CC BY
30
Н.П. Коновалова, Е.Н. Климанова, Т.Е. Сашенкова, А.В. Черняк, И.В. Выстороп
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ СПИРОЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ
Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка
Введение. Гидроксамовые кислоты (ГК) характеризуются широким спектром биологической активности, в частности, ингибируют рост экспериментальных опухолей. Соединения класса ГК являются также ингибиторами гистоновых деацетилаз и матриксных металлопротеиназ, вовлеченных в канцерогенез, вследствие хелатирова-ния иона металла активного центра фермента. Ингибиторы гистондеацетилазы, например, блокируют клеточный цикл злокачественных опухолей, задерживают их пролиферацию и ингибируют апоптоз.
Цель исследования. Изучение взаимозависимости структура - противоопухолевая активность in vivo в ряду новых спироциклических гидроксамовых кислот, полученных на основе глицина, DL-аланина, DL-валина и пиперидонов-4.
Материалы и методы. Изучена общая токсичность (LD50) полученных спироциклических ГК. Оценку противоопухолевой активности проводили методом комбинированной терапии на экспериментальной модели опухоли лейкемии P388 (мыши линии BDFj). В качестве цитостатиков использовали циклофосфан и цисплатин, которые применяли в низких дозах (ниже терапевтических). Препараты вводили внутрибрюшинно в виде водных растворов. Противоопухолевый эффект оценивали по увеличению средней продолжительности жизни и количеству выживших животных.
Результаты. Исследование противоопухолевой активности полученных рацемических спироциклических ГК показало, что данные низкотоксичные соединения (LD50>1000 мг/кг) являются эффективными адъювантами клинических цитостатиков. С увеличением конформационного объема алкильного заместителя исходной аминокислоты увеличивается адъювантный эффект спироциклической ГК и повышается противоопухолевое действие цитостатиков. Терапевтическая эффективность химиотерапии опухоли спироциклическими ГК, полученными на основе DL-валина, позволяет достичь 25-63% выживших животных.
Выводы. Таким образом, показано, что спироциклические ГК повышают чувствительность опухоли лейкемии P388 к действию клинических цитостатиков, что дает возможность применять последние в низких малотоксичных дозах.
Работа поддержана РФФИ (проект № 13-03-01142).
О.И. Коняева, Н.Ю. Кульбачевская, Н.П. Ермакова, И.Б. Меркулова, Т.В. Абрамова, А.А. Сергеев,
К.А. Сережин, В.М. Бухман
ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ТИОСЕНСА (ЛЛЛФТ)
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Цель исследования. Доклиническое изучение общетоксического действия ЛЛЛФТ.
Материалы и методы. Исследование проведено на 80 мышах (СВАхС57Б1/6:г) Fb 80 беспородных мышах, 50 неинбредных крысах, 4 собаках породы «английский бигл», 24 кроликах и 60 морских свинках. ЛЛЛФТ вводили внутривенно в рекомендованной 0,05% концентрации мышам и крысам в однократных дозах от 3 до 30 мг/кг. При 3-кратном применении ЛЛЛФТ вводили крысам и собакам в дозах, превышающих предполагаемую терапевтическую дозу для человека в 4,5-13,5 раз.
Результаты. Применение ЛЛЛФТ вызывает незначительное дозозависимое окрашивание мочи в зеленоватый цвет в течение 1-3 суток после введения препарата. При однократном введении ЛЛЛФТ мышам и крысам самцам и самкам по числу павших животных, срокам гибели, клинической картине интоксикации установлено отсутствие половых различий. Установлена хорошая переносимость ЛЛЛФТ при многократном применении в дозах, превышающих предполагаемую терапевтическую дозу для человека в 4,5-13,5 раз. Многократное применение ЛЛЛФТ оказывает недозозависимое обратимое снижение количества лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови и вызывает дозозависимые обратимые функциональные изменения в сердце (увеличение ЧСС), в печени (повышение активности трансаминаз (АЛТ), снижение уровня общего белка, увеличение активности ЩФ) и морфологические изменения в печени и почках собак (дистрофические изменения в виде очаговой баллонной и зернистой дистрофии); недозозависимые изменения в легких, в виде гиперемии кровеносных сосудов с выпотом транссудата в альвеолы у крыс и собак, что может косвенно свидетельствовать о повышенной проницаемости капилляров легких. Внутривенное однократное введение ЛЛЛФТ в виде 0,05% раствора на 3 сутки после введения обладает слабым местнораздражающим действием, обратимым к 14 суткам опыта. Установлены тест-дозы ЛЛЛФТ для контроля качества (для ФСП): по токсичности - 12 мг/кг; по пирогенности - 0,75 мг/кг. ЛЛЛФТ обладает дозозависимым аллергизирующим действием. Выводы. Полученные результаты по доклиническому изучению токсичности ЛЛЛФТ в 0,05% концентрации позволяют рекомендовать его для дальнейшего изучения.
№ 2/том 12/2013
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
