CC BY
22
УДК: 616.2.002.018.73.612.013
Маслянко Р. П., д.б.н., професор;
Левкчвськнй Д.М., к.вет.н., доцент;
Сторчак Ю.Г., астрант © Лъв\всъкый нацюналъныыутеерсытет ветерынарногмедыцыны та бютехнологт ¡мет С. 3. Гжицъкого
АНТИВ1РУСНА АКТИВН1СТЬ 1НТЕРФЕРОНУ
У статт1 представлено сучаст дат про особлывост1 функцюнування системы ттерферону в раннъому вЩ, проанал1зовано результаты дослгдженъ ттерферонового статусу у дтеы / тварын з р1знымы захворюваннямы оргатв дыхання та шлунково-кышкового тракту.
Ключое1 слова: сыстема ттерферону, ¡мунна сыстема, в1руст хворобы, захворювання оргатв дыхання та шлунково-кышкового тракту.
Проблема лжування та профшактики в1русних хвороб рестраторного та шлунково-кишкового тракту (ШКТ) постшно знаходиться у сфер1 л1кар1в гуманно! та ветеринарно! медицини. Щор1чно лише в Укра!ш захворювашсть д1тей в1русним ресшраторними шфекщями складае 4,5-5 млн. випадюв [17]. Не менше страждае в1русними хворобами молодняк тварин. Високий р1вень захворюваност1 пов'язаний з винятковою легюстю розповсюдження шфекци в скупчених колективах \ практично повною вщсутшстю можливостей профшактики розповсюдження в1рус1 через пов1тря [17]. Наприклад, д1ти до 3-х роюв у 2-3 рази частше хворшть на в1русш ресшраторш шфекци, шж д1ти старше 10 роюв [6, 15].
Складност1 проблеми профшактики та лжування в1русних шфекцш спонукали дослщнимв до всеб1чного вивчення як самих в1рус1в, так \ системи против1русного захисту, в першу чергу, системи штерферону.
За останш роки досягнуто значних усшх1в у розумшш молекулярних мехашзм1в против1русно! ди штерферону (1ФН), а також мехашзми протидп штерферонового захисту оргашзму самих в1рус1в [14, 29].
На сьогодш склалося уявлення про багатокомпонентшсть системи 1ФН, яка функцюнуе в оргашзм1 як штегральна частина ¿мунно! системи. Система 1ФН об'еднуе гени та !х рецептори, а сам1 штерферони е по сут1 цитокшам, специф1чними кл1тинними рецепторами, а ферментш системи, що активуються при взаемоди 1ФН з цим рецепторами [19].
Вщкрито I достатньо повно вивчено бшьше 20 1ФН, р1зних за структурою та бюлопчними властивостями, та об'еднаш у 2 типи: в1рус-¿ндукований I типу (1ФН-а 11ФН-Р) та ¿мунний II типу (1ФН-у).
У ф1зюлопчних умовах продукщя та ел1мшащя 1ФН знаходиться в сташ динам1чно! р1вноваги,а !х концентращя у сироватщ кров1 не перевищуе фонових величин [9].
© Маслянко Р. П., Левшвський Д.М., Сторчак Ю.Г., 2013
155
Основна функцш 1ФН I типу - шдукщя антив1русного стану кл1тини. Синтез a i ß 1ФН ¿ндукуеться в1русами, бактер1альними лшополщукрами за РНК та ÏX аналогами. Для реал1заци повного против1русного ефекту 1ФН I типу потр1бний достатнш синтез a- i Р-1ФН. В експериментах на тваринах показано, що в результат! прицшьно1 руйнацп единого гена, що кодуе синтез №H-ß, зростае сприйнятливкть до в1русних хвороб, оскшьки ¿зотопи 1ФН-а не в сташ компенсувати цю втрату ЮН-ß [12]. Через низьку дифузшну здатшсть в шфшованш тканиш створюеться висока концентращя ЮН-ß [7, 22].
Головною функщею 1ФН II типу е модулящя 1мунно1 вщповда. Основними продуцентами 1ФН-у е Т-гелпери 1-го типу, дендритш кл1тини, В-л1мфоцити та цитостатичш кл1тини-супресори [25].
