CC BY
52
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, серия Г.Медицина, фармация и дентална медицина т. XVIII. ISSN 1311-9427. Научна сесия „Медицина и дентална медицина", 5 - 6 ноември 2015. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVIII, ISSN 1311-9427 Medicine and Dental medicine Session, 5-6 November 2015.
ЦИРОТИЧНА КАРДИОМИОПАТИЯ Мая Ристеска, Владимир Андонов Медицински Университет Пловдив
CIRRHOTIC CARDIOMYOPATHY Maya Risteska, Vladimir Andonov Medical University - Plovdiv
Abstract:
Cirrhosis is the most severe form of liver disease. The causes of chronic liver damage leading to cirrhosis can be of different etiology. It is the fifth cause of death in the UK, which continues to grow, 12 th in the US, but fourth in the age between 45-54 years so that cirrhosis is a major public health problem. The only treatment option is liver transplantation.
For about 50 years, the deterioration of liver function was associated with the functioning of the cardiovascular system by hyperdinamic circulation [1]. It was found that in patients with liver cirrhosis, peripheral vasodilation leading to cardiovascular dysfunction.
Хипердинамичният синдром, причинен от чернодробна недостатъчност и портална хипертония, заедно със спланхниковата вазодилатация, може да допринесе за миокардни нарушения при чернодробната цироза. Централната хиповолемия, заедно с хипотонията, водят до активиране на барорецепторите и рецепторите за обем на вазоконстрикторната система, което води до засилване на хипердинамичната циркулация и сърдечния конрактилитет. Сърдечна недостатъчност при пациенти с чернодробна цироза за първи път е описана при пациенти с етилична чернодробна цироза. Преди почти половин век, Ковалски и Абелман [3], са описали хипердинамична циркулация с висок сърдечен дебит, ниско артериално налягане и тотална периферна съдова резистентност при пациенти с етилична цироза. В продължение на много години следните сърдечни увреждания, свързани с цироза, са били приписвани на директния токсичен ефект на алкохола. Циротичната кардиомиопатия (ССМ) се дефинира като хронична сърдечна дисфункция, за която са характерни нарушен сърдечен контрактилитет в отговор на стрес, нарушена диастолна релаксация и електрофизиологични нарушения при пациенти с цироза, които нямат известни сърдечни заболявания. През 2005г. на Световният конгрес по гастроентерология в Монреал група от експерти предагат диагностични и поддържащи критерии за циротична кардиомиопатия, както следва:
Диагностични:
• Систолна дисфункция - нарушено увеличаване на сърдечния дебит при физическо натоварване, повишен обем или фармакологични стимули или фракция на изтласкване в покой <55 %.
• Диастолна дисфункция - съотношението на рана към късна (предсърдни) фази на камерно пълнене или E/A съотношение <1.0 (възрастово-коригиран), удължено време на за-бавяне (> 200 милисекунди) или удължено изоволуметрично време за релаксация /> 80 MS/
Поддържащи критерии:
• Електрофизиологични нарушения
Нарушен хронотропен отговор Нарушена електромеханична синхронизация Удължен QT интервал Увелично ляво предсърдие Повишена миокардна маса
Повишени тропонин, мозъчен натриуретичен пептид (BNP) и NT pro-BNP
Systolic dysfunction
Resting LVSF < 55% Decreased contaftility under physiological or pharmacological stress
Dlaatnlli itofiimtiflu
E/A fatio с 1.0 Deceleration time > 200 ikb IsawkffKfrlc reidMiiori time > 89 ms
Supportive uiterid
Chronotropic Incompetence Eletiromecharlul uncoupling Prolonged QTt. interval Strurtuial chanties: LA dilatation, LV hypertrophy Elevated BNP or troponin [
Diagnostic criterion for cirrhotic cardiomyopathy, as defined by the expert consensus committee at the World Congress of Gastroenterology in Montreal, Canada in 2005. LA: Left atria; LV: Left ventricle; EF: Ejection fraction; BNP: Brain natriuretic peptide. ...
