CC BY
60
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность и безопасность алоглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 2: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы в материковом Китае, на Тайване и в Гонконге*
Пан Ч.1, Хан П.4, Йи Я.5, Ли Ч.6, Лу Ю.1, Янг Й.2, Ли В.3, Зенг Й.7, Хсиех А.-Т.8, Чан Ю.9
1 Многопрофильный госпиталь Китайской народно-освободительной армии, Пекин, Китай
2 Больница Тонгжень, Пекин, Китай
3 Больница при Пекинском медицинском университете, Китай
4 Больница Шэнцзин при Китайском медицинском университете, Шэньян, Китай
5 Первая больница 4-го Военного медицинского университета, Сиань, Китай
6 Первая клиническая больница Чжэцзянского медицинского колледжа, Ханчжоу, Китай
7 Клиническая больница Цзинчжоу, Медицинская школа Тунцзи, Ухань, Китай
8 Больница Шуан Хо Тайбэйского медицинского университета, Тайвань
9 Китайский университет в Гонконге, больница принца Уэльского, Гонконг, Китай
В данном исследовании были изучены эффективность и безопасность перорального приема алоглиптина у пациентов из материкового Китая, Тайваня и Гонконга с сахарным диабетом типа 2.
Методы. В ходе проведения многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого 16-недель-ного исследования III фазы 506 пациентов были рандомизированы для приема алоглиптина 25 мг или плацебо 1 раз в сутки: 185 в группе монотерапии, 197 в группе дополнительной терапии к метформину и 124 в группе дополнительной терапии к пиоглитазону. Основным показателем эффективности было изменение уровня HbA1c от исходных значений до 16-й недели; другие показатели эффективности включали изменение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) на 16-й неделе, частоту выявления выраженной гипергликемии (ГПН >11,1 ммоль/л) и частоту выявления уровней HbA1c <6,5% (48 ммоль/моль) и <7,0% (53 ммоль/моль) на 16-й неделе исследования. Безопасность лечения оценивали в течение всего исследования.
Результаты. Монотерапия алоглиптином обеспечивала статистически значимо более выраженное снижение уровней HbA1c от исходных значений до 16-й недели лечения по сравнению с данными группы
* Статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Common License, которая позволяет неограниченно использовать, распространять и воспроизводить данные любым способом при условии надлежащей ссылки на оригинальную работу.
плацебо [0,58%, 95% доверительный интервал (ДИ) -0,78%, 0,37%, р<0,001]. При назначении алоглиптина в качестве дополнительной терапии к метформину или пиоглитазону также наблюдалось более выраженное снижение уровня НЬА1с по сравнению с данными группы плацебо [0,69% (95% ДИ 0,87%, 0,51%, р<0,001) и 0,52% (95% ДИ 0,75%, 0,28%, р<0,001) соответственно]. В любой группе лечения алоглиптин приводил к более выраженному снижению уровня ГПН (р<0,004), и больший процент пациентов достигал целевого уровня НЬА1с <6,5 и <7,0% (р<0,003) по сравнению с данными группы плацебо. Ни в одной группе лечения не наблюдалось увеличения массы тела. В группах алоглиптина и плацебо нежелательные явления, возникшие во время лечения и связанные с исследуемым препаратом, наблюдались у одинакового числа пациентов. У 4 и 2 пациентов в группах алоглиптина и плацебо соответственно наблюдалась легкая или умеренная степень тяжести гипогликемии.
Заключение. Алоглиптин 25 мг один раз в сутки снижал уровни НЬА1с и ГПН и улучшал клинический ответ по сравнению с данными группы плацебо при использовании в качестве монотерапии или в качестве дополнения к метформину либо пиоглитазону. Зарегистрирован хороший уровень переносимости терапии алоглиптином.
Ключевые слова:
алоглиптин, азиатский, HbA1, сахарный диабет типа 2
Efficacy and safety of alogliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: A multicentre randomized double-blind placebo-controlled Phase 3 study in mainland China, Taiwan, and Hong Kong
Pan C.1, Han P.4, Ji Q.5, Li C.6, Lu J.1, Yang J.2, Li W.3, Zeng J.7 Hsieh A.-T.8, Chan J.9
The General Hospital of the People's Liberation Army, Beijing, Chaina
Beijing Tongren Hospital, Chaina
Peking Union Medical College Hospital, Beijing, Chaina
Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang
The First Affiliated Hospital of the Fourth Military Medical University, Xi'an
First Affiliated Hospital Zhejiang University College of Medicine, Hangzhou
Affiliated Jingzhou Hospital Tongji Medical School, Wuhan
Taipei Medical University Shuang Ho Hospital, Taipei, Taiwan
The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Hong
Kong, SAR, China
This study determined the efficacy and safety of once-daily oral alogliptin in patients from mainland China, Taiwan, and Hong Kong with type 2 diabetes mellitus.
Methods. In this Phase 3 multicenter double-blind placebo-controlled 16-week trial, 506 patients were randomized to receive once-daily alogliptin 25 mg or placebo: 185 in the monotherapy group, 197 in the add-on to metformin group, and 124 in the add-on to pioglitazone group. The primary efficacy variable was the change from baseline (CFB) in HbA1c at Week 16; other efficacy measures included CFB to Week 16 in fasting plasma glucose (FPG), incidence of marked hyperglycemia (FPG >11.1 mmol/L), and the incidence of clinical HbA1c <6.5% (48 mmol/mol) and <7.0% (53 mmol/mol) at Week 16. Safety was assessed throughout the trial.
Results. Alogliptin monotherapy provided a significantly greater decrease in HbA1c from baseline to Week 16 compared with placebo [0.58%; 95% confidence interval (CI) -0.78%, 0.37%; p<0.001]. As an add-on to metformin or pioglitazone, alogliptin also significantly decreased HbA1c compared with placebo [0.69% (95% CI 0.87%, 0.51%; p<0.001) and 0.52% (95% CI 0.75%, 0.28%; p<0.001) respectively]. In any treatment group versus placebo, alogliptin led to greater decreases in FPG (p<0.004) and a higher percentage of patients who achieved an HbA1c target of <6.5% and <7.0% (p<0.003). No weight gain was observed in any treatment group. A similar percentage of patients experienced drug-related, treatment-emergent adverse events in the alogliptin and placebo arms. Four and two patients in the alogliptin and placebo arms, respectively, experienced mild or moderate hypoglycemia.
Conclusions. Alogliptin 25 mg once daily reduced HbA1c and FPG and enhanced clinical response compared with placebo when used as monotherapy or as an add-on to metformin or pioglitazone. Therapy with alogliptin was well tolerated.
