CC BY
15
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. XIX. ISSN 1311-9427 юни 2016. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XIX, ISSN 1311-9427 Medicine and Dental medicine June 2016.
КАРДИОВАСКУЛАРНИ ЕФЕКТИ НА СЕРОТОНИНОВИЯ
АГОНИСТ АЛМОТРИПТАН ВЪРХУ ИНТАКТНИ МЪЖКИ И
ЖЕНСКИ ПЛЪХОВЕ. Сарачева К1,2, Василева Л1'2, Хрисчев П3, Николова Ю3, Гетова Д4. 1 Катедра Фармакология и лекарствена токсикология, Фармацевтичен
Факултет, МУ Пловдив 2 Катедра Фармакология и клинична фармакология, Медицински
Факултет, МУ Пловдив 3 Катедра Физиология, Медицински Факултет, МУ Пловдив 4Лаборатория по невропсихофармакология, Технологичен център за спешна медицина, Пловдив, България
CARDIOVASCULAR EFFECTS OF SEROTONIN AGONIST ALMOTRIPTAN ON INTACT MALE AND FEMALE RATS.
Saracheva K1, 2, Vasileva L1, 2, Hrischev P3, Nikolova J3, Getova D 1 Department of Pharmacology and drug toxicology, Faculty of Pharmacy, MU Plovdiv 2 Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology,
Faculty of Medicine, MU Plovdiv 3 Department of Phisiology, Faculty of Medicine, MU Plovdiv
4 Laboratory of Neuropharmacology, Technological Center for Emergency Medicine (TCEMED), Plovdiv, Bulgaria
Abstract
Migraine-specific triptans have revolutionized the treatment of migraine and are usually drugs of choice to treat migraine attacks in progress. Triptan application in clinical practice is risky because of the appearance of cardiovascular effects in patients with uncontrolled blood pressure or ischemic heart disease. There is not plenty experimental scientific data on antimigraine drugs cardiovascular tonus and arterial blood pressure effects. So, the aim of the the present study is some hemodynamic indexes of the new generation antimigraine drug almotriptan application to be examined. Material and methods: Three groups (n=8) of sexually mature male and female Wistar rats were used: 1 - control animals, 2- animals treated subcutaneously with almotriptan 3mg/kg, 3 - animals treated subcutaneously with almotriptan 6mg/kg. The following effects of almotriptan were examined: systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), pulse pressure (PP), mean arterial blood pressure (MAP) and heart rate (HR) were examined by the use of NIBP200A Blood Pressure System of BIOPAC ® Systems for noninvasive measurement of
ABP and HR. Results: Male rats group treated with almotriptan 3mg/kg significantly decreased DBP and MAP compared to control group, moreover the same group significantly increased the HR. Animals treated with almotriptan 6mg/kg increased the HR only compared to the control. On the other side the female group treated with almotriptan 3mg/kg significantly decreased DBP and MAP values. As to the female rats treated with the higher dosage of almotriptan significantly decreased values of SBP, DBP and MAP compared to the control. Both female groups did not show any significant changes of the HR. In conclusion: The hemodynamic variations registered in almotriptan's application in both dosages would be commented in concern with 5HT1B receptors' activation. The increase in HR in male rats treated with both dosages almotriptan would be discussed as compensatory mechanism.
Keywords: triptans, cardiovascular effects, rats
Въведение
Мигрената е общо невроваскуларно разстройство, което се характеризира с пристъпи на умерено до тежко главоболие с продължителност от 4 до 72 часа, често едностранно и пулсиращо, свързано с гадене, повръщане, фотофобия и фонофобия. Пациентите с мигрена са обикновено на възраст 25-50г като честотата при жените е три пъти по-голяма отколкото при мъжете. (Zhang et al., 2016)
Различни фармакологични подходи за лечение на мигренозен пристъп са на разположение в практиката. Делят се на две големи групи неспецифични: аналгетици, нестероидни противовъзпалителни и опиати и специфични: ерготамини и триптани.
