дозах применялся глимепирид/метформин FDC или титрация с повышением дозы метформина (в течение 24 нед); глимепирид/ метформин FDC превосходил титрацию дозы метформина в отношении гликемическому контроля [31]. В эмпирически обоснованном обзоре был сделан вывод об эффективности метформина/пиоглитазона FDC у пациентов с инсулино-резистентным СД2, у которых при проведении монотерапии не удалось достичь целей лечения, соответствовавших рекомендуемым стандартам медицинской помощи [32]. В обширном ретроспективном анализе базы данных 16 928 пациентов было установлено, что при применении росиглитазона/метформина FDC наблюдается статистически значимое улучшение приверженности терапии по сравнению с режимами лечения, включающими 2 препарата [33]. В целом использование FDC может не только улучшать приверженность терапии, но также обладать более благоприятным профилем переносимости, быть более удобным для пациентов и обладать потенциально более высокой рентабельностью [34]. Применение Сит/ Мет FDC в представленном исследовании могло быть одним из факторов, повлиявших на высокую приверженность лечению (~95%).
Почти 40% включенных в исследование пациентов ранее не получали гипогликемической терапии. Эффективность начальной терапии Сит/Мет FDC у ранее не получавших лечение пациентов оценивалась в нескольких предшествующих исследованиях [35-37]. Эффективность и безопасность Сит/Мет FDC по сравнению с пиоглитазоном недавно изучалась в двух обширных исследованиях с участием примерно 500 пациентов; в каждом из них было подтверждено статистически более значимое улучшение гликемического контроля при применении Сит/Мет [35, 37]. Кроме того, у паци-
ентов в группе Сит/Мет наблюдалось снижение массы тела, в то время как у пациентов из группы пиоглитазона масса тела увеличивалась. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании 1250 ранее не получавших лечения пациентов принимали Сит/Мет FDC или метформин; согласно его результатам, первоначальная терапия Сит/Мет FDC по сравнению с монотерапией метформином была выгоднее в отношении гликемического контроля, при этом регистрировались схожие показатели снижения массы тела и меньшая частота боли в животе и диареи [36]. В двух более ранних хорошо продуманных в отношении дизайна клинических исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов с СД2 после 18 или 24 нед терапии Сит/Мет наблюдалось более выраженное улучшение контроля гликемии, нежели в случае монотерапии препаратом и/или плацебо. И данный положительный эффект сохранялся в течение всего периода лечения, длившегося до 2 лет [28]. Учитывая наличие вводного периода вымывания, предусмотренного дизайном исследования, превосходящий эффект Сит/Мет FDC, зафиксированный в текущем исследовании, может частично отражать тот факт, что многие пациенты ранее не получали лечение.
В группе глимепирида наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с группой Сит/Мет FDC (20,1 и 5,5%). Поскольку более чем у 46% пациентов максимальная или итоговая доза препарата была равна 1 мг и лишь примерно 17% пациентов в качестве максимальной или итоговой дозы получали 6 мг, эти результаты вполне ожидаемы. Хотя в текущем исследовании допускалась титрация дозы глимепирида по усмотрению врачей, следует отметить, что вследствие двойного слепого характера исследования врачи не обладали информацией о конкретной проводившейся терапии. Таким образом, это исследование отражает реальную практику пассивного повышения дозы глимепирида. Интересен тот факт, что в группе глимепирида при применении относительно низких доз наблюдалась более высокая частота явлений гипогликемии. Учитывая опасения, связанные с гипогликемией, использование режима терапии на основе производных сульфонилмочевины может отсрочить достижение целевого уровня гликемии. Кроме того, для гипогликемии, вызванной производными сульфонил-мочевины, была продемонстрирована зависимость от дозы, а также обратная корреляция с приростом ИМТ [38], что может являться правдоподобным объяснением для увеличения массы тела в группе глимепирида в представленном исследовании.
В группе Сит/Мет FDC наблюдалась относительно низкая частота прекращения терапии по сравнению с группой глимепирида (17,7 и 25,5%). Хотя частота выбывания в обеих группах кажется высокой, учитывая длительность исследования (39 нед), это значение находится в приемлемом диапазоне.