Keywords:
alogliptin, Asian, HbA1c, type 2 diabetes mellitus
J Diabetes. 2017; 9: 386-95. doi: 10.1111/1753-0407.12425
За последние десятилетия уровень распространенности сахарного диабета типа 2 (СД2) в мире заметно увеличился. Согласно проводимым оценкам, в Китае насчитывается 113,9 млн взрослых людей с сахарным диабетом и еще 493,4 млн взрослых с предиабетом [т.е. регистрировалось отклонение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) или нарушение толерантности к глюкозе] [1]. До 70% из этих случаев ранее не были диагностированы, что указывает на то, что данное метаболическое состояние имеет характер эпидемии [1]. На Тайване в 2007 г. распространенность СД2 составила 8,3% (1,6 млн случаев), что на 43% выше, чем в 2000 г. [2]. В 2015 г. в Гонконге СД2 был выявлен у 582 500 взрослых, а уровень распространенности составил 10,2% [3]. Цель, поставленная Американской ассоциацией диабета, по достижению уровня HbA1c <7% [4] была приближена к оптимальной. В 2006 г. только 41,1% китайских пациентов достигли этой цели [5]. Большие успехи в ее достижении зарегистрированы в Гонконге (56,5% в 2013 г.) [6], тогда как на Тайване уровня HbA1c <7% достигли только 34,6% пациентов[7].
Алоглиптин - мощный высокоселективный пероральный ингибитор дипептидилпептидазы (DPP) 4 [8]. За счет стойкого ингибирования DPP-4 [8] алоглиптин может увеличивать содержание глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в крови, как это было продемонстрировано на других ингибиторах DPP-4 (вилдаглиптин и ситаглиптин) [9]. Усиливая глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавляя глюкозозависимую секрецию глюкагона и задерживая опорожнение желудка, GLP-1 поддерживает гомеостаз глюкозы в организме [9-11]. В исследованиях на животных GLP-1 также стимулировал пролиферацию и дифференци-ровку р-клеток поджелудочной железы и ингибировал их апоптоз [10].
Профиль эффективности и безопасности алоглип-тина подробно описан в литературе для большинства западных популяций [12-18], однако данных об азиатских пациентах очень мало, даже учитывая исследования, опубликованные в Японии [19-21]. Все чаще исследователи получают данные, свидетельствующие о том, что патофизиология СД2 различна для разных этнических групп [22-24]. По сравнению с неазиатскими пациентами у пациентов из Азии наблюдается относительно более низкий индекс массы тела (ИМТ) [19] и более высокий уровень висцерального жира, даже при одинаковых значениях ИМТ [25, 26]. Кроме того, у пациентов из Азии с нарушением толерантности к глюкозе и СД2 наблюдается численно преобладающий дефект секреции инсулина [27-29]. Для расширения клинического профиля алоглип-тина необходимы дополнительные данные о пациентах из Азии. Настоящее исследование является самым крупным на сегодняшний день исследованием III фазы, проведенным с целью оценки эффективности и безопасности терапии алоглиптином по сравнению с плацебо при ее назначении в качестве монотерапии, дополнительной терапии к метформину или пиоглитазону (с метформином или без него) у пациентов с СД2 в материковом Китае, на Тайване и в Гонконге.
Методы
Пациенты
В настоящее исследование включали данные пациентов мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет, которым ранее был выставлен диагноз СД2 и у которых не удалось добиться адекватного контроля гликемии. Считалось, что у пациентов неадекватный гли-кемический контроль, если уровень НЬА1с был в диапазоне между 7,0 и 10,0% (включительно). При скрининге пациенты должны были соответствовать одному из следующих критериев: 1) для группы монотерапии пациенты должны были соблюдать диету и выполнять физические упражнения в течение не менее 2 мес до проведения скрининга (получать любые антидиабетические препараты <7 дней в течение 2 мес до скрининга); 2) для группы дополнительной терапии к метформину пациенты должны были получать стабильную дозу метформина (>1000 мг/сут) в течение не менее 3 мес; и 3) для группы дополнительной терапии к пиоглитазону пациенты должны были ранее получать стабильную дозу пиоглитазона или пиоглитазона с метформином. В группах пиоглитазона и метформина пациенты должны были получать стабильную дозу препаратов в течение не менее 8 нед до проведения скрининга. Другими ключевыми критериями включения были ИМТ от 20 до 45 кг/м2, систолическое/диа-столическое артериальное давление <180/<110 мм рт.ст. и уровень креатинина в сыворотке крови <132,6 мкмоль/л у мужчин и <123,8 мкмоль/л у женщин.
Ключевыми критериями исключения были случаи пролеченного диабетического гастропареза в анамнезе, сердечная недостаточность III или IV степени по Классификации сердечной недостаточности Ассоциации сердца Нью-Йорка или коронарная ангиопластика в анамнезе, стентирование коронарных артерий, коронарное шунтирование или инфаркт миокарда в течение 6 мес до проведения скрининга либо наличие выраженной клинической симптоматики гепатопа-тии или нарушения функции почек.
Дизайн
Настоящее исследование представляло собой двойное слепое многоцентровое исследование 3-й фазы, проведенное с декабря 2010 по декабрь 2011 г. (CLinicaLTriaLs.gov Ш: NCT01289119). Данные всех пациентов включали в скри-нинговый период продолжительностью до 2 нед, а затем в 4-недельный период плацебо в режиме одностороннего слепого исследования. Подходящие пациенты были стратифицированы в одну из трех групп лечения, а затем рандоми-зированы в соотношении 1:1 для получения либо алоглип-тина по 25 мг один раз в день, либо подходящего плацебо 1 раз в день. Группы лечения включали: 1-я - монотерапию; 2-я - дополнительную терапию метформином; и 3-я - дополнительную терапию пиоглитазоном (с метформином или без него). После завершения вводного периода плацебо пациентов включали в 16-недельный период лечения, в течение которого они получили маскированный исследуемый препарат, а также соблюдали диету и выполняли физические упражнения.
Рандомизацию в группы лечения проводили с применением интерактивной системы голосовой связи или интерактивной системы веб-связи. Пациентам давали указание принимать исследуемый препарат утром до завтрака.
Настоящее исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией, Клиническим руководством правил проведения качественных клинических исследований Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека и принятыми требованиями местных нормативных документов каждого участвующего региона. Все пациенты изучили и подписали формы информированного согласия до введения любого исследуемого препарата.
