CC BY
294НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ
1SGG -----------------
Резюме
На основании анализа данных литературы и собственных экспериментальных результатов предлагаются пути фармакологической нейропротекции в динамике ЧМТ. Обсуждаются основные группы лекарственных препаратов, предлагаемых для нейропротекции путем снижения метаболической активности нейронов или путем коррекции метаболизма и повышения устойчивости нейронов к энергетическому дефициту.
Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7, № 2. — С. 1500-1509.
Ключевые слова
черепно-мозговая травма;
фармакологическая
нейропротекция
© В.Е. НОВИКОВ; 2007
ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава; Крупской ул., 28, Смоленск, 214019, Россия
ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ
НЕЙРОПРОТЕКЦИИ
ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ
ВВЕДЕНИЕ
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) обоснованно считается наиболее тяжелым и опасным патологическим состоянием в структуре травматизма. Динамика постравматического периода характеризуется развитием ряда характерных симптомов и синдромов, среди которых наиболее грозным является формирование травматического отека-набухания головного мозга (ОНГМ).
ЧМТ инициирует каскад патохимических и патофизиологических изменений в головном мозге, что объективно регистрируется нарушением водно-солевого баланса, углеводно-энергетического метаболизма, электрофизиологических, нейрометаболических и морфофункциональных параметров. В ответ на травматическое воздействие возникают самые разнообразные реакции со стороны нейрогормональ-ных и нейромедиаторных систем мозга. Особенности этих реакций определяют многообразие клинических проявлений ЧМТ и их динамику [16—18, 30].
В опытах на крысах мы регистрировали в динамике посттравмати-ческого периода изменение процессов гидратации биоколлоидов мозга, нарушение углеводно-энергетического обмена, морфофункциональных параметров, функциональной активности митохондрий мозга (см. табл. 1—4). Так, через сутки после ЧМТ наблюдалось резкое угнетение всех скоростей окисления в митохондриях мозга. Начальная скорость окисления субстрата (У0) снижалась на 31,13 %, скорость фосфорилирующего окисления (У3) — на 42,99 %, скорость окисление после фосфорилирования (У4) — на 30,36 %, скорость разобщенного окисления (УДНФ) — на 52,55 %. Через 4 суток после травмы изменения функции митохондрий сохранялись и отмечалось дальнейшее снижение некоторых показателей (У3, УдНФ, ДКл, ДКч, ДНФ), что характеризует прогрессирование метаболических нарушений в ткани головного мозга в ранний постравматический период. Снижение скорости окисления в митохондриях можно расценивать как следствие угнетения активности ферментов дыхательной цепи. Угнетение УдНФ свидетельствует об истощении резервных возможностей дыхательной цепи митохондрий к усилению дыхания, а угнетение процессов сопряжения позволяет говорить о серьезных органических повреждениях в дыхательной цепи и мембране митохондрий.
Угнетение окислительной функции митохондрий в различных метаболических состояниях в раннем посттравматическом периоде после ЧМТ может быть причиной энергодифицита и нарушения транспортных систем клеточных структур мозга.
По мнению Э.Б. Сировского и соавт. [22], в основе посттравматических изменений в мозговой ткани лежит принцип единства физиологических и патологических реакций. Так, формирование ОНГМ протекает в рамках общебиологических законов регуляции, в частности проницаемости гемато-энце-фалического барьера (ГЭБ). ЧМТ приводит к нарушению метаболических процессов, к накоплению в тканях токсичных продуктов обмена, вызывает концентрационно-осмотические сдвиги, что крайне неблагоприятно сказывается на функции нейронов. Гипергидратация мозга при ЧМТ снижает концентрацию токсичных веществ (эффект разведения), устраняет концентрационно-осмотические нарушения, то есть нормализует биохимические параметры среды жизнедеятельности нервных клеток и облегчает условия их функционирования.
Формирующиеся в посттравматический период реакции возникают под воздействием как специфических, так и неспецифических механизмов, находящихся в сложном переплетении причинно-следственных отношений. К специфическим в первую очередь относятся нейрогенные механизмы, которые обусловливают развитие нервно-рефлекторной реакции. Это строго детерминированная, стереотип-
ная реакция, которая носит диффузный характер. Сюда также относятся и нейрогуморальные механизмы регуляции водно-солевого обмена, проницаемости ГЭБ и т.д.
К неспецифическим механизмам относятся разнообразные биохимические, онкоосмотические, ге-модинамические и другие факторы. Так, травма обусловливает возникновение множества факторов, запускающих целый ряд биохимических реакций каскадного типа (калликреин-кининовую, комплементарную, ферментативную, липидной переокси-дации и др.), которые существенно влияют на развитие посттравматических нарушений, в том числе ОНГМ. Преобладание неспецифических факторов может привести к необратимости и неуправляемости патологического процесса в посттравматический период.
Исходя из изложенного следует, что нейромета-болические изменения в мозге, возникающие в результате ЧМТ, можно в значительной степени расценивать как защитный процесс, который способствует снижению функциональной активности и энергетических потребностей мозга, обеспечивая его деятельность при малых энергетических затратах и, возможно, предохраняя от развития более грубой патологии.