Патогенеза на CCM
Развитието на CCM предимно се свързва с множество системни промени в клетъчните, невроналните и хуморалните сигнални пътища. Те включват нарушения в в-рецепторната функция и калциевата сигнализация, промени във физиологичната функция на кардиомиоцитна мембрана, повишен тонус на симпатиковата нервна система и повишена активност на съдоразширяващите пътища, предимно чрез действията на азотния оксид (NO), въглеродния окис и ендоканабиноидите [4]. В допълнение, наличието в плазмата на циркулиращи възпалителни и вазоактивни молекули, като ендотелини, глюкагон, вазоактивен интестинален пептид, тумор некрозис фактор (TNF) -а, простациклин и натриуретичен пептид, които се натрупват при цироза поради едновременната чернодробна недостатъчност и наличието на портосистемни колатерали и могат да участват в патогенезата на ССМ.
КЛЕТЪЧНИ МЕХАНИЗМЫ
в рецепторна и калциева сигнализация:
в-адренергичната сигнализация е от решаващо значение при модулиране на сърдечния
контрактилитет и честота. Възможната роля на намалената плътност на Р-адренергични-те рецептори при цироза се съобщава за първи път от Gerbes и сътр. [4], преди повече от 2 десетилетия. Оттогава Р-рецептор-медиираните пътища са широко изследвани при CCM. В действителност, намалената плътност и функция на Р-адренергичните рецептори, водеща до намаляване на хронотропния и инотропния отговор на сърцето, може да бъде ранен признак на CCM [1,4]. В експериментален модел на цироза, намалената експресия на Р-рецепторната плътност, G-протеин, подединиците Gs и Gi2a с атенуираният сАМР са съобщени в няколко групи [7]. Също така е доказано, че бета-адренергичните рецептори са десансибилизирани in vivo [1,4]. Интересното е, че нарушеният отговор на мускариновите рецептори също така се приписва на нарушената функция на Р-адренергичните пътища. От друга страна, нарушеното Р-рецепторно сигнализиране в ССМ може също да бъде свързано с повишен симпатиков тонус, явление, често срещано в краен стадий на чернодробно заболяване. Например, Моро и сътр. [6] показват, че централният a-адренергичен агонист клонидин сигнификантно намалява плазмените нива на норепинефрин и регулира хи-пердинамичното кръвообращение при пациенти с цироза. Следователно, Р-рецепторните антагонисти намаляват сърдечния дебит при пациенти с цироза, като намаляват портално-то налягане и порталния поток. В тази връзка, неселективни бета-блокери като пропрано-лол, надолол и тимолол са по-ефективни от селективните Р 1-блокери за намаляване на чернодробния венозен градиент.
КАЛЦИЕВА КАНАЛИ
Бета-адренергичната стимулация или корелацията възбуждане-контракция води до активиране на различни калций (Ca2+) свързани системи, които са от решаващо значение за сърдечния контрактилитет. Следователно, промени в калциевата (Са2+) хомеостаза могат да обяснят отслабеният контрактилен отговор, наблюдаван при циротичния миокард. Всъщност, протеиновата експресия на волтаж-зависимите L-калциеви канали е значително намалена в кардиомиоцити, изолирани от плъхове с чернодробна цироза [1,5]. Освен това, влизането на Ca2+, както и неговото освобождаване са редуцирани в сърдечните миоцити при плъховете с билиарна цироза.
МЕМБРАНЕН СЪСТАВ
Промени в състава и биохимичните свойства на клетъчната мембрана, с повишаване на съотношението холестерол/фосфолипиди могат да причинят също намалена функция на Р-рецепторите и по този начин допринасят за патогенезата на сърдечната контрактилна функция при цироза [1,2]. Всъщност, анормален състав на клетъчна мембрана се открива в сърдечната тъкан, бъбреците и черния дроб при цироза.