Конечные точки эффективности и безопасности
Для каждой группы лечения первичной конечной точкой эффективности было изменение уровня HbA1c через 16 нед относительно исходного уровня. Вторичные конечные точки эффективности включали изменение от исходных показателей до 16-й недели лечения уровней глюкозы в плазме натощак (ГПН), частоты развития выраженной гипергликемии (ГПН >11,1 ммоль/л) и частоты диагностирования уровней HbA1c <6,5% (48 ммоль/моль) и <7,0% (53 ммоль/моль) на 16-й неделе лечения. Были также проанализированы различия в изменении массы тела от исходного уровня до 16-й недели (или до момента досрочного прекращения участия в исследовании). Кроме того, был проведен анализ первичной конечной точки эффективности по подгруппам пациентов с учетом уровня HbA1c (<8 или >8%), пола и возраста (<65 или >65 лет) в начале исследования. Уровни HbA1c и ГПН измеряли в начале исследования, в течение 1-й недели приема плацебо, в 1-й день (1-й день двойного слепого лечения), а также на 4, 8, 12 и 16-й неделях лечения.
Конечные точки безопасности были следующими: частота нежелательных явлений (НЯ); частота эпизодов гипогликемии; результаты физикального обследования; показатели жизненно важных функций; электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях; клинические лабораторные показатели (общий анализ крови, биохимический анализ крови и анализ мочи). Все НЯ исследователи оценивали по интенсивности и связи с исследуемым препаратом. Легкая или умеренная гипогликемия, как проявляющаяся соответствующей симптоматикой, так и бессимптомная, определялась как уровень глюкозы в плазме <3,9 ммоль/л. Тяжелая гипогликемия определялась как любой гипогликемический эпизод, который требовал помощи другого человека для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных действий и был связан с документально подтвержденным уровнем глюкозы в плазме <3,9 ммоль/л.
Статистический анализ
Около 480 пациентов должны были быть рандомизиро-ваны в соотношении 1:1 для получения алоглиптина или плацебо. В итоге 160 пациентов были рандомизированы на каждый вариант терапии (по 80 в каждую группу). Такой размер выборки обеспечивал по меньшей мере 94% мощности для выявления 0,45% отличия в терапии алоглиптином
25 мг один раз в день и плацебо один раз в день в каждой терапевтической группе, предполагая, что стандартное отклонение 0,8% и двусторонний уровень значимости составил 5%. В конечном счете в группу дополнительной терапии к пиоглитазону (с метформином или без него) были рандомизированы только 124 пациента. Проспективно этот размер выборки обеспечил 87% мощности для обнаружения различий в лечении алоглиптином или плацебо, описанных выше, со схожим допущением в рассматриваемой терапевтической группе.
Первичный анализ проводили отдельно для каждой терапевтической группы с использованием моделей популяций полного анализа (ППА) и ковариационного анализа (ANCOVA). Для каждого варианта терапии в первичном анализе сравнивали алоглиптин 25 мг один раз в день с плацебо один раз в день, исходя из соответствующих моделей ANCOVA с применением двустороннего уровня значимости 5% без поправки на множественность сравнений. Отсутствующие данные замещались с использованием последнего документированного значения (LOCF). Дополнительный анализ первичной конечной точки эффективности также проводили с использованием моделей основного анализа, указанных выше, и данных выборки пациентов, выполнивших требования протокола (ПАП), включившей данные всех пациентов из ППА, у которых не было зафиксировано серьезных нарушений протокола. Вторичные непрерывные конечные точки анализировали с использованием моделей, аналогичных моделям основного анализа. Переменные значения числа эпизодов гипергликемии анализировали с использованием описательной статистики (частота и процент) по группам лечения для каждого варианта терапии, а сравнение данных групп лечения проводили с использованием регрессионных логистических моделей, аналогичных моделям первичной эффективности. Описательную статистику использовали для обобщения демографических данных о пациентах, количества НЯ, возникших во время лечения и частоты эпизодов гипогликемии, результатов физикального обследования, показателей жизненно важных функций, показаний ЭКГ в 12 отведениях и клинических лабораторных показателей.
Результаты
Распределение участников клинического исследования и их характеристики
Всего скрининг прошли 807 пациентов, 586 из них были включены во вводный период плацебо. После вводного периода 506 пациентов были рандомизированы следующим образом: 185 пациентов в группу монотерапии (92 и 93 в группы алоглиптина и плацебо соответственно), 197 пациентов в группу дополнительной терапии к метформину (99 и 98 в группы алоглиптина и плацебо соответственно) и 124 пациента в группу дополнительной терапии к пио-глитазону (с метформином или без него) (61 и 63 в группы алоглиптина и плацебо соответственно). В группе терапии пиоглитазоном 24 пациента получали плацебо или ало-глиптин без метформина; остальные получали плацебо или алоглиптин с метформином (рис. 1). В группе монотерапии, дополнительной терапии к метформину и дополнительной
Не прошли скрининг п=221
Не прошли вводный период/ стабилизацию п=80
Монотерапия п=185
Алоглиптин п=92
Плацебо п=93
ППА/ВБ=92 ПАП=83
ППА/ВБ=92 ПАП=85
Завершили исследование 82
Завершили исследование 84
Прошли скрининг п=807
Вводный период/стабилизация п=586
Рандомизировано п=506
М со ормин 97
Алоглиптин п=99
Плацебо п=98
ППА/ВБ=99 ПАП=93
ППА/ВБ=98 ПАП=89
Завершили исследование 92
Завершили исследование 89
Пиоглитазон п=124
Алоглиптин п=61
Плацебо п=63
ППА/ВБ=61 ПАП=58
ППА/ВБ=63 ПАП=60
Завершили исследование 57
Завершили исследование 58
Рис. 1. Распределение пациентов
ППА - популяция полного анализа; ПАП - популяция пациентов, выполнивших требования протокола; ВБ - выборка для оценки безопасности.
терапии к пиоглитазону 18 (9,8%), 15 (7,6%) и 9 (7,3%) пациентов соответственно досрочно прекратили участие в исследовании. Наиболее частыми причинами прекращения участия в исследовании в группе монотерапии, дополнительной терапии к метформину и дополнительной терапии к пиоглитазону были добровольный отказ (6, 7 и 2 пациента соответственно), грубые отклонения от протокола (3 пациента в каждой группе), НЯ (3, 2 и 1 пациент соответственно), неэффективность лечения [определялась как использование мер экстренной помощи при эпизодах гипергликемии (подробности см. в дополнительном материале к этой статье); 1, 2 и 2 пациента соответственно)] и потеря данных для последующего наблюдения (3, ни одного и 1 пациент соответственно).
В настоящем исследовании 97% пациентов были из материкового Китая, 2% - из Гонконга, 1% - из Тайваня. В начале исследования не было выявлено никаких значимых различий по возрасту, полу, ИМТ, исходному уровню НЬА1с или продолжительности СД2 между данными по алоглиптину и плацебо в трех терапевтических группах (табл. 1). Также не выявлено различий между данными по алоглиптину и плацебо в отношении суточной дозы метформина.