Ерготамина и дихидроерготамина са въведени в практиката съответно през 1926г и 1945г. Тяхната ефикасност в лечението на мигрена е свързана с афинитета към 5НТ1В / D рецептори (Roberto et al., 2015), но проявяват и голям афинитет към допаминовите ( в най-голяма степен към D2) и а -рецепторите (Dahlof et al., 2012)..
Именно поради неселективния си механизъм на действие и множеството нежелани реакции, постепенно отпадат от употреба след разработването на нов клас съединения т.нар „триптани" (Stovner et al., 2009). Терапевтичният ефект на триптаните се дължи на активиране на серотонинергичните 5HT1B/1D рецептори в тригемино-васкуларната система и последваща вазоконстрикция на мозъчните съдове (Loder et al., 2010). Артериалното кръвно налягане(АКН) е интегрален показател за работата на сърдечно-съдовата система. Варирайки в определени интервали в рамките на 24 часа в зависимост от функционалното състояние на организма, то реализира адекватна перфузия на органите и тъканите във всеки момент. Генетично обусловена, сърдечната честота (СЧ) може да се модулира както от нервно-рефлексни, така и от хуморални фактори. Въпреки относителната им селективност, триптаните оказват ефект и върху периферните и коронарни артерии, макар и в по-малка степен. Повечето данни от клинични проучвания са от пациенти без съдови заболявания, затова е препоръчително този клас съединения да се изписват с повишено внимание при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдово или мозъчно-съдово заболяване (Roberto et al., 2014).
Цел: Целта на настоящето проучване е да се проследят стойностите на АКН и сърдечната честота след остро прилагане на серотониновия агонист алмотриптан върху мъжки и женски плъхове Wistar.
Материали и методи: Експериментите са проведени с плъхове порода Wistar (n=48), разделени в три групи: контрола - третирана с физиологичен разтвор 0.1мл/100гр субкутанно, втора група - третирана с алмотриптан 3мг/кг субкутанно и трета група-третирана с алмотриптан 6мг/кг субкутанно, съответно при мъжки и женски плъхове.
Измерването на артериалното кръвно налягане се извърши неинвазивно със система за автоматично измерване при малки лабораторни животни - NIBP200A Blood Pressure System на BIOPAC ® Systems, включваща: усилвател Amplifier order NIBP250 с два аналогови входа за пресорни и пулсови вълни и възможност за усилване или отслабване на сигнала;
53
вградена попма за автоматично напомпване и оклузия на кръвоносния съд в опашката и впоследствие изпомпване, осигуряващо линейно понижаване на налягането; маншета-сензор и рестрейнер. На базата на получените данни за систолно и диастолно АКН, се изчисляват пулсовото налягане и средното артериално налягане.
Статистическа обработка
Получените данни са обработени статистически чрез програма Excel (Microsoft Office 2010). Определени са средната стойност (mean) и стандартните грешки на средната стойност (SEM). Сравнителният анализ между групите се извърши с прилагане на F-test Two-sample for Variances и тестовете t-Test: Two-sample assuming equal / unequal variances.
Резултати и обсъждане
Установи се сигнификантно понижение на стойностите на диастоличното кръвно налягане (ЦАН-DBP) и средното артериално налягане (САН-МАР), и сигнификантно повишение на стойностите на сърдечната честота (СЧ-HR) на групата мъжки плъхове третирана салмотриптааЗмг/кгспрямоконт ролнатагруп а(Фиг.1),(Ф иг.2).