Такой подход к пониманию постравматических изменений в мозговой ткани требует адекватной фармакотерапии ЧМТ, максимально направленной на недопущение срыва компенсаторно-приспособитель-
Таблица 1
Показатели биоэнергетики мозговой ткани в динамике ЧМТ
Группы животных Стат. показ. АТФ АДФ АМФ АТФ + АДФ + АМФ Е Лактат Пируват Лактат/ Пируват Избыточн. лактат
мкмоль/г мкмоль/г мкм/г
Интактна я М + т 2,10 0,03 0,47 0,02 0,07 0,004 2,65 0,029 0,88 0,00S 4,25 0,122 0,143 0,006 28,6 0,91
ЧМТ 1 сут. М + т 1,52* 0,031 0,56* 0,019 0,16* 0,009 * 2 S2 СЧ о oJ о° 0,80* 0,008 5,92* 0,254 0,130 0,00S 45,8* 1,22 2,04
ЧМТ 4 сут. М + т 1,65* 0,04 0,60* 0,026 0,15* 0,008 2,41* 0,043 0,82* 0,006 5,81* 0,409 0,141 0,011 41,6* 1,16 1,62
ЧМТ 7 сут. М + т 1,79* 0,034 0,50 0,022 0,12* 0,007 2,40* 0,054 0,85* 0,003 5,08* 0,157 0,150 0,008 34,2* 1,52 0,63
Примечание: Е — величина энергетического заряда системы АТФ—АДФ—АМФ; * — достоверные различия с интактной группой, р < 0,05.
1S01
ных реакций организма и обеспечение эффективной нейропротекции.
Фармакологическая нейропротекция в динамике посттравматического периода, на наш взгляд, должна осуществляться в рамках комплексной терапии ЧМТ и включать следующие основные направления:
— снижение метаболической активности нейронов;
— обеспечение функции нейронов в условиях нарушенного метаболизма и энергетического дефицита.
НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ ПУТЕМ
СНИЖЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТИ НЕЙРОНОВ
Высокая активность церебральных метаболических процессов при ЧМТ приводит к быстрому истощению метаболических резервов поврежденного, но еще жизнеспособного, мозгового вещества, увеличивая внутричерепное давление, и должна быть предотвращена. Параллельно снижению метаболизма идет редукция скорости потребления кислорода, снижается метаболизм арахидоновой кислоты, синтез свободных радикалов и продуктов ПОЛ, уменьшается кислотность ликвора и продукция лактата.
Открытие зависимости нейропротекции от скорости метаболических процессов побудило к поиску препаратов-нейропротекторов, действующих на церебральный метаболизм [7].
В качестве средств, снижающих метаболическую активность нейронов, показана эффективность при ЧМТ барбитуратов, наркотических анальгетиков, бензодиазепинов, оксибутирата натрия. Эти препараты уменьшают энергетические потребности мозга, оказывают стресс-протекторное действие, что имеет важное значение для сохранения компенсаторных реакций в рамках допустимых пределов.
Барбитураты проявляют свой нейропротектив-ный эффект благодаря следующим механизмам: снижению скорости метаболических процессов (главная точка приложения фармакологической защиты мозга); изменению тонуса церебральных сосудов (эксперименты на приматах показали, что эффект барбитуратов при фокальной церебральной ишемии может до некоторой степени объясняться вызываемой ими вазоконстрикцией в здоровых участках мозга, приводя тем самым к шунтированию крови через поврежденные области); ингибированию образования свободных радикалов; снижению кальциевого потока; потенциированию ГАМК-ергической активности; уменьшению отека мозга; ингибированию поступления глюкозы через ГЭБ.
Таблица 2
Влияние производных бензодиазепина и натрия оксибутирата на содержание воды и плотность мозга в динамике ЧМТ (М± m, n = 7)
Группы животных Общая вода, % Плотность мозга, г/см3
Интактная 77,75 ± 0,14 1,0412 ± 0,0002
ЧМТ 1 сут. 78,86 ± 0,33* 1,0385 ± 0,0003*
Диазепам 0,5 мг/кг + ЧМТ 78,41 ± 0,38 1,0401 ± 0,0002**
Феназепам 0,5 мг/кг + ЧМТ 78,12 ± 0,15** 1,0403 ± 0,0003**
Оксибутират натрия 200 мг/кг + ЧМТ 78,05 ± 0,20 1,0403 ± 0,0003**
ЧМТ 4 сут. 79,69 ± 0,25* 1,0384 ± 0,0002*
Диазепам 0,5 мг/кг + ЧМТ 78,28 ± 0,22*** 1,0404 ± 0,0003***
Феназепам 0,5 мг/кг + ЧМТ 78,41 ± 0,24*** 1,0401 ± 0,0003***
Оксибутират натрия 200 мг/кг + ЧМТ 78,05 ± 0,25*** 1,0408 ± 0,0003***
ЧМТ 7 сут. 78,51 ± 0,25* 1,0391 ± 0,0003*
Диазепам 0,5 мг/кг + ЧМТ 77,89 ± 0,16**** 1,0407 ± 0,0002****
Оксибутират натрия 200 мг/кг + ЧМТ 78,07 ± 0,18 1,0404 ± 0,0003****
Примечание: достоверность различий (р < 0,05): * — по отношению к показателям интактной группы животных; ** — по отношению к группе животных с ЧМТ 1 сут.; *** — по отношению к группе животных с ЧМТ 4 сут.; **** — по отношению к группе животных с ЧМТ 7 сут.