Конечные точки эффективности
Первичной конечной точкой эффективности было изменение уровня НЬА1с от исходного значения до 16-й недели в группах монотерапии, дополнительной терапии к метформину и дополнительной терапии к пиоглитазону. Исходные уровни НЬА1с и анализ изменения НЬА1с от исходного уровня в популяции ППА для группы монотерапии продемонстрированы на рис. 2, А. На 16-й неделе лечение алоглипти-
ном приводило к снижению уровня НЬА1с на 0,99%, тогда как плацебо уменьшало уровень НЬА1с на 0,42%. Различия в изменениях между двумя группами составили -0,58% [доверительный интервал (ДИ) 95%, -0,78%, -0,37%, р <0,001]. На рис. 2, Б показано изменение уровня НЬА1с от исходного значения в группе дополнительной терапии с метформином.
Лечение алоглиптином в течение 16 нед снижало уровень НЬА1с на 0,91%, тогда как плацебо приводило к снижению на 0,22% по сравнению с исходным уровнем. Различия в изменениях между двумя группами составили 0,69% (95% ДИ 0,87%, 0,51%; р<0,001). Анализ изменения уровня НЬА1с от исходного значения в группе дополнительной терапии к пиоглитазону показан на рис. 2, В. Алоглиптин приводил к снижению уровня НЬА1с на 0,76% по сравнению с 0,25% в группе плацебо. Различия в изменениях между двумя группами составили 0,52% (95% ДИ 0,75 %, 0,28%; р<0,001).
Результаты первичного анализа эффективности в ПАП соответствовали результатам, полученным в ППА (табл. 1). Анализ первичной эффективности также проводили в ППА по подгруппам с учетом исходного уровня НЬА1с (<8, >8%), пола (мужчины, женщины) и возраста (<65, >65 лет). Снижение уровня НЬА1с с помощью алоглиптина согласовывалось с исходным уровнем НЬА1с, полом и возрастом <65 лет в подгруппах (табл. 2).
На 16-й неделе алоглиптин 25 мг обеспечивал значительно большее снижение уровня ГПН по сравнению с плацебо в группе монотерапии (0,925 ммоль/л, 95% ДИ 1,360, 0,491, р<0,001), дополнительной терапии к метформину (0,728 ммоль/л, 95% ДИ 1,164, 0,291, р=0,001) и дополнительной терапии к пиоглитазону (0,957 ммоль/л, 95% ДИ 1,593, 0,321, р=0,004) (рис. 3). Процент пациентов, достиг-
Таблица 1. Демографические и основные исходные характеристики*
Показатель Монотерапия Терапия метформином Терапия пиоглитазоном
плацебо алоглиптин плацебо алоглиптин плацебо алоглиптин
(n=92) (n=92) (n=98) (n=99) (n=63) (n=61)
Возраст, годы
СО 53,1±8,9 51,6±10,4 53,2±9,5 53,0±9,9 51,8±10,4 52,6±9,4
Количество, абс. (%) <65 81 (87,1) 80 (87,0) 86 (87,8) 85 (85,9) 56 (88,9) 52 (85,2)
Количество, абс. (%) >65 12 (12,9) 12 (13,0) 12 (12,2) 14 (14,1) 7 (11,1) 9 (14,8)
Количество мужчин, абс. (%) 54 (58,1) 55 (59,8) 48 (49,0) 51 (51,5) 39 (61,9) 28 (45,9)
ИМТ, кг/м2 25,9±3,0 25,8±3,1 25,5±2,9 25,8±3,1 26,1±3,0 25,3±3,2
Длительность диабета, годы 2,1±2,8 1,9±2,4 5,3±3,9 5,4±4,3 4,9±4,7 5,8±5,3
Исходные уровни НЬЛ1с, % 7,86±0,78 8,04±0,92 7,96±0,75 8,00±0,83 7,96±0,82 7,94±0,91
Суточная доза метформина, мг NA NA 1484±451 1472±417 1355±432 1295±507
(n=50) (n=50)
Суточная доза пиоглитазона, мг NA NA NA NA 21,9±11,4 20,2±7,2
Страна или регион, абс. (%)
Китай 91 (97,8) 90 (97,8) 94 (95,9) 92 (92,9) 63 (100,0) 61 (100,0)
Гонконг 1 (1,1) 2 (2,2) 2 (2,0) 4 (4,0) 0 0
Тайвань 1 (1,1) 0 2 (2,0) 3 (3,0) 0 0
Примечание. * - данные приведены в виде среднего значения ± среднеквадратическое отклонение (СО) или в виде абс. (%). ИМТ - индекс массы тела; МЛ - значение отсутствует.
0,0 н
-0,2-
-0,4-
со та
О =
^ «
-0,6-
-0,8-
-1,0-
-1,2
Исходный 4-я уровень неделя
■ Алоглиптин 25 мг
А
8-я неделя
12-я неделя
16-я неделя
□ Плацебо
0,0 п
-0,2-
-0,4-
ей та О х
о со
-0,6-
-0,8-
-1,0-
-1,2
Исходный 4-я уровень неделя
■ Алоглиптин 25 мг
Б
8-я неделя
12-я неделя
16-я неделя
□ Плацебо
Рис. 2. Изменение предела среднего (±БЕ) от исходного уровня НЬА1с с течением времени для алоглиптина 25 мг в качестве монотерапии (А), дополнительной терапии к метформину (Б) и дополнительной терапия к пиоглитазону (с метформином или без него) по сравнению с плацебо (В)
ва он
о СО
0,0 п
-0,2-
-0,4-
-0,6-
-0,8-
-1,0
Исходный 4-я уровень неделя
■ Алоглиптин 25 мг
8-я неделя
12-я неделя
16-я неделя
□ Плацебо
В
Монотерапия
0,32
-1,24
Дополнительная Дополнительная
терапия терапия
к метформину к пиоглитазону*
0,51
1,24
-0,11
-1,07
30 -, 2520-
105-
р=0,008
16,9
4,5
р=0,010 25,8
_L
13,4
_L
р=0,018
23,8 _L
0,018 X
Монотерапия Дополнительная Дополнительная
15-
0
§ 0,0-
ЕЕ I -0,2-
И | -0,4"
-0,6>> СО
S Ш -0,8-
S 2 -1,0-
-г о
р<0,01 во всех группах □ Алоглиптин 25 мг □ Плацебо
Рис. 3. Изменение предела среднего (±SE) от исходного уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) (использование последнего документированного значения вместо недостающих данных) для алоглиптина 25 мг в качестве монотерапии, дополнительной терапии к метформину и дополнительной терапии к пиоглитазону (*с метформином или без него) по сравнению с плацебо; р<0,01 во всех группах
терапия терапия
к метформину к пиоглитазону*
□ Алоглиптин 25 мг □ Плацебо
Рис. 4. Частота возникновения эпизодов выраженной гипергликемии (ГПН >11,1 ммоль/л) для алоглиптина 25 мг в качестве монотерапии, дополнительной терапии к метформину и дополнительной терапии к пиоглитазону (*с метформином или без него) по сравнению с плацебо
Таблица 2. Частота клинического ответа на 16-й неделе в популяции полного анализа (использование последнего документированного значения вместо недостающих данных)
Показатель 1 Монотерапия 1 Метформин 1 Пиоглитазон |
плацебо алоглиптин плацебо алоглиптин плацебо алоглиптин
(n=92) (n=92) (n=98) (n=99) (n=63) (n=61)
HbA1c <6,5% 12,2% 36,7% 4,1% 21,4% 9,5% 30,0%
ОШ (95% ДИ) 6,44 (2,73, 15,2) 7,92 (2,43, 25,9) 5,75 (1,82, 18,2)
Р <0,001 <0,001 0,003
HbA1c <7,0% 30,0% 63,3% 25,8% 55,1% 31,7% 61,7%
ОШ (95% ЛИ) 6,77 (3,23, 14,2) 4,60 (2,34, 9,04) 5,98 (2,23, 16,0)
Р <0,001 <0,001 <0,001
Примечание. ДИ - доверительный интервал; ОШ - отношение шансов.
