CC BY
106
Доказательная диабетология^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^Н Сахарный диабет
Сахарный диабет. 2015;18(2):84-88
Применение комбинации фиксированных доз глимепирида и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты российского наблюдательного исследования
Зайцева Н.В., Ярек-Мартынова И.Р., от имени рабочей группы исследования GLMET_L_06048
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор — академик РАН И.И. Дедов)
Терапия фиксированными дозами комбинированных препаратов демонстрирует высокую эффективность и безопасность и может повышать приверженность пациентов терапии.
Цель. Изучение в ходе многоцентрового открытого проспективного наблюдательного исследования эффективности и безопасности применения комбинации фиксированных доз глимепирида и метформина (Амарил®М) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 1200 пациентов, не достигших целевых показателей гликеми-ческого контроля на фоне приема метформина и/или глимеперида в течение не менее 12 нед. В динамике оценивались показатели НЬА1с, глюкозы плазмы натощак и через 2 ч после еды, индекс массы тела (ИМТ), число гипогликемий и других нежелательных явлений.
Результаты. Через 12 нед применения Амарила®М исходный уровень НЬА1с (8,24±0,42%) достоверно снизился и составил 7,48±0,48%; через 24 нед уровень НЬА1с составил 6,88±0,56%. 65,1% пациентов достигли уровня НЬА1с<7% к концу исследования. Снижение гликемии натощак и постпрандиальной гликемии к концу исследования составили 1,45±1,14 ммоль/л и 2,17±1,27 ммоль/л соответственно. Ни одного эпизода тяжелой гипогликемии отмечено не было. ИМТ достоверно снизился на 0,85±1,28кг/м2 (р<0,001).
Заключение. Применение комбинации фиксированных доз метформина и глимепирида (Амарил®М) позволяет значительно улучшить состояние углеводного обмена у пациентов с СД2. Такая терапия является безопасной за счет низкого риска развития гипогликемических состояний, отсутствия побочных эффектов и отрицательного влияния на массу тела. Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа; гликированный гемоглобин; глимепирид; метформин; Амарил®
Combined fixed dose glimepiride and metformin treatment in type 2 diabetes: Results of a Russian observational study
Zaytseva N.V., Jarek-Martynova I.R.
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation
Aim. To investigate the efficacy and safety of combined glimepiride and metformin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).
Materials and methods. A multi-centre, open-label, prospective, observational study was conducted. A total of 1200patients with T2DMinadequately controlled with metformin, glimepiride or combination of metformin + glimepiride were enrolled. Change in serum glycated haemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose (FPG), and postprandial blood glucose (PPG) levels; weight; waist circumference and hypoglycemic episodes were evaluated.
Results. Baseline HbA1c levels (8.24%±0.42%) were significantly reduced after 12 weeks of treatment (7.48%±0.48%) and at the end of the study (6.88%±0.56%). Target HbA1c levels (<7%) were achieved in 65.1% of patients at the final visit at 24 weeks. FPG and PPG levels decreased by 1.45±1.14 mmol/l and 2.17±1.27mmol/l respectively (p<0.001). No severe hypoglycemic events were reported. Body mass index reduced by 0.85±1.28kg/m2 (p<0.001).
Conclusion. Combined glimepiride and metformin therapy significantly improved long-term glycemic control in patients with T2DM during the period of 24 weeks without additional risk of hypoglycemic events or weight gain. Key words: glycated haemoglobin; diabetes mellitus; glimepiride; metformin
DOI: 10.14341/DM2015284-88
-^2/201бЩ 84
© Сахарный диабет, 2015
Сахарный диабет I
Доказательная диабетология
Сахарный диабет. 2015;18(2):84-88
Сахарный диабет 2 типа (СД2) — одно из самых распространенных хронических заболеваний, приводящее к снижению продолжительности и качества жизни. Заболеваемость СД2 неуклонно растет в связи с увеличением числа больных ожирением, средней продолжительности жизни. Поскольку начальные нарушения углеводного обмена часто протекают бессимптомно, при выявлении СД2 многие пациенты уже имеют микро-и макрососудистые осложнения. При СД2 были четко определены целевые уровни гликемии, достижение которых приводит к снижению частоты поздних осложнений [1]. Лечение, основанное на применении лекарственных средств с высоким антигипергликемическим эффектом, минимальным числом побочных явлений, а также удобных при постоянном использовании, служит оптимальной тактикой, приводящей к улучшению контроля над диабетом [2].