В услооиянакксперимеотст едхротично приаожгние нафрк вагрипоагги куматриптан Carel et al.,(2P0a)ceycTPHr^Bar ,нгзп^г^г1^]иап[мк нарасгване на СЧ и АКН. Авторите предполагав чи нози Зтномео може би се дълннкна ппимени е на перифррнтзо съдово сьпротивленае. В друго свое експерименвашна полотно гп^^сп^^анп същите автори регистри^^^псиирари^и^^ ак средноаоартериално нала гане ^.^^ари^н^дспаро^акг^а Олокада от суматриптао. Пpoазxoдъп но инруциранато от недиктмента аахикаргая, вредполагат, че може ди ап свъ.же с ковлровтнена гъp,оечаo-cьд,паия цеътьр.Инггpeceт фадт е, че дозозависимата киxикпpдъкнемaлпапcлeрпpилoжeнироo на гaидниoBрoкаpв SB224289. Литератур нио^,ое^г^^а до известаа гаепан аовиликат к и понyчдаитe (¡хата на о ашите експерименвиpдзyаоaтa -нокасата^ на СЧн к онажавтне т аТ^АН иСАН. Прооеиите в хемодинамиааткпри приложенигко птaнимд/кетм. най-верозпнoгиoаa сродстват
от активирането на 5НТ1В рецепторите.
Кардиоваскуларни ефекти на антимигренозния препарат алмотриптан в две дози върху нативни мъжки плъхове
Фиг. 1
160 140 120 100
м
Л
1= 80 Е
60 40 20
I Контроле
Алмотри
птан
3mg/kg
] Алмотри птан 6mg/kg
Систолично Диастолично Пулсово налягане Средно кръвно кръвно налягане (PP) артериално
налягане(ББР) (DBP) налягане (MAP)
*p < 0.05 спрямо групата третирана с физ. разтвор
0
Групатамъжкиплъхове треифанасалмотриптан 6мг/тисигнификантно оовишисамо стойностите иа сърдечнотачестота (Н1Т)вс1Иими кошролата(Фиг.2).
Трудно би тоглада са<^батиа[с^амотиадтатао]иторшетата СЧоттлмттриптбна, тъй ктто итпсвии яснидоттлле лстта-впирзлав^р! това,пе той щритежаша ^оо^т^и^тел:ви^ хрэно-и инотропни ефлъти.Според Мас1Шуге et а1., ([Т0С),тлед астро субкутвинощшложение на суматриптан не би могло да се очагаа повишение на диастолното налягане, тъй като ктиортите от 5НТ1 рецептори варират и не са разпределени равномерно в сърдечно-съдовата система.
> X
а
га >
>5 О
а ю
700
600
500
400
300
200
100
Кардиоваскуларни ефекти на антимигренозния препарат алмотриптан в две дози върху нативни мъжки плъхове
Фиг. 2
□ Контрола
Алмотриптан 3mg/kg
3 Алмотриптан 6mg/kg
*р < 0.05 спрял/?'
,ечна честота (ИР) , упата третирана С физ. разтвор
*
0
При женските плъхове, третирани с алмотриптан 3мг/кг се регистрира сигнификантно понижение на стойностите на ДАН-ЭВР и САН-МАР спрямо контролната група, а стойностите на СЧ-HR са без статистически значими разлики. Групата женски плъхове третирана с алмотриптан 6мг/кг показа сигнификантно занижение на стойностите на САН-SBP, ДАН-DBP и на САН-MAP сравнени с контролата (Фиг. 3), докато при стойностите на сърдечната честота (НЯ) отново не се отчете сигнификантна промяна (Фиг.4). Получените данни биха могли да свържат алмотриптана в доза 6мг/кг с повлияване на циркулацията предимно на периферно,но не инацентралнониво.