ших целевых показателей уровня НЬА1с <6,5 и <7,0% на 16-й неделе, в группе алоглиптина был значительно выше, чем в группе плацебо для всех вариантов терапии (табл. 2). Частота эпизодов выраженной гипергликемии в ППА в группах алоглиптина была значительно ниже, чем в группах плацебо для всех вариантов терапии (рис. 4).
Среднее значение массы тела на 8-й и 16-й неделях снижалось и в группах алоглиптина, и в группах плацебо для всех вариантов терапии; однако различия между двумя методами лечения не были статистически значимыми (табл. 3).
Оценка безопасности терапии
В целом алоглиптин и плацебо хорошо переносились во всех группах лечения (табл. 4). Большинство нежелательных явлений, возникших на фоне лечения, (НЯФЛ) были легкой степени тяжести и расценивались исследователями как не связанные с исследуемым препаратом. НЯФЛ, отмеченные у >3% в любой группе лечения, также показаны в табл. 4. Наиболее частым НЯФЛ была инфекция, выявленная у 19 (7,5%) и 22 (7,5%) пациентов, получавших плацебо или алоглиптин соответственно. Никаких статистически значимых различий между алоглиптином и плацебо в отношении частоты НЯФЛ не наблюдалось.
У 8 пациентов было отмечено 9 серьезных НЯ (СНЯ): у 3 пациентов (1,2%) в группе алоглиптина и 5 пациентов (2,0%) в группе плацебо. 3 СНЯ в группе алоглиптина - холан-гит, внутрипротоковая папиллома молочной железы и лаку-нарный инфаркт. 6 СНЯ в группе плацебо составили: острый панкреатит, воспаление подкожной клетчатки, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, протрузия межпозвонкового диска и гипертензия.
Все СНЯ были расценены исследователями как несвязанные с исследуемыми препаратами. У 9 пациентов развились НЯФЛ, которые привели к отмене исследуемого препарата (см. табл. 4). НЯ, которые привели к отмене исследуемого препарата, были следующими: аритмия, отек глаз, астения, дискомфорт в области грудной клетки, отеки на лице, воспаление подкожной клетчатки, нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, головокружение, одышка и назальная обструкция. Все явления были одиночными, за исключением 2 пациентов в группе алоглиптина, у которых было выявлено головокружение. Во время проведения исследования не зарегистрировано случаев летального исхода, а также госпитализации из-за сердечной недостаточности в обеих группах лечения.
У 4 пациентов в группе алоглиптина (1 в группе монотерапии, 2 в группе дополнительной терапии к метформину и 1 в группе дополнительной терапии к пиоглитазону) по сравнению с 2 в группе плацебо (1 в группе дополнительной терапии к метформину и 1 в группе дополнительной терапии к пиоглитазону) наблюдалась гипогликемия (табл. 4). Все эпизоды расценивались как легкие и умеренные по степени тяжести, не требовали помощи от других людей и не привели к прекращению приема исследуемых препаратов.
Что касается результатов физикального обследования, никаких тенденций и закономерностей выявлено не было, в том числе между терапевтическими группами. Не наблюдалось и клинически значимых изменений в отношении средних значений показателей жизненно важных функций (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота дыхания, пульс и температура тела). Также между
терапевтическими группами не зарегистрировано клинически значимых различий в отношении результатов эхокарди-ографии.
Обсуждение
Данное многоцентровое клиническое исследование продемонстрировало, что на фоне терапии алоглиптином наблюдается более выраженное снижение уровня НЬА1с на 16-й неделе, чем на фоне приема плацебо. На эти различия не влияли ни пол, ни исходный уровень НЬА1с и они были статистически значимы для пациентов в возрасте <65 лет, но не для пациентов старше 65 лет в группах дополнительной терапии. Причиной этого может быть то, что количество пациентов в возрасте старше 65 лет в каждой группе было намного ниже, чем количество пациентов в возрасте моложе 65 лет. Улучшение уровня ГПН и клинического ответа в груп-
Таблица 3. Изменение массы тела от исходного уровня (использование последнего документированного значения вместо недостающих данных)
Показатель Монотерапия Метформин Пиоглитазон
алоглиптин (n=92) плацебо (n=98) алоглиптин (n=99) алоглиптин (n=92) плацебо (n=98) алоглиптин (n=99)
Среднее исходное значение 71,16 70,79 69,42 71,66 72,44 67,42
8-я неделя терапии
Среднее значение по МНК -1,04 -0,71 -0,82 -0,43 -0,74 -0,15
Изменение среднего значения по МНК 0,33 0,39 0,59
95% ДИ (-0,26, 0,92) (-0,08, 0,86) (-0,13, 1,31)
16-я неделя терапии
Среднее значение по МНК -1,55 -0,89 -1,06 -0,76 -0,68 -0,10
Изменение среднего значения по МНК 0,65 0,30 0,58
95% ДИ (-0,03, 1,34) (-0,31, 0,91) (-0,34, 1,50)
Примечание. ДИ - доверительный интервал; МНК - метод наименьших квадратов. Таблица 4. Краткий отчет по нежелательным явлениям (НЯ)
Потенциально связанные с проводимым лечением НЯ по системам Плацебо Алоглиптин
(n=253) (n=252)
По классам органов (выборка для анализа безопасности)
С одним или более НЯ 99 (39,1) 92 (36,5)
С НЯ, связанными с исследуемой терапией 22 (8,7) 23 (9,1)
С любыми серьезными НЯ 6 (2,4) 3 (1,2)
Прекратили исследуемую терапию в связи с НЯ 5 (2,0) 4 (1,6)
Досрочно завершили участие в исследовании вследствие НЯ, связанных с исследуемым препаратом 2 (0,8) 2 (0,8)
Летальный исход 0 0
НЯ, отмеченные у >3% пациентов в любой группе лечения
Инфекционные и паразитарные заболевания 19 (7,5) 22 (8,7)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 13 (5,1) 8 (3,2)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения 13 (5,1) 9 (3,6)
Осложнения общего характера и реакции в месте введения 9 (3,6) 8 (3,2)
Нарушения со стороны нервной системы 8 (3,2) 5 (2,0)
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани 9 (3,6) 5 (2,0)
Обзор гипогликемических явлений
Всего 2 (0,8) 4 (1,6)
Легкой или умеренной степени тяжести 2 (0,8) 4 (1,6)
С симптоматикой 2 (0,8) 3 (1,2)
Бессимптомные 0 1 (0,4)
Тяжелые
Примечание. Данные приведены в виде абс. (%).