В основе нарушений углеводного обмена при СД2 лежат инсулинорезистентность (неадекватный биологический ответ клеток на достаточное физиологическое содержание инсулина в крови) и дисфункция ß-клеток поджелудочной железы. К главным целям лечения СД2 относятся достижение уровня глюкозы крови, максимально приближенного к нормальному без высокого риска гипогликемий, сохранение функции ß-клеток и уменьшение инсулинорези-стентности. Национальные и международные программы по терапии СД2 ежегодно обновляются и дополняются с учетом патогенетических подходов к терапии и вновь получаемых данных. Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) в 2015 г. обновил Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2 [3]. Международные клинические рекомендации полностью вошли и в 7-е издание Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД в Российской Федерации в рамках федеральной программы «Сахарный диабет» [4]. В 2015 г. вышли обновленные рекомендации ADA/EASD (American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes), также базирующиеся на современных взглядах на лечение больных СД2 [5].
Согласно последним рекомендациям, индивидуальный подход к больному и, соответственно, определение индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) должны стать основой выбора стратегии сахароснижающей терапии (ССТ).
Механизмы действия сахароснижающих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии при СД2: нарушения секреции инсулина поджелудочной железой, периферической инсулинорези-стентности и избыточной продукции глюкозы печенью.
Первым этапом на пути к лечению СД2 остается модификация образа жизни, что обусловлено влиянием положительных эффектов снижения массы тела и увеличения физической активности на углеводный и липид-ный обмены. Однако лишь небольшому числу пациентов удается поддерживать нормогликемию путем немедикаментозных вмешательств. Поэтому одновременно с изменением образа жизни целесообразно начинать терапию метформином, действие которого направлено на основные
причины возникновения СД2 — инсулинорезистентность и гиперпродукцию глюкозы печенью, за что его называют «золотым» стандартом в лечении СД2. Альтернативой при непереносимости метформина могут являться ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глю-кагоноподобного пептида-1. При неэффективности этого шага, что проявляется сохранением в течение 6 мес нецелевого уровня HbA1c или его снижением менее чем на 0,5%, рекомендован переход к следующему этапу.
Второй этап — это усиление медикаментозной терапии. При этом выбор препарата определяется уровнем глики-рованного гемоглобина (HbA1c), а также учитываются особенности течения СД2, сопутствующая патология, возраст, длительность диабета. Все это в совокупности формирует индивидуальные целевые показатели гликемии. В последних рекомендациях Международной диабетической федерации (IDF — International Diabetes Federation, 2012) [6], ADA (2014) [7], РАЭ (2011) [3], базирующихся на крупномасштабных международных клинических исследованиях (ADVANCE — Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Dimicron MR Controlled Evaluation, ACCORD — Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, VADT — Vteran Affairs Diabetes Trial), большое внимание уделяется гипогли-кемическим состояниям и их последствиям для здоровья пациентов. Доказано, что сердечно-сосудистые осложнения и смертельный исход чаще встречаются среди пациентов с интенсифицированным снижением уровня гликемии и частыми гипогликемическими эпизодами (особенно тяжелыми гипогликемиями) [8]. Приоритет в этой клинической ситуации должен быть отдан средствам с минимальным риском развития гипогликемий.
При уровне HbA1c 7,6—9,0% уже в дебюте следует сразу начинать с комбинированной терапии. Препараты сульфо-нилмочевины (ПСМ), как и метформин, имеют полувековой клинический опыт использования. Механизм действия максимально реализуется только при сохраненной функции инсулярного аппарата поджелудочной железы и обусловлен связыванием ПСМ со специфическими рецепторами плазматической мембраны в-клеток, интегрированных в структуру АТФ-зависимых калиевых каналов плазматических мембран. Глимепирид — ПСМ, отличающийся более высокой скоростью ассоциации и диссоциации с рецептором в-клеток (в 2,5—3,0 и в 8—9 раз выше соответственно), чем другие препараты второй генерации [9]. Этим объясняется лучшее снижение постпрандиальной гликемии (ППГ) и меньший риск возникновения гипогликемических состояний. Кроме того, предотвращается быстрое истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.