Кардиоваскуларни ефекти на антимигренозния препарат алмотриптан в две дози върху нативни женски плъхове
Фиг. 3
140 120 100
м 80
"е £ 60
40 20 0
Контрола
Алмотриптан 3мг/кг
ВАлмотриптан 6мг/кг
Систолично Диастолично Пулсово Средно
артериално артериално налягане(PP) артериално
налягане (SBP) налягане (DBP) налягане (MAP)
*p < 0.05 спрямо групата третирана с физ. разтвор
Кардиоваскуларни ефекти на антимигренозния препарат
Фиг. 4
600
599,5
л 599
!> н
I 598,5 й
и
ü 598 д
> >s
о. 597,5 ю
597
596,5
алмотриптан в две дози върху нативни женски плъхове
□ Контрола
¡Алмотриптан 3мг/кг
НАлмотриптан 6мг/кг
Сърдечна честота (HR)
При провеждането на остър експеримент Drieu La Rochelle & O>Connor, (1995), De Vries et al. (1996) наблюдават незначителни брадикардни и хипотензивни ефекти след приложението на суматриптан при животни, анестезирани с пентобарбитон. Те предлагат интересна хипотеза във връзка с това, че триптаните биха могли едновременно да стимулират както системни вазодилататорни, така и системни вазоконстрикторни механизми, а в основата на това отново стои спецификата на 5НТ1В рецептора и неговото неравномерно разположение в сърдечно-съдовата система.
Заключение
Хемодинамичните колебания, регистрирани при проведените експериментални опити, и обсъдени в съответствие с литературните данни, биха могли да се дължат на активирането на 5HT1B рецепторите. Нарастването на СЧ при мъжките плъхове, регистрирана при приложението на амотриптан и в двете дози вероятно се дължи на компенсаторни механизми. За доизясняване влиянието на трипаните върху хемодинамиката при лабораторни животни, в бъдещи проучвания ще бъдат включени и други представители от същия клас съединения.
Библиография:
Carel I, Ghaleh B, Edouard A et al. Comparative effects of frovatriptan and sumatriptan on coronary and internal carotid vascular haemodynamics in conscious dogs, Br J Pharmacol. 2001 Mar; 132(5): 10711083.
Drieu laRochelle C, Richard V, Dubois-Randé JL et al. Potassium channel openers dilate large epicardial coronary arteries in conscious dogs by an indirect, endothelium-dependent mechanism, J Pharmacol Exp Ther. 1992 Dec;263 (3):1091-6.
Drieu la Rochelle C, O'Connor SE. Sumatriptan-induced saphenous venoconstriction in the anaesthetized dog through 5-HT1-like receptor activation, Br J Pharmacol. 1995 0ct;116(4):2207-12.
De Vries P, Heiligers JP, Villalôn CM et al. Blockade of porcine carotid vascular response to sumatriptan by GR 127935, a selective 5-HT1D receptor antagonist, Br J Pharmacol. 1996 May;118(1):85-92.
Dahlof C, Maassen Van Den Brink A. Dihydroergotamine, ergotamine, methysergide and sumatriptan - basic science in relation to migraine treatment, Headache. 2012 Apr;52(4):707-14.
Zhang LM, Dong Z, Yu SY. Migraine in the era of precision medicine, Ann Transl Med. 2016 Mar;4(6):105.
Loder E. Triptan therapy in migraine, N Engl J Med. 2010 Jul 1; 363(1):63-70.
MacIntyre PD, Bhargava B, Hogg KJ et al. Effect of subcutaneous sumatriptan, a selective 5HT1 agonist, on the systemic, pulmonary, and coronary circulation, Circulation. 1993 Feb;87(2):401-5.
Roberto G, Piccinni C, D'Alessandro R et al. Triptans and serious adverse vascular events: data mining of the FDA Adverse Event Reporting System database, Cephalalgia. 2014 Jan;34(1):5-13.
Roberto G, Raschi E, Piccinni C. Adverse cardiovascular events associated with triptans and ergotamines for treatment of migraine: systematic review of observational studies, Cephalalgia. 2015 Feb;35(2):118-31.
Stovner LJ, Tronvik E, Hagen K. New drugs for migraine, J Headache Pain (2009) 10: 395-406.
Проучването е част от научен проект СДП 14/2015 финансиран от МУ Пловдив.