В представленном исследовании сравнивались эффективность и безопасность монотерапии (глимепиридом) и двухкомпонентной терапии (Сит/Мет FDC). В ряде предшествующих исследований также сравнивались монотерапия и комбинированная терапия [31, 36, 37]; таким образом,
любые сомнения относительно выбора препаратов в данном исследовании необоснованны. Кроме того, тот факт, что глимепирид в настоящее время является препаратом первой линии у пациентов с СД2 в Корее, является дополнительным основанием для его использования в группе сравнения в представленном исследовании.
Хотя в это исследование был проведен скрининг 628 пациентов, только 292 человека были рандомизированы в какую-либо терапевтическую группу. Большинство случаев, когда пациенты не были включены в исследование по результатам скрининга, были обусловлены очень низкими или высокими значениями HbA1c, низким клиренсом кре-атинина и другими параметрами, не соответствовавшими критериям отбора. Характеристики многих пациентов не соответствовали заданным критериям во время вводного периода вследствие низких уровней HbA1c, что, вероятно, было обусловлено изменениями образа жизни пациентов на протяжении 6-недельного вводного периода. Это подтверждает благоприятное влияние здорового образа жизни на течение сахарного диабета. Кроме того, как уже обсуждалось ранее, титрации с повышением дозы глимепирида могло быть недостаточно, что также могло повлиять на результаты исследования.
В заключение следует отметить, что использование комбинированной терапии на ранних этапах лечения соответствует современным стандартам медицинской помощи при сахарном диабете. В текущем исследовании впервые оценивается безопасность и эффективность Сит/Мет в фиксированной комбинации по сравнению с глимепиридом у корейских пациентов с СД2 в качестве первоначальной терапии. Результаты этого исследования позволяют предположить, что Сит/Мет FDC может быть хорошим вариантом начальной терапии у пациентов с СД2 по сравнению с монотерапией глимепиридом. Необходимы дальнейшие исследования с целью оценки долгосрочных эффектов Сит/Мет FDC и влияния этой комбинации на конечные показатели сердечнососудистой системы, а также уровень смертности среди пациентов с СД2.
Ключевые выводы
■ Комбинация Сит/Мет в качестве первоначальной терапии обеспечивала более выраженное улучшение гликемического контроля и уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) через 30 нед после начала по сравнению с глимепиридом. Кроме того, при применении Сит/Мет наблюдались небольшое снижение массы тела и менее выраженная гипогликемия по сравнению с терапией глимепиридом.
■ В текущем исследовании впервые оценивается безопасность и эффективность Сит/Мет в фиксирован-
ной комбинации по сравнению с глимепиридом у корейских пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) в качестве первоначальной терапии.
■ Статистически значимые результаты исследования: комбинация Сит/Мет в качестве первоначальной терапии обеспечивала более выраженное улучшение уровней HbA1c и ГПН через 30 нед после начала по сравнению с глимепиридом. Терапия глимепиридом приводила к увеличению массы тела, в то время как при применении Сит/Мет наблюдалось небольшое ее снижение и менее выраженная гипогликемия.
■ Что дает данное исследование: в настоящем исследовании впервые оценивается безопасность и эффективность комбинации Сит/Мет по сравнению с монотерапией глимепиридом в качестве первоначального лечения у корейских пациентов с СД2.