Цель
На территории Российской Федерации было инициировано реестровое исследование, целью которого являлось определение эффективности и безопасности комбинации фиксированных доз (КФД) глимепирида и метформина (Амарила® М) в условиях применения в повседневной клинической практике у пациентов с СД2 с уровнем HbA1c 7,6—9%. Его основной задачей стала оценка изменения
SS
Сахарный диабет. 2015;18(2):84-88
уровня НЬА1с через 3 и 6 мес после применения КФД гли-мепирида и метформина пациентами с СД2. Вторичными целями служили определение процента пациентов, достигших НЬА1с<6,5 и НЬА1с<7%, через 3 и 6 мес приема КФД глимепирида и метформина, а также оценка изменения уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ППГ через 3 и 6 мес приема КФД глимепирида и метформина; оценка средней суточной дозы КФД глимепирида и метформина через 3 и 6 мес; оценка ИМТ через 6 мес применения КФД глимепирида и метформина; оценка частоты подтвержденных эпизодов гипогликемии на 1 пациента в месяц через 3 и 6 мес приема КФД глимепирида и метформина. Кроме того, оценивались нежелательные явления (НЯ)/серьез-ные НЯ.
Дизайн и методы
В клиническом исследовании участвовало 119 центров из различных регионов России (исследование проводилось в следующих регионах Российской Федерации: Западная и Восточная Сибирь, Северо-Запад России, Центральный федеральный округ, Северная и Южная Волга, Урал, Юг России, Московская область). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, которое включило 1200 больных СД2, ответивших критериям включения/исключения, из них 1169 завершили исследование. В исследование были включены пациенты старше 18 лет, не менее 12 нед до включения получавшие терапию метформином и/или глимепиридом и не достигшие уровня НЬА1с менее 7,5%. Пациенты получали КФД глимепирида и метформина (Амарил® М) в течение 6 мес. Начальная доза Амарила® М для всех пациентов с СД2 составляла 2 мг/500 мг. Пациенты получали дозу препарата 1 раз в сутки непосредственно перед завтраком или, в случае пропуска, — перед следующим основным приемом пищи. Анализ эффективности был проведен через 3 мес в группе из 1190 (99,2%) пациентов и через 6 мес — в группе из 1169 (97,4%) пациентов. Анализ безопасности проведен в группе пациентов, принявших хотя бы одну дозу КФД глимепирида и метформина по назначению врача (1190 пациентов), и в группе пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом (1169 пациентов).
Поскольку программа являлась наблюдательной, все использованные статистические методы носили описательный характер и использовались для целей исследования. Заранее никаких измеримых показателей или статистических гипотез не было определено, чтобы ограничить риск ложноположительных результатов из-за возможной высокой изменчивости и разнообразия изучаемых данных.
Результаты
В исследование были включены 373 мужчины (средний возраст 54,8±9,8 года) и 827 женщин (средний возраст = 5 7,8 ±9,6 года). Средняя длительность СД2 составила 3,5±3,3 года (медиана — 2,4 года). Пациенты имели средний ИМТ 32,5±3,9 кг/м2 (медиана — 32,4 кг/м2) на исходном этапе. Анализ степени ожирения в изучаемой популя-
ции показал, что 48% имели первую степень ожирения, 27% — вторую; 23% имели избыточную массу тела и 2% — нормальную. Масса тела у мужчин составила 95,7±13,6, у женщин — 87,9±12,5 кг. Средняя окружность талии (ОТ) у мужчин составила 106,9±15,6, у женщин — 101,2±14,5 см.
Исходно всем пациентам не удалось добиться контроля гликемии на фоне монотерапии глимепиридом или метформином, а также на фоне приема комбинации нефиксированных доз метформина и глимепирида. Средние уровни НЬА1с составили 8,24±0,42% (медиана 8,2%), ГПН - 8,45±1,34 (медиана - 8,3 ммоль/л), ППГ -10,9±2,12 ммоль/л (медиана — 10,5 ммоль/л).