Взаемод1я 1ФН з кл1тиною здшснюеться лише за допомогою специф1чного рецептора, що пронизуе цитоплазматичну мембрану. Позакл1тинна його частина мштить розшзнавальний домен, а внутр1шньокл1тинна, що складаеться з приблизно 500 амшоклислотних залишюв, здшснюе передачу сигналу контрольним елементам, яю попереджають ген [26]. Зарозм1рами зовшшня частина молекули значно менша i MicTHTb 231 амшоклислотний залишок. Хоча, сам рецептор 1ФН-у закодований у 6-й хромосом!, а в передач! сигналу активаци в кл1тину при його введенш беруть участь також гени 21-ï хромосоми [24, 31].
Реал1защя основних ефект1в штерферошв залежить вщ рецепторно! активност1. В експериментах миш1 з дефектом рецептор1в до a- i ß- 1ФН були дуже чутлив1 до в1русних шфекцш, збер1гаючи, при цьому, нормальну стшюсть до бактерш, i навпаки, при прицшьному руйнуванш рецептор1в 1ФН-у тварини виявили високу чутливють до бактер1альних агента при достатньому против!русному захист1 [29].
1нтерферон було вщкрито А. Айзексом як фактор, що волод1е вираженими против1русними д1ями, пригшчення BipycHOÏ репродукцп спостер1гаеться при дуже низькш концентрацп 1ФН [7, 12], що можна пор1вняти з актившстю феромошв.
Таким чином, 1ФН складае першу лшш захисту проти Bipyciß, який д1е ще до того, як 1мунш мехашзми виявляються зад1яш. 1ФН не володшть специф1чшстю по вщношенню до BipyciB i дшть, пригшчуючи на репродукцш р1зних BipyciB, хоча, останш володшть неоднаковою чутливктю до 1ФН.
Ochobhî етапи розвитку антив1русного стану макрооргашзму можна представити таким чином. Зв'язування 1ФН з рецепторами призводить до активаци фактор1в транскрипцп, таких як штерферон-регулююч1 фактори (1РФ) i фактори сигнально! трансдукци - STAT (signal transducer and activator of transcription). Внаслщок активування 1ФН-у, фактор транскрипцп STAT 1-а (гама-активуючий фактор GAF) перемщуеться в ядро кл1тини i взаемод1е з гама-активованою послщовшстю ДНК (GAS), що призводить до активаци транскрипцп 1ФН-у ¿ндуцибельних гешв [24, 31].
В результат! активаци групи гешв, локал1зованих у 21-й хромосом!, формуеться бшьше 20 нових внутр1шньокл1тинних бшюв, яю сприяють
156
виникненню резистентност1 до в1руЫв, але вщсутш в кл1тинах, що не зазнали впливу 1ФН [24, 27, 28]. Активащя 1ФН-залежно! ферментно! системи 2',5'-ОАЗ-КЫ^е Ь е основним мехашзмом против1русно! дп.
Вщкрито I достатньо вивчено шш1 мехашзми против1русно! ди. Серед них - пригшчення процесу метилювання синтезованих мРНК, що робить можливим 1х участь у синтез! бшка, активаци фосфодиестерази, яка призводить до придушення участ1 тРНК у зборщ бшкового полшептиду на рибосомах, специф1чного пригшчення трансляцп в1русних тРНК без впливу на синтез бшюв. Однак, щ мехашзми ефективш лише по вщношенню до обмеженого числа в1рус1в. Лише поеднання цих мехашзм1в забезпечуе надшшсть против1русного захисту [36].
В процес1 еволюцп деяю в1руси набули здатност1 протистояти ди 1ФН, блокуючи синтез або пригшчуючи актившсть шдукованих ними бшюв.
Основними стратепями захисту в1руЫв вщ ди 1ФН е: м1м1кр1я -кодованих в1русами бшюв «послщувати» кл1тинним компонентам шляхи трансдукци сигналу штерферошв; продукщя бшюв, яю порушують актившсть сигнального шляху ОАК-8ТАТ; блокатор1в фактор1в транскрипци та ш. [30, 31].