пах алоглиптина также было более выражено по сравнению с плацебо. Кроме того, алоглиптин хорошо переносился и не приводил к значительному увеличению частоты НЯ по сравнению с плацебо. Ни одно из НЯ, связанных с показателями биохимического анализа сыворотки крови у пациентов, принимавших алоглиптин, не было расценено как умеренное, тяжелое или серьезное, и ни один пациент не прекратил участие в исследовании из-за НЯ, связанных с показателями биохимического анализа сыворотки крови. Не отмечено никаких значимых изменений в отношении показателей жизненно важных функций и не обнаружено никаких клинически значимых различий по результатам ЭКГ в 12 отведениях. Низкая частота гипогликемии, о которой сообщалось в настоящем исследовании, соответствует данным других исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности лечения алоглиптином [12, 20]. Полученные данные также совпадают с результатами предыдущих исследований, в которых не выявили увеличения частоты гипогликемии после лечения алоглиптином у пожилых людей по сравнению с более молодыми пациентами с СД2 [15] или при добавлении препарата к глибуриду [14], метформину [13], пиоглитазону [16] или инсулину [17]. Снижение массы тела наблюдалось во всех группах лечения, включая плацебо. Это может быть связано с условиями проведения клинического исследования: за пациентами внимательно следили, чтобы они соблюдали диету и выполняли физические упражнения.
Монотерапия алоглиптином у ранее не получавших лечение пациентов с неконтролируемым СД2, несмотря на диету и лечебную физкультуру, в течение 16 нед вызвала значительные и клинически значимые улучшения уровней HbA1c, ГПН и процента пациентов, достигших целевых показателей HbA1c <6,5 и <7,0%. Влияние алоглиптина на другие ключевые гликемические показатели в настоящем исследовании не изучалось. Но ранее было показано, что алоглиптин способен оказывать значительно более выраженное влияние (по сравнению с плацебо) на уровень глюкозы в плазме крови после еды, концентрации гликоальбумина и 1,5-анги-дроглюцита у пациентов из Японии с СД2 [20].
Добавление алоглиптина к метформину положительно повлияло на уровни HbA1c и ГПН, не повышая риск гипогликемии, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта или увеличение массы тела, а также частоту нежелательных явлений, обычно связанных с существующими вариантами терапии СД2, такими как инсулин, сульфонилмочевина или тиазолидиндионы. В настоящем исследовании не было выявлено никаких проблем с безопасностью или переносимостью алоглиптина при его назначении в дополнение к метформину. Метформин является препаратом первой линии терапии СД2 [4]. Однако монотерапия метформином не может обеспечить длительный контроль уровня глюкозы, в основном из-за постепенного снижения функционирования ß-клеток [30]. Алоглиптин и другие ингибиторы DPP-4 усиливают секрецию поджелудочной железы и уменьшают выработку глюкозы за счет подавляющего действия на секрецию глюкагона поджелудочной железой [8, 9]; таким образом они также могут улучшить функцию ß-клеток [10, 11, 31]. У пациентов с ожирением, не страдающих
диабетом, метформин увеличивает концентрацию GLP-1 в крови [32]. Данные, полученные на индуцированных диетой мышах с ожирением и от здоровых людей, указывают на то, что ингибирование DPP-4 может дополнять действие метформина путем ингибирования распада и инактивации GLP-1, тем самым увеличивая концентрацию интактного биологически активного GLP-1 [33]. Необходимо получить дополнительные данные, чтобы определить, достаточно ли терапевтически эффективна комбинированная терапия мет-формином и ингибиторами DPP-4 для еще большей секреции GLP-1 у пациентов с СД2.
В группе дополнительной терапии к пиоглитазону алоглиптин позволил еще больше снизить уровни HbA1c и ГПН через 16 нед по сравнению с плацебо. Эффективность комбинации алоглиптина и пиоглитазона можно объяснить их комплементарными механизмами действия. В качестве усилителя чувствительности рецепторов к инсулину пио-глитазон повышает инсулинорезистентность и увеличивает усвоение глюкозы в периферических тканях [34]. Хотя у азиатов более низкий ИМТ по сравнению с неазиатами, при равных показателях ИМТ у азиатов выявляется более высокий процент висцерального жира, чем у неазиатов [25, 26]. Поскольку с увеличением процента висцерального жира чувствительность к инсулину снижается [35], резистентность к инсулину у азиатских пациентов может быть более выраженной, чем у неазиатов с таким же ИМТ. Было показано, что кратковременное лечение комбинациями алоглиптина и пиоглитазона или ситаглиптина и пиоглитазона значительно улучшает функцию ß-клеток и резистентность пациентов к инсулину - две основных проблемы при СД2 [36, 37]. Таким образом, комбинированные препараты, действие которых направлено на инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина, представляют собой вариант терапии, который также принесет пользу пациентам из Азии. И хотя в предыдущих исследованиях получены данные, что пио-глитазон увеличивает массу тела [38], в настоящем исследовании увеличения массы тела в этой группе пациентов выявлено не было. Возможно, среди пациентов, получавших пиоглитазон в комбинации с метформином, увеличение массы тела, которое могло быть вызвано пиоглитазоном, компенсировалось действием метформина [38, 39].