В начале исследования назначали одну таблетку Ама-рила® М в сутки всем пациентам, которые самостоятельно титровали дозу в соответствии с алгоритмом, рекомендованным врачом, с учетом результатов самоконтроля гликемии натощак. Через 3 мес терапии увеличение исходной дозы в два раза было отмечено в 20,2% случаев, в три или более раз — в 1,7%. По завершении исследования 36,4% пациентов принимали по 2 таблетки препарата, 3,5% - по 3 и более. Большинство пациентов продолжили прием первоначально рекомендованной дозы препарата.
Через 3 и 6 мес после исходного этапа уровень НЬА1с заметно снизился — с 8,24±0,42% исходно до 7,48±0,46 и 6,88±0,56% соответственно. Среднее снижение НЬА1с в абсолютном выражении через 3 мес терапии составило -0,76±0,47%, через 6 мес -1,35±0,57% (рис. 1).
Изменения от исходного значения составили на 9,16±5,53 и 16,3±6,56% соответственно. Доля пациентов, достигших уровня НЬА1с<6,5%, составила 5,0 и 26,9% через 3 и 6 мес соответственно (р<0,001). Эффективность препарата подтверждается и высоким процентом пациентов, достигших уровня НЬА1с<7,0%, 22,7 и 65,1% соответственно (р<0,001) (рис. 2).
Уровень ГПН снизился в среднем с 8,45±1,34 до 7,00±1,04 ммоль/л через 3 мес и до 6,27±0,79 ммоль/л через 6 мес. Среднее снижение достигло -1,45± 1, 14 и -2,17±1,27 ммоль/л, что в относительном выражении составило -16,3±11,0 и -24,6±11,6% от исходного значения соответственно.
Уровень постпрандиальной глюкозы снизился с 10,9±2,12 ммоль/л исходно до 8,68± 1,63 и 7,78±1,23 ммоль/л через 3 и 6 мес соответственно. Изме-
<
4
1 мес 3 мес 6 мес
Рис. 1. Динамика уровня гликированного гемоглобина через 3 и 6 мес применения КФД метформина и глимепирида.
5
86
Сахарный диабет
Доказательная диабетология
Сахарный диабет. 2015;18(2):84-88
Примечание: p<0,001. применения КФД метформина и глимепирида.
нения составили -2,22+1,67 и -3,12+1,79 ммоль/л, что в относительном выражении достигло -19,2+13,0 и -27,1+12,6% от исходного значения (рис. 3).
Средняя доза КФД глимепирида и метформина существенно не менялась в течение 6 мес от начала терапии и через 6 мес составила 2,90+1,25 мг/сут (медиана — 2,0 мг) и 726+312 мг/сут (медиана — 500 мг) соответственно (р>0,05). В конце исследования 699/1169 (59,8%) пациентов продолжали прием первоначально рекомендованной дозы препарата. Значительного увеличения дозы препарата не наблюдалось.
Применение препарата положительно повлияло на динамику ИМТ и ОТ. К моменту окончания исследования ИМТ достоверно (р<0,001) снизился на 0,85+1,28 кг/м2 (-2,61+3,86% от исходного) и составил 31,6+3,8 по сравнению с 32,5+3,9 кг/м2. ОТ у женщин уменьшилась за 6 мес терапии на -2,52+3,05% и составила 98,5+14,1 см по сравнению с 101,2+14,5 см на этапе скрининга (р<0,001). У мужчин ОТ также значительно уменьшилась и составила 104,3+15,2 см по сравнению с 106,9+15,4 см на исходном этапе (р<0,001). По сравнению с исходным значением ОТ уменьшилась на -2,52+3,05% у женщин и на -2,12+3,49% у мужчин.
Среди пациентов, принявших препарат по крайней мере 1 раз, доля эпизодов бессимптомной гипогликемии составила 84/1190 (7,06%), симптоматической гипогликемии — 63/1190 (5,29%) и ночной симптоматической гипогликемии — 11/1190 (0,92%). Среди пациентов, завершивших исследование согласно протоколу, доля пациентов с бессимптомной гипогликемией составила 84/1169 (7,19%), симптоматической гипогликемией — 61/1169 (5,22%) и ночной симптоматической гипогликемией — 9/1169 (0,78%). Ни одного случая тяжелой гипогликемии в течение всего периода исследования зарегистрировано не было.