Благодарности
Это исследование финансировалось компанией MSD International GmbH, дочерним подразделением компании Merck & Co., Inc. (Кенилворт, Нью-Джерси, США). Спонсор участвовал в разработке дизайна исследования, сборе, рассмотрении и анализе данных, а также в написании отчета. Помощь в написании медицинского текста была оказана Tejas Tirodkar (Cactus Communications, Мумбай, Индия). Эта помощь финансировалась компанией MSD Korea Ltd. Авторы благодарят всех исследователей, принявших участие в исследовании: Young Sik Choi (Евангелическая клиника при Университете Косина), Jong Ryeal Hahm (Клиника Государственного университета Кёнсана), Mi Kyung Kim (Медицинский центр Maryknoll), Ja Young Park (Клиника Св. Марии в Пусане), Sung Rae
Cho (Клиника Фатимы в Чханвон), Kyung Mook Choi (Клиника Гуро при Корейском университете), Dae Jung Kim (Университетская клиника Аджу), Ki Young Lee (Медицинский центр Гил при Университете Гачон), Chong Hwa Kim (Клиника Илсан Государственной службы медицинского страхования), Dong Jun Kim (Клиника Илсан Пэк Университета Индже), Choon Hee Chung (Отдельная христианская клиника Вончжу), Ji Oh Mok (Пхочонский госпиталь при университете Сун-Чхун-Хьян) и Sung Hee Choi (Клиника Бунданг Государственного Сеульского университета).
Раскрытие интересов
SJL является сотрудником компании MSD Korea Ltd; у всех прочих авторов подлежащие раскрытию конфликты интересов отсутствуют.
Настоящее исследование зарегистрировано в базе Cli-nicalTrials.gov (идентификационный номер: NCT00993187).
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Ким Инь Чжо (Kim In Joo), отделение эндокринологии и обмена веществ, терапевтическое отделение, госпиталь при государственном университете г. Пусан, Южная Корея E-mail: injkim@pusan.ac.kr
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014; 37 (SuppL 1): S81-90.
2. Miller B.R., Nguyen H., Hu C.J., Lin C., Nguyen Q.T. New and emerging drugs and targets for type 2 diabetes: Reviewing the evidence. Am Health Drug Benefits. 2014; 7: 452-63.
3. World Health Organization. Diabetes Factsheet. 2015. URL: http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/ (date of access 1 February 2016).
4. Jeon J.Y., Ko S.H., Kwon H.S., et al. Prevalence of diabetesand prediabetes according to fasting plasma glucose and HbA1c. Diabetes Metab J. 2013; 37: 349-57.
5. Cade W.T. Diabetes-related microvascular and macrovascular diseases in the physical therapy setting. Phys Ther. 2008; 88: 1322-35.
6. Stratton I.M.., Adler A.I., Neil H.A.W., et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000; 321: 405-12.
7. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein H.C., Miller M.E., et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2545-59.
8. ADVANCE Collaborative Group, Patel A., MacMahon S. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-72.
9. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129-39.
10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-53.
11. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-89.
12. Riddle M.C., Yuen K.C. Reevaluating goals of insulintherapy: Perspectives from large clinical trials. Endocrinol Metab Clin North Am. 2012; 41: 41-56.
13. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Task force on the new comprehensive diabetes algorithm. Endocr Pract. 2013; 19 (Suppl. 2): 1-48.
14. Derosa G., Maffioli P. Patient considerations and clinical utility of a fixed dose combination of saxagliptin/metformin in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011; 4: 263-71.
15. American Diabetes Association. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care. 2015; 38 (Suppl. 1): S41-88.
16. Defronzo R.A. Banting lecture. From the triumvirateto the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58: 773-95.
17. Suk J.H., Lee C.W., Son S.P., et al. Current status of prescription in type 2 diabetic patients from general hospitals in Busan. Diabetes Metab J. 2014; 38: 230-9.
18. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2004; 18: 367-76.
19. Korytkowski M.T. Sulfonylurea treatment of type 2 diabetes mellitus: focus on glimepiride. Pharmacotherapy. 2004; 24: 606-20.
20. Currie C.J., Poole C.D., Evans M., Peters J.R., et al. Mortality and other important diabetes-related outcomes with insulin vs other
antihyperglycemic therapies in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 668-77.
21. Morgan C.L., Mukherjee J., Jenkins-Jones S., Holden S.E., et al. Association between first-line monotherapy with sulphonylurea versus metformin and risk of allcause mortality and cardiovascular events: a retrospective, observational study. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: 957-62.
22. Genuth S. Should sulfonylureas remain an acceptablefirst-line add-on to metformin therapy in patients with type 2 diabetes? No, it's time to move on! Diabetes Care. 2015; 38: 170-5.