ВАЗОРЕГУЛАТОРНИ ХУМОРАЛНИ ПЪТИЩА
Азотен окис /ЫО/. Сред вазодилататорите най-голямо внимание е посветено на NO като ключов хуморален фактор, замесен в патогенезата на хипердинамичното кръвообръщение. NO се синтезира в съдовия ендотел от NO-синтаза тип 1 (невронална, nNOS) или тип 3 (ендотелен, еNOS). Въпреки това, друга изоформа, индуцируемата NO синтаза (индуцируем, iNOS), при стимулация с възпалителни медиатори може да бъде синтезирана. Докато синтезираният NO от nNOS и еNOS упражнява кардиопротективни ефекти чрез подобряване на перфузията и инхибиране на апоптозата, iNOS -полученият NO има кардиотоксичен ефект, който се изразява в потискане на мускулната контрактилност и индуциране на апоптозата [7].
Въглероден окис: Въглеродният окис, който се продуцира главно чрез ензимните действия на хемоксигеназата (HO), има подобни биохимични свойства като азотния оксид. Експериментални данни също така показват, участието му в патогенезата на CCM . Това до голяма степен се основава на откритието на повишена HO-1иРНК протеинова експресия в лявата камера на плъхове с цироза [7]. Освен това, лечението при цироза с HO инхибитор и цинк протопорфирин IX, възстановява високите нива на цГМФ .
Ендоканабиоиди: Ендоканабиноидите оказват отрицателен инотропен ефект при хората и при животински модели. Повишената експресия на анандамид и стимулирането на
пътя на канабиноидна сигнализация са свързани с патогенезата на артериалната хипотензия в моделите на плъхове с цироза [4,7]. Освен това, анандамидът се идентифицира като селективен спланхникусов вазодилататор при цироза. Инжектирането на антагониста СВ1 увеличава средното артериално налягане и подобрява параметрите на сърдечната систолна функция при плъхове с цироза, което предполага, че СВ1 рецепторни антагонисти могат да бъдат полезни за подобряване на контрактилната функция при ССМ.
КЛИНИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА
Повечето пациенти с компенсирана чернодробна болест имат леко миокардно увреждане, което трудно се установява при рутинен преглед. Въпреки това, с прогресиране на заболяването на черния дроб или при физически натоварвания или фармакологични стимули, сърдечната недостатъчност се манифестира. Сърдечната недостатъчност в резултат на цироза включва нарушена систолна или диастолна функция, електрофизиологични отклонения с удължена камерна реполяризация (QT интервал) и хронотропна некомпетентност. Въпреки, че някои изменения в диастолата могат да предшестват систолните смущения и двете форми на дисфункция могат да се развият едновременно при пациенти с цироза.
Систолна дисфункция: Систолната функция е нормална или повишена в покой при поголяма част от пациентите с цироза с наличието на хипердинамична циркулация, която се характеризира с висок сърдечен дебит и тахикардия. Физическото натоварване или фармакологичните стимули обикновено разкриват подлежащата систолна дисфункция при тези пациенти [2]. Едно изследване на Wong и сътр. [8] показва, че увеличението на сърдечния дебит и фракцията на изтласкване в отговор на упражнения са били значително по-ниски при пациенти с цироза, в сравнение с контроли. Налице са някои доказателства които предполагат, че систолната дисфункция може да допринесе за развитието на хепаторенален синдром (HRS) [8]. Приема се, че когато степента на спланхниковата вазодилатация е толкова тежка, че увеличението на сърдечния дебит не е достатъчно, за да се поддържа циркулаторна хемостаза, което води до хипотония, следвана от стимулиране на симпатиковата нервна система (SNS), ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS), задържане на вода и натрий и развитие на асцит. HRS настъпва вследствие на изразена вазоконстрикция от гореспоменатия процес. Проучване на Ruiz-Del-Arbol и сътр. [9] показва, че плазмения ренин и сърдечния дебит са независими предиктори на HRS и вероятността от развитие на HRS е значително по-висока при пациенти със сърдечен дебит<6л/мин. Освен това, в случай на инфекция като спонтанен бактериален перитонит (SBP), освобождаването на тумор некрозис фактор-а (TNF-а) може да играе роля в нарушаването на систолната функция и утежнява HRS [8,9].