У данного исследование были ограничения. Пиоглитазон не является терапией первой линии, и количество пациентов, использующих пиоглитазон в качестве монотерапии, относительно невелико. Только 24 пациента в группе пиоглитазона получали плацебо или алоглиптин без метформина. Целевое количество рандомизированных пациентов в группе дополнительной терапии к пиоглитазону было снижено с 160 до 120, что уменьшило статистическую мощность в этой группе. Тем не менее алоглиптин в качестве дополнения к пиоглитазону один раз в сутки приводил к статистически значимому повышению эффективности по сравнению с плацебо, получаемому пациентами в дополнение к пиоглитазону, приводя к значительному снижению уровней HbA1c и ГПН без увеличения частоты НЯ. Кроме того, аналогичные результаты были зарегистрированы и в других клинических исследованиях алоглиптина в группах японских и неазиатских пациентов [16, 18, 19].
В заключение авторы отметили: результаты настоящего исследования показали, что алоглиптин можно рассматривать в качестве варианта первичной монотерапии у пациентов из Азии с неконтролируемым СД2, независимо от соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также в качестве дополнения к терапии метформином или пиоглитазоном.
■ У пациентов из Азии алоглиптин 25 мг один раз в день снижал уровни HbA1c, ГПН и частоту диагностирования выраженной гипергликемии (ГПН>11,1 ммоль/л); увеличивал частоту выявления уровней HbA1c <6,5 и <7,0% (по сравнению с группой плацебо) при использовании в качестве монотерапии или в качестве дополнения к терапии метформином либо пиоглитазоном.
■ Терапия алоглиптином характеризовалась хорошей переносимостью без каких-либо оснований для тщательного контроля безопасности.
Статистически значимые результаты исследования
Результаты исследования показали, что алоглиптин при сравнении с данными группы плацебо обеспечивает дополнительный уровень эффективности в отношении улучшения ключевых показателей эффективности проводимой терапии (включая уровни HbA1c, ГПН и клинический ответ), не увеличивая при этом количество нежелательных явлений.
Что нового привнесло данное исследование. В настоящей работе представлены важные данные о клиническом профиле алоглиптина у пациентов из Азии.
Благодарности. Данное исследование было проведено при спонсорской поддержке «Такеда Фармасьютикалз Ком-пани» (Пекин, Китай). Спонсор исследования контролировал включение пациентов в исследование и ход проведения
исследования в клинических центрах, а также отвечал за анализ данных. Авторы также благодарят других исследователей за важный вклад: Wei Gu, Zhaoshun Jiang, Mingxiang Lei, Ling Li, Xuefeng Li, Xuejun, Li, Zhengfang Li, Jingdong Liu, Xiaomin Liu, Yu Liu, Zhimin Liu, Xiaofeng Lv, Yongde Peng, Ruifang Bu, Shen Qu, Bingyin Shi, Yongquan Shi, Qinhua Song, Li Yan, Baozhong Zheng, Xiangjin Xu, Yaoming Xue. Редакционную поддержку оказал доктор Meryl Gersh («АльфаБиоКом», Кинг-оф-Пруссия, Пенсильвания, США), а финансовую -«Такеда Фармасьютикалз».
Раскрытие интересов. Ч. Пан консультировал «Takeda», «Merck Sharp & Dohme» (MSD), «Bayer», «Novo Nordisk», «Eli Lilly», «Bristol-Myers Squibb» (BMS) и «Sanofi»; П. Хан консультировал «Takeda»; Я. Йи консультировал «Takeda», MSD, «Bayer», «Novo Nordisk», BMS и «Sanofi»; Ч. Ли консультировал «Takeda», MSD, «Bayer», «Novo Nordisk», «Eli Lilly», BMS, «Sanofi», «Novartis», GSK, «Johnson & Johnson» (J&J) и «Boehringer Ingelheim» (BI); Ю. Лу консультировал «Takeda», MSD, «Bayer», «Novo Nordisk», «Eli Lilly», BMS, «Sanofi», «Novartis», «Roche», GSK, J&J и BI; Й. Янг консультировал «Takeda», MSD, «Bayer», «Novo Nordisk», «Eli Lilly», BMS и «Sanofi»; В. Ли консультировал «Takeda», MSD, «Bayer», «Novo Nordisk», «Eli Lilly» и BMS; Й. Зенг консультировал «Takeda», «Novartis» и BI; и Ю. Чан и А.-Е. Хсиех консультировали «Takeda».
Дополнительная информация. Дополнительную поддерживающую информацию можно найти в онлайн-версии данной статьи на веб-сайте издателя.
Исследование зарегистрировано в базе ClinicalTrials.gov (ID: NCT01289119).
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Пан Чангю (Pan Changyu) - отделение эндокринологии Многопрофильного госпиталя Китайской народно-освободительной армии, Пекин, Китай E-mail: panchy301@126.com
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Xu Y., Wang L., He J., et aL Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA. 2013; 310: 948-59.
2. Lin C.C., Li C.I., Hsiao C.Y., et al. Time trend analysis of the prevalence and incidence of diagnosed type 2 diabetes among adults in Taiwan from 2000 to 2007: a population-based study. BMC Public Health. 2013; 13: 318.
3. International Diabetes Federation. Diabetes in Hong Kong - 2015. URL: http://www.idf.org/membership/wp/hong-kong. (date of access 25 February 2016)
4. American Diabetes Association. Standards of medical care in Diabetes - 2013. Diabetes Care. 2013; 36 (Suppl. 1): S11-66.
5. Pan C., Yang W., Jia W., Weng J., et al. Management of Chinese patients with type 2 diabetes, 1998-2006: The Diabcare-China surveys. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 39-45.
6. Fung C.S., Wan E.Y., Jiao F., Lam C.L. Five-year change of clinical and complications profile of diabetic patients under primary care:
A population-based longitudinal study on 127,977 diabetic patients. Diabetol Metab Syndr. 2015; 7: 79.
7. Yu N.C., Su H.Y., Chiou S.T., et al. Trends of ABC control 2006-2011: A National Survey of Diabetes Health Promotion Institutes in Taiwan. Diabetes Res Clin Pract. 2013; 99: 112-9.
8. Feng J., Zhang Z., Wallace M.B., et al. Discovery of alogliptin: A potent, selective, bioavailable, and efficacious inhibitor of dipeptidyl peptidase IV. J Med Chem. 2007; 50: 2297-300.
9. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006; 368: 1696-705.
10. Neumiller J.J. Differential chemistry (structure), mechanism of action, and pharmacology of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. J Am Pharm Assoc. 2009; 49 (Suppl 1): S16-29.
11. Seino Y., Fukushima M., Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences. J Diabetes Investig. 2010; 1: 8-23.
12. DeFronzo R.A., Fleck P.R., Wilson C.A., Mekki Q.; ALogLiptin Study Group. Efficacy and safety of the dipeptidyL peptidase-4 inhibitor aLogLiptin in patients with type 2 diabetes and inadequate gLycemic controL: A randomized, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed study. Diabetes Care. 2008; 31: 2315-7.