По поводу СД2 были госпитализированы 1,02% пациентов в группе, принявших препарат хотя бы 1 раз, и 1,03% пациентов в группе, завершивших исследование по протоколу. Среднее число дней в стационаре по поводу СД2 составило 12,9+1,62. Случаев обращения в службу скорой помощи по поводу СД2 не зафиксировано (0%). За весь период исследования никаких других НЯ зарегистрировано не было.
Обсуждение
В проведенном исследовании были изучены результаты применения метформина и ПСМ (глимепирида) в виде КФД у пациентов с СД2, не достигших целевых показателей углеводного обмена на фоне терапии метформином и/ или глимепиридом. Исследование продемонстрировало, что применение препарата Амарил®М приводит к значимому улучшению показателей HbA1c, ГПН, ППГ. Необходимо отметить, что такая терапия не имеет отрицательного влияния на массу тела (в ряде случаев отмечается снижение ИМТ и ОТ), а это важнейшие параметры, которые сами по себе могут приводить к ухудшению компенсации углеводного обмена.
Помимо эффективности ССТ, согласно современным рекомендациям, необходима оценка безопасности проводимой терапии. С этой целью строго контролируются частота и степень выраженности возникающих случаев гипогликемии. Проведенное исследование наглядно продемонстрировало низкий риск возникновения гипогликемии на фоне приема метформина и глимепирида, что свидетельствует о высокой безопасности применения данной комбинации для пациентов с СД2.
Нужно отметить, что неинтервенционный дизайн исследований служит возможным ограничением в отношении оценки массы тела, а также может объяснять небольшое число зафиксированных гипогликемий.
Полученные результаты перекликаются с данными других исследований. Так, в исследовании Charpentier [9] было показано, что комбинация глимепирида и метфор-мина, применение которой было начато у пациентов с HbA1c>7,0%, вызвало достижение контроля гликемии (HbA1c -0,74%), лучшего, чем применение монотерапии глимепиридом или метформином. В этом исследовании было показано, что терапия глимепиридом настолько же безопасна, как и монотерапия метформином, хотя частота встречаемости эпизодов гипогликемии была выше в группе комбинированного лечения, чем в группе метформина [10]. Эффективность комбинации глимепирида и метформина была доказана в исследовании с участием пациентов с СД2 без адекватного контроля на фоне монотерапии метформи-ном. Двенадцатинедельная терапия продемонстрировала эффективность комбинации в плане улучшения (сниже-
Сахарный диабет. 2015;18(2):84-88
ния) уровней ГПН и ППГ, а также HbA1c. Последний представлял собой основной параметр оценки эффективности в исследовании и снизился во время терапии с 8,35+0,93 до 7,65+1,70% (p<0,001). Доля пациентов со снижением HbA1c<6,5% и/или HbA1c<7% составила 65,79% [11].
Преимущество применения КФД над приемом комбинации препаратов в индивидуально подобранных дозировках заключается в повышении приверженности пациентов к терапии. Это было показано в ретроспективном исследовании Melikian и соавт. и в исследовании Penfornis и соавт. В первом исследовании приверженность пациентов в группе, получавшей КФД глибенкламида и метформина, составила 77%, в группе комбинированной терапии препаратами в индивидуально подобранных дозировках — 54% [12]. Во втором исследовании было показано, что начало терапии с приема КФД или переключение пациентов на КФД сопровождалось значительным повышением приверженности терапии [13].
Кроме того, имеются свидетельства более выраженной эффективности компонентов в составе КФД по сравнению с эффективностью препаратов в индивидуально подобранных дозировках в составе комбинации, за счет изменения фар-макокинетических и фармакодинамических свойств компонентов. Например, Stephen R. Donahue и соавт. показали, что применение КФД глибенкламида и метформина увеличивает C^ на 16% и приводит к значительному снижению интенсивности роста уровня ППГ по сравнению с приемом комбинации нефиксированных доз препаратов [14].