Потенциально протективным эффектом барбитуратов является недавно доказанная их способность влиять на транспорт глюкозы в клетки и блокировать № + -каналы [5, Т, 41]. Все барбитураты снижают мозговой метаболизм, тем не менее, в литературе очень мало сведений о сравнительной эффективности рекомендуемых препаратов.
Наркотические анальгетики и общие анестетики. В остром периоде ЧMT часто используются препараты наркотических анальгетиков и общих анестетиков. Mногие препараты анальгетиков и анестетиков существенно изменяют церебральный кровоток, оказывая воздействие на его регуляцию.
Известно, что наркотические анальгетики помогают снизить внутричерепное давление (ВЧД), уменьшить метаболические запросы нейронов головного мозга, уменьшают беспокойство и боль. Обычно в них возникает потребность на ранних этапах лечения ЧMT, хотя они могут быть использованы и в дальнейшем у стабильных пациентов при мониторинге ВЧД.
При этом предпочтение лучше отдавать короткодействующим препаратам,таким как фентанил и суфентанил [28, 35]. При введении пропофола (дип-ривана) отмечено снижение мозгового кровотока без нарушения церебральной реактивности (мозговой кровоток снижается за счет вазоконстрикции в ответ на снижение метаболизма мозга). Полученные данные свидетельствуют о том, что пропофол является препаратом выбора при проведении операций у больных с ограниченными резервами церебральной гемодинамики и высоким риском ишемии головного мозга, т. е. у пациентов с тяжелой ЧMT [28].
В эксперименте обнаружена способность изоф-лурана улучшать отдаленные неврологические последствия после ЧMT [40]. Нейропротективный эффект изофлурана может быть связан с увеличением церебрального кровотока и!или уменьшением эксай-тотоксичности, а не за счет снижения ВЧД или уменьшения содержания воды в ткани мозга.
Производные бензодиазепина и ГОМК. В наших экспериментальных исследованиях весьма эффективно предотвращали развитие травматического отека мозга в динамике ЧMT диазепам, феназепам и натрия оксибутират (см. табл. 2). Бензодиазепи-новые транквилизаторы и натрия оксибутират достоверно изменяли активность метаболических процессов в ткани мозга, что проявлялось снижением соотношения лактат!пируват и уровня избыточного лактата в гомогенате мозга, нормализацией потребления кислорода мозговой тканью и активности мембранных ATФаз.
НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ ПУТЕМ
КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЗМА
И ПОВЫШЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ
НЕЙРОНОВ К ЭНЕРГЕТИЧЕСКОМУ
ДЕФИЦИТУ
К препаратам, повышающим устойчивость нейронов к энергетическому дефициту, можно отнести нейромедиаторно-метаболические средства, ноот-ропные вещества, антиоксиданты и антигипоксан-ты.
Нейромедиаторные и нейрометаболические корректоры. В литературе имеются сведения о ней-ропротекторном действии группы ГАМК-ергиче-ских веществ: тиагабида, баклофена, прогабида, вальпроата [8, 10]. Однако подтверждений пока немного. В ряде экспериментальных работах [8— 11] показан нейропротективный эффект агонистов ГАМКА-рецепторов (мусцимол и габоксадол), ГАМКВ-рецепторов (баклофен), ингибитора ГАМК-аминотрансферазы (вальпроат) и других ГАМК-ер-гических веществ при ишемии головного мозга. По мнению авторов, нейропротекторный эффект данных препаратов обусловлен их гипотермиче-ским действием на головной мозг, что доказывается высокозначимой и довольно тесной корреляцией между двумя эффектами. Однако гипотермия не единственный механизм, а лишь компонент в ней-ропротекторном эффекте ГАМК-ергических веществ.
Церебропротекторными свойствами также обладают агонисты других типов рецепторов, в частности, аденозиновых — аденозин и его производные — и а2-адренорецепторов — гуанобенз, клонидин, допе-гит. Они так же, как и ГАМК-ергические вещества, способны снижать температуру. Их нейропротективный эффект не является результатом улучшения общего мозгового кровотока. Агонисты рецепторов сами защищают головной мозг, замедляют развитие необратимых изменений [8, 11, 18]. К сожалению, сведения, касающиеся оценки нейропротекторных эффектов данных веществ при ЧТМ, ограничены.
Ноотропные препараты. В лечении ЧМТ нередко используют ноотропы, отмечая их высокую эффективность в процессе нормализации энергетического обмена. Их с успехом применяют при различных нарушениях функций мозга, так как они обладают способностью активизировать пластические процессы в ЦНС, положительно влияют на метаболические процессы в нервной ткани в условиях гипоксии и ишемии [6, 15, 27].
Экспериментальные и клинические исследования позволили выявить основные механизмы действия
этих препаратов [19]. Ноотропы оказывают влияние не только на метаболические процессы, но и на основные нейромедиаторные синаптические системы — холинергическую, адренергическую, дофами-нергическую, ГАМК- и глутаматергическую [2].
