Эффективность аминотиоловых антигипоксантов в динамике черепно-мозговой травмы Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ

© В.Е. НОВИКОВ, Н.С. ПОНАМАРЕВА; 2007

ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава; Крупской ул., 28, Смоленск, 214019, Россия

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АМИНОТИОЛОВЫХ АНТИГИПОКСАНТОВ В ДИНАМИКЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

Резюме

В динамике экспериментальной черепно-мозговой травмы (ЧМТ) изучены процессы гидратации мозга методом термогравиметрии. Показано, что аминотиоловые антигипоксанты бемитил, этомерзол и три мин снижают содержание общей и свободной воды и увеличивают уровень связанной воды в гомогенате мозга при ЧМТ, тем самым уменьшают развитие травматического отека-набухания головного мозга. Метод импедансометрии позволяет объективно оценить эффективность проводимой фармакотерапии отека-набухания головного мозга.

Новиков В.Е., Понамарева Н.С. Эффективность аминотиоловых антигипоксантов в динамике черепно-мозговой травмы // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7, № 1. — С. 1419-1422.

Ключевые слова

аминотиоловые антигипоксанты; гидратация мозга; черепно-мозговая травма

ВВЕДЕНИЕ

Одним из наиболее распространенных патологических процессов, развивающихся в динамике черепно-мозговой травмы (ЧМТ), является отек-набухание головного мозга (ОНГМ). Формирование ОНГМ обусловлено нарушением процессов гидратации биоколлоидов мозга в посттравматическом периоде [5]. Несмотря на многочисленность разработок, терапевтический аспект этой проблемы еще далек от завершения. Поэтому поиск новых противоотечных препаратов и методов оценки эффективности фармакотерапии ОНГМ являются актуальными вопросами современной медицины [2, 4, 10].

Вода — одно из важнейших составляющих любого живого организма. Она является показателем изменений гомеостаза при воздействии различных неблагоприятных факторов, в том числе и черепно-мозговой травмы. Доказано, что количественное содержание фракций воды (свободной и связанной) и их соотношение в биологических средах служит показателем не только функционального состояния живого организма при воздействии различных факторов внешней среды, но может быть использовано при изучении фармакологической активности препаратов, повышающих общую сопротивляемость организма. Изучение параметров гидратации, в первую очередь содержания связанной воды, дает достоверную информацию для диагностики тяжести заболевания, позволяет прогнозировать его течение и исход, является объективным критерием эффективности проводимого лечения и степени реабилитации больных [7, 9].

Одним из перспективных методов изучения патологии ЦНС является биоимпедансометрия, которая позволяет многократно прижизненно получать объективную информацию о течении патологического процесса и влиянии на него различных лечебных воздействий [1]. Достоинство данного метода заключается в том, что используемые напряжения не вносят существенных изменений в физико-химические процессы, протекающие в биологических объектах, и не повреждают их. Динамика импеданса ткани головного мозга может определяться изменением кровенаполнения органа, сопротивлением мембран клеток (нейрональных, глиальных, сосудистых, аксональных), а также качеством и количеством внеклеточной жидкости.

Целью нашего исследования явилось изучение процессов гидратации биоколлоидов и импеданса ткани головного мозга в динамике ЧМТ и на фоне ее фармакологической коррекции аминотиоловыми антиги-поксантами бемитилом, этомерзолом и тримином.

МЕТОДИКА

Опыты выполнены на 210 белых лабораторных крысах-самцах массой 150—180 г. ЧМТ моделировали у животных под эфирным наркозом путем нанесения специальной градуированной иглой через трепанационное отверстие в черепе 20 уколов в мозговую ткань на глубину 4 мм [5, 10]. За 30 мин до нанесения травмы и в последующие дни опытной группе животных внутрибрюшинно 1 раз в день вводили водные растворы исследуемых препаратов в дозе 25 мг/кг. Контрольным животным вводили равные объемы растворителя.

Для оценки процессов гидратации использовали термогравиметрический метод [8, 9]. В качестве показателей гидратации определяли содержание общей воды и ее фракций (связанной и свободной воды), рассматривая их как критерии способности мозговой ткани к поддержанию целостности биомакромолекул.

Импедансометрию головного мозга проводили под эфирным рауш-наркозом на 1-е, 4-е, 7-е сутки после ЧМТ. Через трепанационное отверстие игольчатые электроды из инертного металла погружали в ткань головного мозга на глубину 2 мм, расстояние между электродами составляло 2—3 мм. С генератора на электрод подавался высокочастотный ток синусоидальной формы (10 кГц, выходное напряжение 1,020 V), после чего снимались показания с вольтметра У2 и вольтметра V! Величина импеданса Ъ рассчитывалась по формуле: Ъ = Ш/Ш Ч Н (и2 — напряжение фиксируемое вольтметром V2, Ш — напряжение фиксируемое вольтметром V1, а Н — сопротивление резистора, 10 Ом).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Содержание общей воды в гомогенате мозговой ткани контрольной группы животных (интактных) составило 77,47 %, содержание свободной и связанной фракций воды составило 60,94 % и 16,53 % соответственно (см. табл. 1). Через 1 сутки после ЧМТ в гомогенате мозга регистрировалось достоверное увеличение содержания общей воды на