23. Plosker G.L. Sitagliptin: A review of its use in patientswith type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2014; 74: 223-42.
24. Herman G.A., Bergman A., Stevens C., et al. Effect ofsingle oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4612-9.
25. Goldstein B.J., Feinglos M.N., Lunceford J.K. Johnson J., et al.; Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30: 1979-87.
26. Charbonnel B., Karasik A., Liu J., Wu M., et al.; Sitagliptin Study 020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care. 2006; 29: 2638-43.
27. Miettinen O., Nurminen M. Comparative analysis of two rates. Stat Med. 1985; 4: 213-26.
28. Chwieduk C.M. Sitagliptin/metformin fixed-dose combination: In patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2011; 71: 349-61.
29. Lee Y.K., Song S.O., Kim K.J., et al. Glycemic effectiveness of metformin-based dual-combination therapies with sulphonylurea, pioglitazone, or DPP4-inhibitor in drug-naive Korean type 2 diabetic patients. Diabetes Metab J. 2013; 37: 465-74.
30. Chung H.S., Lee M.K. Efficacy of sitagliptin when added to ongoing therapy in Korean subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab J. 2011; 35: 411-7.
31. Kim H.S., Kim D.M., Cha B.S., et al. Efficacy of glimepiride/metformin fixed-dose combination vs metformin uptitration in type 2 diabetic patients inadequately controlled on low-dose metformin monotherapy: a randomized, open label, parallel group, multicenter study in Korea. J Diabetes Investig. 2014; 5: 701-8.
32. Derosa G., Salvadeo S.A. Pioglitazone and metformin fixed-dose combination in type 2 diabetes mellitus: an evidence-based review of its place in therapy. Core Evid. 2008; 2: 189-98.
33. Vanderpoel D.R., Hussein M.A., Watson-Heidari T., Perry A. Adherence to a fixed-dose combination of rosiglitazone maleate/metformin hydrochloride in subjects with type 2 diabetes mellitus: a retrospective database analysis. Clin Ther. 2004; 26: 2066-75.
34. Bain S.C. Treatment of type 2 diabetes mellitus with orally administered agents: advances in combination therapy. Endocr Pract. 2009; 15: 750-62.
35. Perez-Monteverde A., Seck T., Xu L., et al. Efficacy and safety of sitagliptin and the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin vs. pioglitazone in drug naive patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2011; 65: 930-8.
Классика контроля"
Тонкая настройка терапии сахарного диабета 2 типа
|í Амарил' 1 * 1 I Амарил' j Амарил ■ Амарил'
II 1 тмр-лм ■ ' I Ц 1 IM HTM ' ,п.«гг.;н!
I 1 iHNOF'^ yifiÖ^O
Hutnm*
- С/
Более 15 лет применения в России1
Двойной механизм действия: стимуляция секреции инсулина и снижение инсулинорезистентности2
Снижение гликемии в сочетании с низким риском развития гипогликемий при применении глимепирида в условиях реальной клинической практики в России3-5
Удобная схема приема: 1 таблетка 1 раз в день2
Разнообразие дозировок для удобной титрации2
Экономичная форма выпуска - 90 таблеток в одной упаковке6*
Амарил
глимепирид Д
Краткая инструкция по медицинскому п
D препарата АМАРИЛ®
Торговое название препарата: Амарил®. Международное непатентованное название: глимепирид. Лекарственная форма и состав: таблетки. Амарил® 1,2,3,4 мг: 1 таблетка содержит соответственно 1,2,3,4 мг глимепирида. Фармакотерапевтическая группа: гипогликемическое средство для приема внутрь группы сульфонилмочевины III поколения. Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или инсулином). Способ применения и дозы: таблетки Амарил® принимают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкое™ (около 0,5 стакана). Начальная доза составляет 1 мг глимепирида 1 раз в день. Увеличение дозы рекомендуется проводить под регулярным контролем концентрации глюкозы в крови и в соответствии со следующим шагом повышения дозы: 1 мг-2 мг-Змг-4мг-6 мг-8 мгс интервалами в 1-2 недели. Принимается перед полноценным завтраком или основным приемом пищи. Противопоказания: сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома; повышенная чувствительность к глимепириду или к любому из вспомогательных компонентов препарата, к другим производным сульфонилмочевины или сульфаниламидам; беременность и период лактации; тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек, детский возраст (отсутствие клинических данных по применению); редкие наследственные заболевания (непереносимость галактозы, недостаточность лакгазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция). С осторожностью: в первые недели лечения; при наличии факторов риска для развития гипогликемии (см. полную инструкцию по медицинскому применению препарата); при интеркуррентиых заболеваниях; изменении образа жизни пациентов; при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при нарушениях всасывания в ЖКТ (кишечная непроходимость, парез кишечника). Особые указания: в первые недели лечения может возрастать риск развития гипогликемии - требуется тщательный контроль гликемии. При особых клинических стрессовых состояниях (травма, хирургические вмешательства, инфекции с фебрильной температурой) может потребоваться временный перевод на инсулинотерапию. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: глимепирид метаболизируется цитохромом Р4502С9 (CYP2C9), что должно учитываться при его одновременном применении с индукторами (например, рифампицин) или ингибиторами (например, флуконазол) CYP2C9. По взаимодействию с другими лекарственными препаратами см. полную инструкцию по медицинскому применению препарата. Побочное действие: гипогликемия. В редких случаях: тошнота, рвота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, диарея, транзиторное повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз, гепатит; транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови; тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопе-ния, агранулоцитоз, панцитопения; зуд, крапивница, кожная сыпь, аллергический васкулит, фотосенсибилизация. Передозировка: острая передозировка, а также длительное лечение слишком высокими дозами глимепирида может привести к развитию тяжелой, угрожающей жизни гипогликемии. Как только будет обнаружена передозировка, необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Гипогликемия почти всегда может быть быстро купирована немедленным приемом углеводов. Код ATX: А10ВВ12. Срок годности: 3 года. Перед назначением необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата
1. Регистрационное удостоверение лекарственного препарата Амарил® для для медицинского применения П N015530/01. 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Амарил®, per, номер П N015530/01-131216.3. Аметов A.C. с еоавт. Возможности применения глимепирида для инициации сахароснижающей терапии. Результаты обсервационного исследования Амарил-МОНО. Сахрный диабет, 2013: № 3. 4. Глинкина И.В. с соавт., Эффективность и безопасность свободной комбинации глимепирида и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в условиях реальной клинической практики: наблюдательная программа //Эффективная фармакотерапия. Эндокринология 2/2012:16-20.5. Зайцева Н. В. с соавт, { Применение комбинированной терапии глимепиридом и метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты российского обсервационного исследования // Фарматека. — 2014. — № 16.6. www.apteka.ru, последний доступ к сайту -\ 06.07.2017. "Стоимость одной таблетки в упаковке №90 на 25% ниже стоимости одной таблетки в упаковке №30 для сопоставимых дозировок. # Классический подход в лечении сахарного дабета второго типа: стимуляция секреции инсулина и > снижение инсулинорезистентности. Информация предназначена для специалистов здравоохранения
SANOFI DIABETES ^
Представительство АО «Санофи-авентис труп» (Франция) 125009, Москва, ул. Тверская, д. 22. Тел.: (495) 721-14-00, факс: (495) 721-14-11, www.sanofi.ru.SARU.GLI.17.06.0953
ОПТИЛАИН
8 800 2006570
36. Reasner C., Olansky L., Seck T.L., et al. The effect of initial therapy with the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 644-52.
37. Wainstein J., Katz L., Engel S.S., et al. Initial therapy with the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin results in greater improvement in glycaemic control compared with pioglitazone
monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 409-18.
38. Kalra S., Deepak M.C., Narang P., Singh V., et al. Usage pattern, glycemic improvement, hypoglycemia, and body mass index changes with sulfonylureas in real-life clinical practice: Results from OBSTACLE Hypoglycemia Study. Diabetes Technol Ther. 2013; 15: 129-35.