Заключение
Комбинированная терапия метформином и глиме-пиридом способна приводить к улучшению показателей углеводного обмена у больных СД2. Применение данной комбинации препаратов демонстрирует высокий уровень безопасности за счет низкого риска развития гипогликемий (симптоматических, ночных, бессимптомных и особенно тяжелых) и отсутствия других НЯ. Неоспоримым преимуществом данной терапии служит отсутствие прибавки массы тела, что позитивно сказывается на показателях углеводного обмена. Кроме того, применение фиксированных комбинаций препаратов, таких как Амарил®М, делает режим лечения более удобным и повышает комплаент-ность пациентов.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной публикации.
Благодарности
Благодарим всех исследователей, принимавших участие в клиническом исследовании 0ЬМБТ_Ь_06048.
Список литературы
1. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet. 1998;352(9131 ):837-853. doi: 10.1016/S0140-6736(98)07019-6
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, профилактика. - М.: Медицинское информационное агентство; 2011. [Dedov I.I., Shestakova M.V. Diabetes mellitus. Diagnosis, treatment, prevention. - Moscow: Medical information Agency; 2011.]
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. - 2011. - №4 - С.6-17. [Dedov II, Shestakova MV, Ametov AS, Antsiferov MB, Galstyan GR, Mayorov AY, et al. Russian Association of Endocrinologists expert consensus document on initiation and intensification of antyhyperglycaemic therapyin type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2011;14(4):6-17.] doi: 10.14341/2072-0351-5810
4. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (6-й выпуск). Сахарный диабет. 2013;(1s):1-121. [Dedov I, Shestakova M, Aleksandrov A, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV (6th edition). Diabetes mellitus. 2013;(1S):1-120.] doi: 10.14341/DM20131S1-121
5. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach: Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes care. 2012;35(6):1364-1379. doi: 10.2337/dc12-0413
6. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes: recommendations for standard, comprehensive, and minimal care. Diabetic Medicine. 2006;23(6):579-593. doi: 10.1111/j.1464-5491.2006.01918.x
7. American Diabetes Association (ADA). Standards of Medical Care in Diabetes—2014. Diabetes care. 201 4;37(Supplement 1):S14-S80. doi: 10.2337/dc14-S014
8. Результаты исследования ACCORD-EYE. // Сахарный диабет. -2010. - №2. - С.132. [The ACCORD-EYE study results. Diabetes mellitus. 2010;13(2):132.] doi: 10.14341/2072-0351-5691
9. Müller G, Hartz D, Pünter J, et al. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the ß-cell sulfonylurea receptor I. Binding characteristics. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1994;1191(2):267-277. doi: 10.1016/0005-2736(94)90177-5
10. Charpentier G, Fleury F, Kabir M, et al. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in Type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine. 2001;18(10):828-834. doi: 10.1046/j.1464-5491.2001.00582.x
11. Pareek A, Chandurkar NB, Salkar HR, et al. Evaluation of Efficacy and Tolerability of Glimepiride and Metformin Combination: A Multicentric Study in Patients with Type-2 Diabetes Mellitus, Uncontrolled on Monotherapy with Sulfonylurea or Metformin. American Journal of Therapeutics. 2013;20(1):41-47. doi: 10.1097/MJT.0b013e3181ff7c63
12. Melikian C, White TJ, Vanderplas A, et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: A comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy. Clinical Therapeutics. 2002;24(3):460-467. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(02)85047-0
13. Penfornis A. Drug compliance in type 2 diabetes: role of drug treatment regimens and consequences of their benefits. Diabetes and Metabolism. Diabetes Metab. 2003;29(2 Pt 3):S31-37.
14. Donahue S, Turner K, Patel S. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Glyburide/Metformin Tablets (Glucovance™) versus Equivalent Doses of Glyburide and Metformin in Patients with Type 2 Diabetes. Clin Pharmacokinet. 2002;41(15):1301-1309. doi: 10.2165/00003088-200241150-00004
Зайцева Наталья Владиславовна к.м.н., с.н.с. отделения диабетической нефропатии и гемодиализа
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация E-mail: nata.zaec@gmail.com Ярек-Мартынова Ивона Рената к.м.н., в.н.с. отделения диабетической нефропатии и гемодиализа,
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация
5
88