В ряде работ изучена эффективность ноотропов в различные сроки посттравматического периода. Показана способность пирацетама в высоких дозах (24—30 г/сут) улучшать результаты лечения больных с ЧМТ. Назначение пиритинола в остром периоде (во время которого пациенты, как правило, находятся в коматозном состоянии) позволяло сократить продолжительность комы, восстановить интеллектуальные функции, нормализовать ЭЭГ, ликвидировать неврологические симптомы [17, 19]. В нашей лаборатории получены убедительные экспериментальные данные о положительном действии при ЧМТ фенибута, пикамилона и пирацетама [15, 30]. Из данной группы препаратов научный и практический интерес вызывает нооглютил, который оказывает выраженное ноотропное действие и значительно превосходит по активности и широте эффектов традиционные ноотропы. В экспериментальных условиях нами показана способность нооглютила значительно уменьшать проявления метаболических нарушений в мозге и в компонентах крови в острый и отдаленный периоды ЧМТ как у взрослых, так и у неполовозрелых крыс (повышается функциональная активность митохондрий, М§2+, Ыа,К-АТФаз, нормализуется водный баланс) [6, 16]. Кроме того, нооглютил оказывает выраженное це-ребропротекторное действие при ишемии мозга, улучшает локальный мозговой кровоток, устраняет явления межполушарной асимметрии кровообращения мозга, улучшает состояние микроциркуляторно-го русла коры головного мозга при ишемии, а также ограничивает скорость развития и выраженность ОНГМ. Нооглютил улучшает снабжение мозговой ткани кислородом, предотвращает активацию процессов ПОЛ [2].
Препараты с ноотропным действием в комбинации с адаптогенами и антигипоксантами рекомендуются для повышения резистентности и ранней активации адаптивных механизмов, поскольку их действие способствует восстановлению межклеточных связей и высокодифференцированных особенностей тканей, метаболического и информационного обмена, селективных функций клеточных барьеров и т.д. [29]. Однако, несмотря на способность ноотро-пов повышать толерантность мозга к различным повреждающим воздействиям, в настоящее время нет доказательств их эффективности в остром периоде ЧМТ, в связи с чем эти препараты не входят в стан-
дарт лечения в остром периоде, но могут применяться в подостром и реабилитационном периодах при выходе больных из коматозного состояния [5].
Антиоксиданты считаются перспективными средствами терапии при острых травмах ЦНС. Эти положения основаны на мнении, что свободные радикалы, которые появляются в результате повреждающего воздействия, чрезмерно перегружают системы эндогенных антиоксидантов, к которым относятся су-пероксиддисмутаза, каталаза, глутатион, аскорбиновая кислота, а-токоферол и др.
Экспериментальные данные свидетельствуют, что свободные радикалы играют большую роль в развитии тканевого поражения. Их действие реализуется через разнообразные механизмы, в числе которых ПОЛ клеточных мембран, микрососудистое поражение, формирование отека мозга и др. [14, 30]. Поскольку механизм, предупреждающий и устраняющий последствия повреждений наносимых свободнорадикальным окислением (эндогенная антиоксидантная система, в том числе антиоксиданты, присутствующие в клетке в малых концентрациях), не справляется с патологическим процессом, требуется поступление антиоксидантов извне [3].
В настоящее время поиск и разработка средств антиоксидантной фармакотерапии ведется в двух направлениях:
Первое базируется на изыскании эффективных препаратов среди природных антиоксидантов и получении их более совершенных производных и аналогов [31, 33, 34]. Высокой антиоксидантной активностью обладает и сам а-токоферол. Показана его способность уменьшать содержание малонового диальдегида и продуктов липидной пероксидации в ткани мозга как при легкой, так и при тяжелой ЧМТ [34].
Другое направление заключается в создании синтетических антиоксидантов и изучении антиокси-дантных свойств препаратов из других фармакологических групп. Определенный успех может иметь комбинированное применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами. Так, доказана эффективность совместного применения антиоксидантов (вит. С и Е) и нимодипина в остром периоде закрытой ЧМТ [38]. Применение такой комбинации в течение 10 дней после закрытой ЧМТ приводило к статистически значимому улучшению, что проявлялось в уменьшении расстройств сознания, неврологического и функционального дефицита.
В настоящее время экспериментально установлено, что наряду с активными радикалами кислорода в ткани головного мозга при ЧМТ повышается уровень фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а), пик про-
дукции которого приходится на 4 часа после травмы. Установлено, что непосредственное введение данного фактора в ткань мозга вызывает повреждение ГЭБ. На модели закрытой ЧМТ подтверждена гипотеза, что in vivo антиоксиданты способны нейтрализовы-вать токсические эффекты ФНО-а, вероятно, препятствуя активации транскрипционного фактора NF-kappa В [42]. В качестве антиоксиданта авторы использовали «Темпол» — синтетическое соединение из семейства нитроксидов.
Многокомпонентным цитопротективным действием на головной мозг обладает препарат из группы лазароидов (21-аминостероиды) тирилазада мези-лат (фридокс), являющийся «уборщиком» свободных радикалов. Цитопротективный эффект развивается после его встраивания в липидный бислой клеточной мембраны и включает: «уборку» реактивных радикалов кислорода; стабилизацию клеточных мембран путем уменьшения текучести; сохранение содержания витамина Е в мембране; повышение вязкости; сохранение Са2 + гомеостаза; уменьшение липидной пероксидации, вызванной высвобождением арахи-доновой кислоты; уменьшение образования или «уборку» гидроксильных радикалов. Он улучшает неврологические исходы после травмы ЦНС, суб-арахноидального кровоизлияния и ишемии. Его эффективность связана со снижением церебрального вазоспазма и проницаемости ГЭБ, уменьшением отека, ишемического нейронального некроза и инфаркта. Предварительные данные клинических исследований показали значительное уменьшение смертности и увеличение числа благоприятных исходов при использовании тирилазада (фридокса) [32, 36, 37, 39].