1,28 % (р < 0,05) и свободной фракции на 1,69 % (р < 0,05). Отмечалось незначительное снижение содержания связанной воды на 0,45 % (р>0,05). Спустя 4 суток содержание общей воды в мозге увеличилось на 0,96 % по сравнению с 1-ми сутками и составило 79,71 % (р < 0,05), свободной воды увеличилось до 64,96 % (р < 0,05), а содержание связанной воды уменьшилось до 14,75 % (р < 0,05). К 7-м суткам намечалась тенденция к уменьшению содержания общей воды и свободной воды по сравнению с 4 сутками (соответственно 79,19 % и 63,69 %, р< 0,05) и увеличение уровня связанной воды (15,50 %, р< 0,05).

На фоне фармакологической коррекции препаратами были установлены следующие показатели гидратации мозга (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что бемитил через 1 сутки после ЧМТ не вызывал достоверных изменений показателей гидратации мозговой ткани в отличие от три мина и этомерзола, которые в этот период уменьшали содержание общей воды в мозге за счет свободной фракции воды (р < 0,05). Через 4 и 7 суток после ЧМТ все изученные препараты оказывали положительное действие на процессы гидратации биоколлоидов мозга, содержание общей воды, а также ее фракций стремилось к уровню контрольной группы, причем наиболее эффективное воздействие оказывал препарат этомерзол на 4-е сутки ЧМТ.

В динамике ЧМТ в группе животных без лечения наблюдалось снижение величины импеданса ткани головного мозга, начиная с первых суток (см. табл. 2), что может быть связано с развитием травматического отека головного мозга. На 4-е сутки значения импеданса снижались наиболее выражено до 70,10 ± 8,26 Ом (р < 0,05), и оставались сниженными к 7-м суткам травмы. При патологических процессах в тканях происходит изменение их электрических свойств: увеличивается проницаемость мембран и, как следствие, увеличиваются ионные потоки и, следовательно, ослабляется эффект поляризации границ раздела. Это приводит к падению сопротивления и емкости на низких частотах (5—10 кГц), а, следовательно, и импеданса биологической ткани.

На фоне фармакологической коррекции амино-тиоловыми антигипоксантами на 4-е и на 7-е сутки после ЧМТ показатели импедансометрии стремились к нормализации и значительно превышали таковые в группе животных без лечения (р < 0,05). Полученные данные, вероятнее всего, объясняются уменьшением содержания внутримозговой жидкости, т.е. снижением травматического отека головного мозга [1, 4].

Таблица 1

Содержание воды в гомогенате мозга в динамике ЧМТ и на фоне ее фармакологической коррекции (М ± т, п = 7)

Группа животных Общая вода, % Свободная вода, % Связанная вода, %

Контрольная группа 77,47 ± 0,10 60,94 ± 0,19 16,53 ± 0,15

ЧМТ 1 сут 78,75 ± 0,13* 62,63 ± 0,22* 16,08 ± 0,26

бемитил 25 мг/кг 78,33 ± 0,25* 62,14 ± 0,36* 16,19 ± 0,53

тримин 25 мг/кг 77,76 ± 0,34** 61,63 ± 0,56** 16,18 ± 0,39

этомерзол 25 мг/кг 77,55 ± 0,21** 61,32 ± 0,40** 16,23 ± 0,28

ЧМТ 4 сут 79,71 ± 0,18** 64,96 ± 0,24** 14,75 ± 0,26**

бемитил 25 мг/кг 78,41 ± 0,18*** 61,98 ± 0,21*** 16,43 ± 0,29***

тримин 25 мг/кг 77,62 ± 0,22*** 62,26 ± 0,32*** 15,36 ± 0,41

этомерзол 25 мг/кг 77,94 ± 0,31*** 61,35 ± 0,54*** 16,55 ± 0,54***

ЧМТ 7 сут 79,19 ± 0,15*** 63,69 ± 0,26*** 15,50 ± 0,46***

бемитил 25 мг/кг 78,36 ± 0,28**** 61,94 ± 0,20**** 16,38 ± 0,34****

тримин 25 мг/кг 77,46 ± 0,18**** 61,16 ± 0,36**** 16,29 ± 0,30****

этомерзол 25 мг/кг 77,57 ± 0,35**** 61,31 ± 0,31**** 16,26 ± 0,23****

Примечание: * — р < 0,05 по отношению к показателям контрольной группы животных; ** — р < 0,05 по отношению к группе животных с ЧМТ 1 сутки; *** — р < 0,05 по отношению к группе животных с ЧМТ 4 суток; **** — р < 0,05 по отношению к группе животных с ЧМТ 7 суток.