13. Nauck M.A., ELLis G.C., FLeck P.R., WiLson C.A., et aL.; ALogLiptin Study Group. Efficacy and safety of adding the dipeptidyL peptidase-4 inhibitor aLogLiptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequateLy controLLed with metformin monotherapy: A muLticentre, randomised, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed study. Int J CLin Pract. 2009; 63: 46-55.
14. PratLey R.E., Kipnes M.S., FLeck P.R., WiLson C., et aL.; ALogLiptin Study Group. Efficacy and safety of the dipeptidyL peptidase-4 inhibitor aLogLiptin in patients with type 2 diabetes inadequateLy controLLed by gLyburide monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 167-76.
15. PratLey R.E., McCaLL T., FLeck P.R., Wilson C.A., et aL. ALogLiptin use in eLderLy peopLe: a pooLed anaLysis from Phase 2 and 3 studies. J Am Geriatr Soc. 2009; 57: 2011-9.
16. PratLey R.E., Reusch J.E., FLeck P.R., WiLson C.A., et aL.; ALogLiptin Study Group. Efficacy and safety of the dipeptidyL peptidase-4 inhibitor aLogLiptin added to piogLitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed study. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 2361-71.
17. Rosenstock J., RendeLL M.S., Gross J.L., FLeck P.R., et aL. ALogLiptin added to insuLin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1C) without causing weight gain or increased hypogLycaemia. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 1145-52.
18. Rosenstock J., Inzucchi S.E., Seufert J., FLeck P.R., et aL. InitiaL combination therapy with aLogLiptin and piogLitazone in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010; 33: 2406-8.
19. Kaku K., Itayasu T., Hiroi S., Hirayama M., et aL. Efficacy and safety of aLogLiptin added to piogLitazone in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed triaL with an open-LabeL Long-term extension study. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 1028-35.
20. Seino Y., Fujita T., Hiroi S., Hirayama M., et aL. Efficacy and safety of aLogLiptin in Japanese patients with type 2 diabetes meLLitus: a randomized, doubLe-bLind, dose-ranging comparison with pLacebo, foLLowed by a Long-term extension study. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 1781-92.
21. Seino Y., Miyata Y., Hiroi S., Hirayama M., et aL. Efficacy and safety of aLogLiptin added to metformin in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed triaL with an open-LabeL, Long-term extension study. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 927-36.
22. Chan J.C., MaLik V., Jia W., et aL. Diabetes in Asia: EpidemioLogy, risk factors, and pathophysioLogy. JAMA. 2009; 301: 2129-40.
23. Ramachandran A., Ma R.C., SnehaLatha C. Diabetes inAsia. Lancet. 2010; 375: 408-18.
24. Yoon K.H., Lee J.H., Kim J.W., et aL. Epidemic obesity and type 2 diabetes in Asia. Lancet. 2006; 368: 1681-8.
25. Lear S.A., Humphries K.H., KohLi S., ChockaLingam A., et aL. VisceraL adipose tissue accumuLation differs according to ethnic background: resuLts of the MuLticuLturaL Community HeaLth Assessment TriaL (M-CHAT). Am J CLin Nutr. 2007; 86: 353-9.
26. Park Y.W., ALLison D.B., HeymsfieLd S.B., GaLLagher D. Larger amounts of visceraL adipose tissue in Asian Americans. Obes Res. 2001; 9: 381-7.
27. Fukushima M., Suzuki H., Seino Y. InsuLin secretion capacity in the deveLopment from normaL gLucose toLerance to type 2 diabetes. Diabetes Res CLin Pract. 2004; 66 (SuppL. 1): S37-43.
28. Kim Y.I., Choi C.S., Kim S.W., et aL. Changes in serum trueinsuLin and C-peptide LeveLs during oraL gLucose toLerance test in Koreans with gLucose intoLerance. J Korean Diabetes Assoc. 1998; 22: 192-8.
29. Matsumoto K., Miyake S., Yano M., et aL. GLucose toLerance, insuLin secretion, and insuLin sensitivity in nonobese and obese Japanese subjects. Diabetes Care. 1997; 20: 1562-8.
30. Turner R.C., CuLL C.A., Frighi V., HoLman R.R. GLycemic controL with diet, suLfonyLurea, metformin, or insuLin in patients with type 2 diabetes meLLitus: Progressive requirement for muLtipLe therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1999; 281: 2005-12.
31. DeFronzo R.A., Burant C.F., FLeck P., WiLson C., et aL. Efficacy and toLerabiLity of the DPP-4 inhibitor aLogLiptin combined with piogLitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes. J CLin Endocrino[ Metab. 2012; 97: 1615-22.
32. Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F., et aL. Effect of metformin on gLucagon-Like peptide 1 (GLP-1) and Leptin LeveLs in obese nondiabetic subjects. Diabetes Care. 2001; 24: 489-94.
33. Migoya E.M., Bergeron R., MiLLer J.L., et aL. DipeptidyLpeptidase-4 inhibitors administered in combination with metformin resuLt in an additive increase in the pLasma concentration of active GLP-1. CLin PharmacoL Ther. 2010; 88: 801-8.
34. Miyazaki Y., MahankaLi A., Matsuda M., et aL. ImprovedgLycemic controL and enhanced insuLin sensitivity in type 2 diabetic subjects treated with piogLitazone. Diabetes Care. 2001; 24: 710-9.
35. Carey D.G., Jenkins A.B., CampbeLL L.V., Freund J., et aL. AbdominaL fat and insuLin resistance in normaL and overweight women: direct measurements reveaL a strong reLationship in subjects at both Low and high risk of NIDDM. Diabetes. 1996; 45: 633-8.
36. ALba M., Ahren B., Inzucchi S.E., et aL. SitagLiptin and piogLitazone provide compLementary effects on postprandiaL gLucose and pancreatic isLet ceLL function. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 1101-10.
37. Van RaaLte D.H., van Genugten R.E., ELiasson B., et aL. The effect of aLogLiptin and piogLitazone combination therapy on various aspects of beta-ceLL function in patients with recent-onset type 2 diabetes. Eur J EndocrinoL. 2014; 170: 565-74.
38. Takeda Pharmaceutical America. ACTOS® (piogLitazone) TabLets for OraL use. FuLL Prescribing Information. DeerfieLd, IL : Takeda PharmaceuticaLs America, 2013.
39. BristoL-Myers Squibb. GLUCOPHAGE® (metforminhydrochLoride) tabLets. FuLL prescribing information. Princeton, NJ : BristoL-Myers Squibb Co., 2009.