Перспективной группой препаратов для применения в качестве нейропротекторов в посттравмати-ческом периоде являются производные 3-оксипири-дина. Из данной группы наибольший интерес представляет мексидол — оригинальный отечественный препарат с антиоксидантным, антигипок-сантным и мембранопротекторным действием. Мексидол ингибирует СРО липидов биомембран, повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности СОД, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфатидилсерина и фосфатиди-линозита) и снижает соотношение холистерин/фос-фолипиды, что свидетельствует о его липидрегули-рующих свойствах; уменьшает вязкость мембран и увеличивает их текучесть; модулирует активность мембраносвязанных ферментов: фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, альдоредуктазы, ацетилхолинэс-теразы; модулирует рецепторные комплексы мембран мозга, в частности бензодиазепиновый, ГАМК,
ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию лигандов.
Таким образом, церебропротекторное действие мексидола при ЧМТ определяют несколько механизмов: антиоксидантный (влияние как на ферментативные, так и неферментативные процессы ПОЛ); мембранопротекторный (обеспечивает ограничение разрушающего действия продуктов ПОЛ, стабилизацию биомембран клеток, сохранение их упорядоченной структурно-функциональной организации, в частности липидного бислоя, влияющего на мембраносвязанные рецепторные комплексы, ферменты и ионные каналы); антигипоксантный [3, 20, 21].
Антигипоксанты. Одним из ведущих патогенетических синдромов при ЧМТ является гипоксия. Эффективным и перспективным путем ее профилактики и терапии является применение антигипок-сантов — фармакологических средств, ослабляющих или ликвидирующих гипоксические нарушения путем поддержания и повышения энергопродукции в системе митохондриального окислительного фос-форилирования. Механизм действия данной группы препаратов сложен и не полностью изучен.
В реализации нейропротекторного действия ан-тигипоксантов имеет значение ряд моментов:
1. Снижение кислородного запроса, в основе которого, по-видимому, лежит экономное использование кислорода. Это может быть следствием угнетения нефосфорилирующих видов окисления. Кроме того, определенное значение может иметь и перераспределение потоков О2 от органов, находящихся в состоянии относительного функционального и метаболического покоя, где накопление АДФ оказывается подпороговым для активации дыхания клетки, к интенсивно функционирующим органам с надпоро-говым уровнем АДФ для обеспечения нужной степени стимуляции окислительного фосфорилирования.
2. Поддержание гликолиза в условиях его быстрого самоограничения при гипоксии вследствие накопления избытка лактата, развития ацидоза и исчерпания резерва НАД. Активация глюконеогенеза, приводящая к увеличению образования глюкозы, что позволяет экономнее расходовать запасы гликогена. В митохондриях происходит сдвиг в сторону преимущественного окисления углеводов, что выгодно в условиях гипоксии, поскольку на единицу потребляемого О2 они «дают» наибольшее количество энергии.
3. Поддержание структуры и функции митохондрий при гипоксии, что проявляется уменьшением набухания митохондрий и деструкции крист, замедлением угнетения дегидрогеназ при дефиците кислорода.
1Бй6
Таблица 3
Содержание фракций воды в гомогенате мозга в динамике ЧМТ и на фоне ее фармакологической коррекции (М ± т, п = 7)
Группа животных Общая вода, % Свободная вода, % Связанная вода, %
Интактная 77,47 ± 0,10 60,94 ± 0,19 16,53 ± 0,15
ЧМТ 1 сут. 78,75 ± 0,13* 62,63 ± 0,22* 16,08 ± 0,26
Бемитил 25 мг/кг + ЧМТ 78,33 ± 0,25* 62,14 ± 0,36* 16,19 ± 0,53
Тримин 25 мг/кг + ЧМТ 77,76 ± 0,34** 61,63 ± 0,56** 16,18 ± 0,39
Этомерзол 25 мг/кг + ЧМТ 77,55 ± 0,21** 61,32 ± 0,40** 16,23 ± 0,28
ЧМТ 4 сут. 79,71 ± 0,18** 64,96 ± 0,24** 14,75 ± 0,26**
Бемитил 25 мг/кг + ЧМТ 78,41 ± 0,18*** 61,98 ± 0,21*** 16,43 ± 0,29***
Тримин 25 мг/кг + ЧМТ 77,62 ± 0,22*** 62,26 ± 0,32*** 15,36 ± 0,41
Этомерзол 25 мг/кг + ЧМТ 77,94 ± 0,31*** 61,35 ± 0,54*** 16,55 ± 0,54***
ЧМТ 7 сут. 79,19 ± 0,15*** 63,69 ± 0,26*** 15,50 ± 0,46***
Бемитил 25 мг/кг + ЧМТ 78,36 ± 0,28**** 61,94 ± 0,20**** 16,38 ± 0,34****
Тримин 25 мг/кг + ЧМТ 77,46 ± 0,18**** 61,16 ± 0,36**** 16,29 ± 0,30****
Этомерзол 25 мг/кг + ЧМТ 77,57 ± 0,35**** 61,31 ± 0,31**** 16,26 ± 0,23****
Примечание: достоверность различий (р < 0,05): * — по отношению к показателям контрольной группы животных; ** — по отношению к группе животных с ЧМТ, 1 сутки; *** — по отношению к группе животных с ЧМТ, 4 сутки; **** — по отношению к группе животных с ЧМТ, 7 сутки.