Диастолна дисфункция: Диастолната дисфункция се характеризира с абнормна левокамерна релаксация, която възпрепятства притока на кръв чрез камерата, увеличаване на левокамерното налягане в края на диастолата и повишаване на предсърдното участие към късното камерно пълнене. Тези аномалии се представляват като променено E/A съотношение и удължено време на децелерация на 2-измерна доплер ехокардиография. Последните насоки на Американското дружество на ехокардиография предполагат, че измерването на ранната диастолна митрална пръстеновидна скорост (е') е по-точен маркер за диастолна дисфункция. Наличието на септален е' <8 cm/s, латерален е' <10 cm/s, и разширение на лявото предсърдие (LA >34 мл/т2) определя левокамерна диастолна дисфункция. Степените на тежест също могат да бъдат фиксирани според средното E / е 'съотношение. LA обем и пиковото LA напрежение в края на камерната систола (PALS), определени чрез 3D ехокардиография и контрастна ехокардиография съответно, са били наскоро предложени като допълнителни маркери за диастолна дисфункция. Клиничното значение на диастолната дисфункция е подкрепено от неочакваната сърдечна недостатъчност след извършване на трансюгуларен интрахепатален портосистемен шънт (TIPS). Едно изследване на Huonker и сътр. [10] показва увеличаване на диаметъра на лявото предсърдие, белодробното капилярно налягане и общото белодробно съпротивление след TIPS, които отразяват наличието на диастолна дисфункция при пациентите с цироза. 216
Хистопатологията на диастолната дисфункция е установена в серия аутопсии на пациенти с цироза и пациенти с етилизам без основни заболявания на сърцето, които са показали кардиомиоцитна хипертрофия, променена пигментация, интерстициална фиброза и миофибърна вакуолизация [9,10]. Доказателствата подкрепящи патогенезата на диастолна дисфункция са оскъдни, обаче се предполага, че промяната в колагеновата конфигурация, задръжката на натрий и активиране на RAAS са потенциалните механизми.
Електрофизиологични нарушения: Електрофизиологични нарушения, наблюдавани при цироза включват удължен QT интервал и дефект в електромеханичната връзка. Нарушенията са свързани с дефект на симпатиковата система и автономна дисфункция. Честотата на удължаване на QT интервала е приблизително 40-50%. Според проучва-не, проведено от Bernardi и сътр. [11], честотата на разпространението на удължения QT интервал се увеличава значително от Child-Pugh клас А до клас Б. Въпреки това няма разлика според етиологията. Въпреки че, Bernardi и сътр. [11] показват, че пациентите с удължен QT интервал са имали по-нисък процент на оцеляване, отколкото пациенти-те с нормална продължителност на QT интервала, тази находка не е потвърдена от по-ново изследване от Bal и сътр. [12]. Техните резултати показват, че възрастта, Child-Pugh и алкохолната цироза са независими предиктори за удължаването на QT интервала, но наличието му не е имало ефект върху леталитета. Освен това, същото изследване показа, че QT интервала се нормализира при 55% от пациентите след чернодробна трансплантация. Trevisani и сътр.[13] оценяват QT интервала при нециротична портална хипертония и пациенти с цироза след TIPS и са установили, че удължения QT интервал също присъства при пациенти с нециротична портална хипертония. Друг интересен резултат от това изследване е влошаването на QT интервала след TIPS. Комбинирането на двете находки предполагат, че порто-системните колатерали и доставката на кардиоактивни вещества от спланхниковата да системната циркулация може да е възможната патогенеза на удължаване на QT интервала.