Таблица 2

Показатели импеданса ткани головного мозга в динамике ЧМТ и на фоне фармакологической коррекции антигипоксантами (М ± т, п = 9)

Группа животных Импеданс, Ом

До операции 1 сут ЧМТ 4 сут ЧМТ 7 сут ЧМТ

ЧМТ 147,38 ± 14,16 107,9 ± 9,11* 70,10 ± 8,26* 72,26 ± 14,85*

ЧМТ + бемитил 147,38 ± 14,16 98,63 ± 5,98* 96,14 ± 7,86*# 105,88 ± 3,17*#

ЧМТ + три мин 147,38 ± 14,16 96,16 ± 4,85* 102,27 ± 14,47*# 104,15 ± 8,32*#

ЧМТ + этомерзол 147,38 ± 14,16 112,15 ± 6,52* 102,18 ± 8,47*# 108,64 ± 5,25*#

Примечание: * — р < 0,05 по отношению к показателю до операции; # — р < 0,05 по отношению к группе животных с ЧМТ без лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных результатов можно констатировать, что в динамике ЧМТ изменяются процессы гидратации мозга, а также изменяются показатели импеданса головного мозга. Такая динамика показателей гидратации и импеданса свидетельствуют о развитии травматического ОНГМ.

Исследованные препараты положительно влияют на гидратацию биоколлоидов головного мозга при ЧМТ, увеличивая количество «связанной» воды и

уменьшая количество «свободной» воды. Данные количественные изменения фракций воды предположительно связаны с влиянием препаратов на физико-химические и структурно-функциональные свойства мембран, их липидно-белковые взаимосвязи [3]. Изменения показателей импедансометрии на фоне применения антигипоксантов на 4-е и на 7-е сутки после ЧМТ хорошо согласуются с показателями гидратации и подтверждают положительное влияние препаратов на водно-электролитный баланс биоколлоидов мозга.

Таким образом, количественное содержание фракций воды и их соотношение может быть использовано при изучении фармакологической активности препаратов, повышающих общую неспецифическую сопротивляемость организма [3, 6]. Параметры гидратации также являются объективным критерием эффективности проводимого лечения. Показатели им-педансометрии адекватно отражают состояние процессов гидратации биоколлоидов мозга в динамике ЧМТ и позволяют объективно оценить эффективность фармакологической коррекции травматического ОНГМ.

Аминотиоловые антигипоксанты бемитил, этомер-зол и три мин положительно влияют на процессы гидратации биоколлоидов ткани мозга в динамике ЧМТ и могут значительно повысить эффективность комплексной фармакотерапии травматического ОНГМ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жанайдаров С.А., Турапин С.Л., Тогандыкш Т.К. Динамика экспериментального отека головного мозга по данным импедансного метода // Вопр. экс-пер. и клинич. неврологии: Тр. НИИ краевой патологии КазССР. — 1980. — С. 106-112.

2. Евсеев А.В., Евсеева М.А., Парфенов Э.А., Прав-дивцев В.А., Шабанов П.Д. Антигипоксическая активность бис(М-ацетил^-цистеинато)цинк(П)сульфат октагидрата в динамике острой нормобарической гипоксии // Психофармакол. биол. наркол. — 2006. — Т. 6, № 3. — С. 1270-1274.

3. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2004. — 368 с.

4. Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Степанова Л.В. Современное состояние проблемы лечения отека и набухания головного мозга // Вопр. нейрохир. — 1989. — № 4. — С. 40-47.

5. Кулагин К.Н. Фармакодинамика производных 3-оксипиридина при черепно-мозговой травме: Дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2005. — 150 с.

6. Курбанов А.И., Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.Н., Катунина Н.П., Шабанов П.Д. Антигипоксическая активность новых производных 3-оксипиридина // Психофармакол. биол. наркол. — 2006. — Т. 6, № 1-2. — С. 1156-1163.

7. Рыбаков Г.Ф. Черепно-мозговая травма (клиника, диагностика, лечение). — Вологда: СОГУ, 1992.

8. Цыганкова Г.М. Влияние мексидола на развитие токсического гепатита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2003. — 21 с.

9. Фаращук Н.Ф. Патент России № 2195651 от 2002 г.

10. Яснецов В.В., Новиков В.Е. Фармакотерапия отека головного мозга. — М.: ВИНИТИ, 1994. — 176 с.

Novikov V.E., Ponamareva N.S. The efficacy of aminothiol antihypoxants in dynamics of traumatic brain injury // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2007 — Vol. 7, N 1. — P. 1419-1422.

Smolensk State Medical Academy, Krupskaya str., 28, Smolensk, 214019, Russia.

Summary: The processes of cerebral hydration in dynamics of experimental traumatic brain injury have been studied by means of thermogravimetric method. It has been revealed that aminothiol antihypoxants such as bemithyl, ethomerzol and thrimyn decreased content of general and free water in cerebral homogenate in the traumatic brain injury causing decrease of development of posttraumatic brain edema. Impedancemetry allows to estimate objectively the efficacy of carried out therapy of posttraumatic brain edema.

Key words: aminothiol antihypoxants; cerebral hydration; traumatic brain injury

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)