4. Защита биологических мембран от свободнорадикального окисления. Все антигипоксанты в той или иной степени влияют на процессы СРО и эндогенную антиоксидантную систему. Это влияние заключается в прямом или косвенном действии. Косвенное действие присуще всем антигипоксантам и вытекает из основного — поддержания достаточно высокого энергетического потенциала при дефиците
О2, что, в свою очередь, предотвращает негативные метаболические сдвиги, которые в конечном счете и приводят к активации СРО и угнетению антиокси-дантной системы [24].
Кроме того, антигипоксанты способны ускорять репарационный и адаптивный синтез РНК, ферментов, функциональных и структурных белков. Эту сторону активности условно обозначают как «репарационную» или «восстанавливающую» [1].
Из данной группы препаратов прошли успешную апробацию в эксперименте и клинике при критических состояниях с гипоксическими и ишемическими расстройствами, включая ЧМТ, аминотиоловые антигипоксанты. Эти препараты обладают всеми свойствами классических антигипоксантов, которые были изучены на различных моделях гипоксии и ишемии головного мозга [13, 23]. Весьма перспективным
представляется применение при ЧМТ аминотиоло-вых соединений бемитила, амтизола, тримина и это-мерзола. Данные препараты способны активировать синтез митохондриальных белков, включая ферменты. Они усиливают синтез ферментов глюконеоге-неза, антиоксидантной системы и многих других белков. Непрямой характер антигипоксического действия определяет особенности их применения: представляется нерациональным их введение в фазу глубокой гипоксии, характеризующейся резким энергодефицитом, поскольку для проявления их действия требуется активация энергозависимых синтетических процессов. В то же время они очень подходят для применения в пред- и постгипоксических периодах. При этом добавляются дополнительные полезные эффекты — противоастенический, регенераторный, иммуностимулирующий, основанные на активации синтеза белка [1]. В нашей лаборатории показана высокая эффективность аминотиоловых ан-тигипоксантов по влиянию на процессы гидратации биоколлоидов мозга в динамике ЧМТ (см. табл. 3).
Антигипоксантом прямого энергизирующего типа действия является сукцинатсодержащее производное 3-оксипиридина — мексидол. Экзогенный сук-цинат плохо проникает в клетки и поэтому вызывает
Таблица 4
Показатели окислительного фосфорилирования митохондрий мозга крыс в динамике ЧМТ и при ее коррекции мексидолом (М ± т)
Группы животных Vg V3 V4 Чднф ДКл ДКч адф/о AДФIt ДНФ
Интактная (п = 12) 21,13 ± ± 0,74 55,27 ± ± 1,5 24,55 ± ± 0,74 61,71 ± ± 1,65 2,66 ± ± 0,06 2,28 ± ± 0,05 1,64 ± ± 0,04 92,24 ± ± 3,42 2,54 ± ± 0,05
Травма 1 сут. (п = 10) 15,92 ± ± 0,51* 38,02 ± ± 1,63* 18,82 ± ± 0,97* 41,16 ± ± 2,01* 2,41 ± ± 0,1* 2,1 ± ± 0,1 1,48 ± ± 0,05* 55,75 ± ± 3,17* 2,3 ± ± 0,13
Травма 4 сут. (п = 10) 14,67 ± ± 0,52* 28,55 ± ± 1,3* 17,56 ± ± 0,6* 29,31 ± ± 1,3* 1,97 ± ± 0,07* 1,67 ± ± 0,08* 1,4 ± ± 0,04* 41,98 ± ± 2,7* 1,71 ± ± 0,08*
Мексидол 10 мг/кг + + травма 1 сут. (п = 8) 21,09 ± ± 1,13** 42,17 ± ± 2,28** 24,18 ± ± 1,78** 46,42 ± ± 2,6 1,98 ± ± 0,07** 1,81 ± ± 0,09** 1,35 ± ± 0,06 54,97 ± ± 2,61 2,03 ± ± 0,12
Мексидол 10 мг/кг + + травма 4 сут. (п = 8) 21,37 ± ± 1 2*** 43,44 ± ± 2 7*** 25,36 ± ± 2,0*** 47,68 ± ± 2,6*** 2,08 ± ± 0,11 1,81 ± ± 0,1 1,49 ± ± 0,09 63,8 ± ± 4,0*** 1,98 ± ± 0,1***
Примечание: достоверность различий (р < 0,05): * — в сравнении с контролем; ** — в сравнении с травмой, 1 сутки; *** — в сравнении с травмой, 4 сутки.
слабовыраженный эффект. Сукцинат, активируя окислительные процессы, может способствовать удалению избытка ацетил-КоА и снижению тем самым избытка липидов и их метаболитов [12, 13].
На фоне введения мексидола в дозе 10 мг/кг мы наблюдали положительную динамику функции митохондрий мозга крыс с ЧМТ: увеличение скорости начального окисления (^), скорости фосфорилиру-ющего окисления (У3), скорости разобщенного окисления (^НФ) и скорости фосфорилирования (АДФД), что указывает на положительный фарма-котерапевтический эффект препарата, хотя отмеченные показатели и не восстанавливались до уровня у интактных животных (см. табл. 4).