Лечение на циротичната кардиомиопатия: В момента не съществува специфично лечение за CCM. Трябва да се положат усилия за ефективно лечение на основното заболяване - чернодробната цироза. Когато сърдечната недостатъчност е манифестна, принципите на лечение трябва да бъдат същите, както при сърдечна недостатъчност, която не е свързана с цироза. Трансплантацията на черен дроб е единственото установено ефективно лечение при пациенти с краен стадий на чернодробно заболяване и асоциираната сърдечна недостатъчност. Чернодробна трансплантация е доказано, че подобрява систолната и диастолната дисфункция и удължения QT интервал след трансплантация.
Заключение: Сърдечните нарушения са чести при пациенти с чернодробна цироза, независимо от етиологията като влошават прогнозата при тези пациенти. Въпреки, че повечето пациенти остават асимптомни, това състояние може да доведе до значителна заболеваемост и смъртност при наличие на стресови събития.. В резултат на диагностични затруднения, повишената внимателност е важна за предотвратяване на усложненията при циротична кардиомиопатия. Разбирането на патофизиологичния процес на систолна и диастолна дисфункция и електрофизиологични нарушения при циротична кардиомиопатия е от решаващо значение за по-нататъшното развитие на по-точни инструменти за диагностика и специфично лечение. Острата сърдечна недостатъчност не е характерна при цироза. Въпреки това сърдечната дисфункция става все по-изявена с прогресията на основното чернодробно заболяване. Литература:
1. Cirrhotic cardiomyopathy VLM Grancea-Iancu J Med Life. 2014; 7(Spec Iss 3): 53-55.
2. Cirrhotic cardiomyopathy: review of pathophysiology and treatment. Maneerat hayanupatkul and Suthat Liangpunsakul Maneerat Chayanupatkul, 2014.
3. Kowalski H, Abelmann WH. The cardiac output at rest in Laennec's cirrhosis. J Clin Invest.1953;32:1025-1033. [PMC free article] [PubMed]
4. Gerbes AL, Remien J, Jüngst D, Sauerbruch T, Paumgartner G. Evidence for down-regulation of beta-2-adrenoceptors in cirrhotic patients with severe ascites. Lancet. 1986;1:1409-1411. [PubMed]
5. Lee SS, Marty J, Mantz J, Samain E, Braillon A, Lebrec D. Desensitization of myocardial beta-adrenergic receptors in cirrhotic rats. Hepatology. 1990;12:481-485. [PubMed]
6. Moreau R, Lee SS, Hadengue A, Braillon A, Lebrec D. Hemodynamic effects of a clonidine-induced decrease in sympathetic tone in patients with cirrhosis. Hepatology. 1987;7:149-154. [PubMed]
7. Cirrhotic cardiomyopathy: A cardiologist's perspective. Natig Gassanov, Evren Caglayan, Nasser Semmo, Gero Massenkeil, and Fikret Er 2014.
8. Wong F, Siu S, Liu P, Blendis LM. Brain natriuretic peptide: is it a predictor of cardiomyopathy in cirrhosis? Clin Sci (Lond) 2001;101:621-628. [PubMed]
9. Ruiz-Del-Arbol, L., Monescillo, A., Arocena, C., Valer, P., Gines, P., Moreira, V. et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology. 2005;42:439-447.
10. Huonker, M., Schumacher, Y.O., Ochs, A., Sorichter, S., Keul, J., and Rossle, M. Cardiac function and haemodynamics in alcoholic cirrhosis and effects of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt. Gut. 1999; 44: 743-748
11. M. Bernardi, S. Calandra, A. Colantoni, et al. Q-T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and etiology of the disease and possible pathogenetic factor. J Hepatol 2013;12:123-6.
12. Bal JS, Thuluvath PJ. Prolongation of QTc interval: relationship with etiology and severity of liver disease, mortality and liver transplantation. Liver Int. 2003;23:243-248.
13. Trevisani F, Merli M, Savelli F, Valeriano V, Zambruni A, Riggio O, et al. QT interval in patients with non-cirrhotic portal hypertension and in cirrhotic patients treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Hepatol. 2003;38:461-467.