Эффективным церебропротектором показал себя триметазидин, успешно защищая мозг от острой гипоксии или ишемии, а также при сочетании гипоксии и ишемии. Триметазидин предупреждает развитие в мозге лактатного ацидоза, энергодефицита, активацию процессов ПОЛ и снижение активности антиоксидантных систем. Нейропротекторный эффект триметазидина может быть обусловлен его способностью улучшать энергетический статус нейронов, сохранять пул эндогенных антиоксидантов и тормозить пусковые механизмы свободнорадикального окисления. Обладая антиоксидантным действи-
ем, триметазидин, однако уступает амтизолу в анти-радикальной активности [4, 25, 26].
Таким образом, антигипоксанты являются перспективными средствами в клинической практике для фармакологической нейропротекции в динамике ЧМТ [1, 4, 23—26]. Экспериментальные данные свидетельствуют, что антигипоксанты обладают более выраженным действием при их профилактическом назначении, чем при лечебном использовании.
ЛИТЕРАТУРА
1. Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита головного мозга от гипоксии // Пси-хофармакол. биол. наркол. — 2001. — Т. 1, № 1. — С. 27-37.
2. Воронина Т.А. Новые направления поиска ноот-ропных препаратов // Вестн. Рос. АМН. — 1998. — №11. — С. 16-21.
3. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакол. биол. наркол. — 2001. — Т. 1, № 1. — С. 2-12.
4. Зарубина И.В., Миронова О.П., Шабанов П.Д. Триметазидин как церебропротектор // Психофармакол. биол. наркол. — 2001. — Т. 1, № 1. — С. 47-51.
5. Качков И.А., Амчеславский В.Г., Филимонов Б.А.
Алгоритм лечения тяжелой черепно-мозговой травмы в остром периоде // Consilium Medicum. —
1999. — Т. 1, № 2. — С. 87-98.
6. Ковалева Л.А. Влияние веществ с ноотропной активностью на метаболические процессы в мозговой ткани в динамике черепно-мозговой травмы: Дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 1997. — 157 с.
7. Коттрел Д.Е. Защита мозга // Анестезиол. и реа-ниматол. — 1996. — № 2. — С. 81-85.
8. Кулинский В.И., Суфианова Г.З., Медведева Т.Н. и др. Протекторы рецепторного действия при полной ишемии головного мозга // Сибирский мед. журн. — 1994. — № 1, 2. — С. 29-32.
9. Кулинский В.И., Михельсон Г.В. Нейропротектор-ный эффект ГАМК-ергических веществ при ишемии головного мозга // Эксперим. и клин. фармакол. — 1997. — Т. 60, № 1. — С. 56-58.
10. Кулинский В.И., Михельсон Г.В. Взаимосвязь нейропротекторного и гипотермического эффектов ГАМК-ергических веществ при ишемии головного мозга // Нейрохимия. — 2000. — Т. 17, № 2. — С. 109-114.
11. Кулинский В.И. Агонисты рецепторов — перспективные нейропротекторы // Вестн. Рос. АМН. —
2000. — № 9. — С. 39-43.
12. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию ан-тигипоксантов метаболического действия // Вестн. Рос. АМН. — 1999. — № 3. — С. 18-24.
13. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксан-ты: состояние и перспективы // Эксперим. и клин. фармакол. — 1998. — Т. 61, № 4. — С. 72-79.
14. Мухин А. Фармакологическое лечение острой травмы головного мозга // Рус. мед. журн. —
1997. — Т. 5, № 8. — С. 533.
15. Новиков В.Е. Травматический отек-набухание головного мозга: возможности фармакотерапии // Проблемы политравмы. — Смоленск, 1998. — С. 50-52.
16. Новиков В.Е., Ковалева Л.А. Влияние ноотро-пов на функцию митохондрий мозга в динамике ЧМТ в возрастном аспекте // Эксперим. и клин. фармакол. — 1998. — Т. 61, № 2. — С. 65-68.
17. Новиков В.Е., Маслова Н.Н. Черепно-мозговая травма: сложные вопросы диагностики, патогенеза и фармакотерапии. — Смоленск: Изд-во СГМА,
1998.
18. Новиков В.Е. Фармакологический анализ роли стресс-лимитирующих систем в развитии ОНГМ // Тез. межд. конф. «Биол. основы индивид. чувствит. к психотропным средствам». — Суздаль, 2001. — С. 109.
19. Нурмхаметов Р. Ноотропные препараты в современной неврологии // Рус. мед. журн. — 1999. — Т. 7, № 9. — С. 438-440.
20. Погорелый В.Е., Арльт А.В., Гаевый М.Д. и др. Влияние производных 3-оксипиридина на постише-мические нарушения ауторегуляторных реакций мозговых сосудов // Эксперим. и клин. фармакол. —
1997. — Т. 60, № 4. — С. 22-24.
21. Погорелый В.Е., Арльт А.В., Гаевый М.Д. и др.
Противоишемические эффекты производных 3-ок-сипиридина при цереброваскулярной патологии // Эксперим. и клин. фармакол. — 1999. — Т. 62, № 5. — С. 15-17.
22. Сировский Э.Б., Амчеславский В.Г., Куликовский В.П. и др. Механизмы развития отека мозга при нейрохирургической патологии // Вестн. АМН СССР. — 1991. — № 7. — С. 7-13.
23. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция — одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии // Анестезиол. и реаниматол. — 1997. — № 3. — С. 97-98.
24. Смирнов А.В., Зарубина И.В., Криворучко Б.И. и др. Сравнительная характеристика метаболических эффектов амтизола и триметазидина при острой гипоксии // Эксперим. и клин. фармакол. — 1998. — Т. 61, № 5. — С. 65-68.
25. Смирнов А.В., Криворучко Б.И., Зарубина И.В. и др. Антиоксидантные эффекты амтизола и триме-тазидина // Эксперим. и клин. фармакол. — 1999. — Т. 62, № 5. — С. 59-62.
26. Смирнов А.В., Миронова О.П., Зарубина И.В. Влияние амтизола и триметазидина на процессы перекисного окисления липидов в реперфузион-ном периоде ишемии мозга // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. — 1999. — № 2. — С. 30-33.
27. Федин А.И., Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения: Методические указания. — М., 2002.
28. Храпов К.Н., Щеголев А.В., Свистов Д.В. и др. Влияние некоторых методов общей анестезии на мозговой кровоток и цереброваскулярную реактивность по данным транскраниальной доплерографии // Анестезиол. и реаниматол. — 1998. — № 2. — С. 40-43.
29. Янов Ю.К., Гречко А.Т., Глазников Л.А. Средства комплексной фармакотерапии при тяжелой травме головного мозга и ЛОР органов // Военн.-мед. журн. — 1999. — Т. СССХХ, № 12. — С. 20-23.
30. Яснецов В.В., Новиков В.Е. Фармакотерапия отека головного мозга. — М.: ВИНИТИ, 1994.
31. Grisar J.M., Bolkenius F.N., Petty M.A. et al. 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ols as analogues of alpha-tocopherol that inhibit in vitro and ex vivo lipid autoxidation and protect mice against central nervous system trauma // J. Med. Chem. — 1995. — Vol. 38, N 3. — Р. 453-458.
32. Hall E.D. Inhibition of lipid peroxidation in central nervous system trauma and ischemia // J. Neurol. Sci. — 1995. — Vol. 134, Suppl. — Р. 79-83.
33. Ikeda Y., Mochizuki Y., Nakamura Y. et al. Protective effect of a novel vitamin E derivative on experimental traumatic brain edema in rats-preliminary study // Acta Neurochir. Suppl. — 2000. — Vol. 76. — Р. 343-345.
34. Inci S., Ozcan O.E., Kilinc K. Time-level relationship for lipid peroxidation and the protective effect of alpha-tocopherol in experimental mild and severe brain
injury // Neurosurgery. — 1998. — Vol. 43, N 2. — P. 330-335.
35. Jastremski, Connie A. Head injuries // R.N. —
1998. — Vol. 61, N 12. — P. 40-44.
36. Kawamata T., Katayama Y., Maeda T. et al. Antioxidant, OPC-14117, attenuates edema formation and behavioral deficits following cortical contusion in rats // Acta Neurochir. Suppl. (Wien). — 1997. — Vol. 70. — P. 191-193.
37. Raicevic R., Jovicic A., Markovic T. et al. Therapeutic value of antioxidants and calcium channel blockers in patients in the acute phase of closed head injuries // Vojnosanit. Pregl. — 2000. — Vol. 57, N 6. — P. 647-655.
38. Mori T., Kawamata T., Katayama Y. et al. Antioxidant, OPC-14117, attenuates edema formation, and subsequent tissue damage following cortical contusion in rats // Acta Neurochir. Suppl. (Wien). — 1998. — Vol. 71. — P. 120-122.
39. Saniova B. Tirilazad mesylate (Freedox) — an effective inhibitor of lipid membrane peroxidation // Bratisl. Lek. Listy. — 1997. — Vol. 98, N 6. — P. 339-342.
40. Statler K.D., Kochanek P.M., Dixon C.E. et al. Isoflurane improves long-term neurologic outcome versus fentanyl after traumatic brain injury in rats //
J. Neurotrauma. — 2000. — Vol. 17, N 12. — P. 11791189.
41. Stover J.F., Pleines U.E., Morganti-Kossmann M.C. et al. Thiopental attenuates energetic impairment but fails to normalize cerebrospinal fluid glutamate in brain-injured patients // Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 27, N 7. — P. 1351-1357.
42. Trembovler V., Beit-Yannai E., Younis F. et al. Antioxidants attenuate acute toxicity of tumor necrosis factor-alpha induced by brain injury in rat // J. Interferon Cytokine. Res. — 1999. — Vol. 19, N 7. — P. 791-795.
Novikov V.E. Potentialities of pharmacological neuroprotection in traumatic brain injury // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2007 — Vol. 7, N 2. — P. 1500-1509.
Smolensk State Medical Academy; 28, Krupskoy str., Smolensk, 214019, Russia.
Summary: The possibilities of pharmacological neuroprotection in dynamics of traumatic brain injury have been suggested on the base of literature analysis and of own experimental findings received. The main groups of medicines offered for neuroprotection by means of either a decrease in neural metabolic activity or an increase in resistance of neurons to energy deficiency by metabolism correction in the brain have been discussed.
Key words: traumatic brain injury; pharmacological neuroprotection
электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)