1ФН можуть д1яти на ¿мунну систему господаря р1зними шляхами, змшюючи експресш мембранних рецептор1в I антигешв системи головного комплексу пстосумюност1 (ГКГ), продукцш та секрецш внутр1шньокл1тинних бшюв, функцюнальну актившсть ¿мунокомпетентних кл1тин, юльюсть I склад цитоюшв [22].
Модулящя експреси бшюв ГКГ е важливим аспектом ¿мунобюлопчно! ди 1ФН, осюльки через I поверхнев1 структури здшснюеться м1жкл1тинна взаемод1я в процес1 ¿мунно! вщповщг Бюлопчна актившсть 1ФН-а I 1ФН-Р здшснюеться лише в результат! посилення експреси антигешв I класу ГКГ, а 1ФН-у - при посиленш експреси антигешв II класу ГКГ, що мае важливе значения для контрою ¿мунно! вщповщг Так, Т-гелпери розтзнають антигени при участ1 МНС-ВЯ-антигешв на поверхш антигенрепрезентуючих кл1тин. В свою чергу, активоваш Т-гелпери декретують 1Л-1, 1Л-2, ФНП, 1ФН-у, яю посилюють експресш антигешв цього класу на макрофагах [12, 16]. 1ФН-у е найбшьш вираженим спещал1зованим шдуктором диференщаци моноцит1в у ефекторш кл1тини, шдукуючи експресш понад 100 р1зних гешв у геном1 макрофапв [23].
Таким чином, на початку гострого перебшу в1русно! патологи активуються переважно мехашзми против1русного захисту, зумовлеш 1ФН-а I -Р, в цей час, як 1ФН-у забезпечуе бшьш тзнш контроль над шфекцшним процесом, вадграючи роль у неспециф1чному захисп оргашзму, стимулюючи цитол1тичну актившсть Т-л1мфоцит1в I фагоцитарну актившсть макрофапв [5, 14, 29].
Негативним фактором регуляци1ФН у кл1тинах е специф1чний шпбггор 1ФН. Цей шпбп'ор виявляеться приблизно у 60% людей, але р1вень 1х вщносно невисокий. Клмчно при лжуванш в1русних шфекцш шпбггор звичайно не
157
проявляеться. iHriôiTop 1ФН у мишей було видшено в очищеному видг Bîh виявився полшептидом за молекулярного масою 8-10 кДа [26].
За деякими даними, 1ФН знаходиться в антагошзм1 з ростовими гормонами, зокрема, з тромбоцитарним ростовим фактором, що варто враховувати при клмчному застосуванш 1ФН. Доцшьно також уникати застосування 1ФН в поеднанш з кортикостерощами, як1 знижують активацш ¿мунних ефект1в [29].
У кшшчнш практищ стан системи 1ФН оцшюеться за р1внем сироваткового 1ФН та за здатшстю кл1тин продукувати його in vitro теля взаемодш р1зних шдуктор1в [1, 10].
Останшм часом посилено вивчаються законом1рност1 штерфероново! продукцп залежно вщ вшу д1тей. Вияснено, що у д1тей здатшеть л1мфоцит1в до продукцп 1ФН-а/у в1рогщно нижча, шж у дорослих. 1ФН в ранньому вщ1 мають менш виражеш антив1русш та ¿муномоделююч1 властивост1, що може визначати пщвищену чутливкть до кишкових та ресшраторних шфекцш. У новонароджених при формуванш протшнфекцшного захисту оргашзму беруть участь лише 1ФН-у, хоча синтез його знижений [6, 8, 12].
Функщя системи 1ФН порушуеться в умовах стресу, при недостатньому харчуванш, гшов1тамшозах, рецидивуючих i хрошчних хворобах, бронхо-легеневих хворобах [1, 5]. У таких д1тей автори спостер1гали зниження Bipyc-шдуковано! продукцп 1ФН-а та м1тогенстимулюючу продукцш 1ФН-у у поеднанш з нормальним або пщвищеним р1внем 1ФН у сироватщ кровг Висою piBHi сироваткового 1ФН е евщченням довго тривалост1 запального процесу та можуть бути зв'язаш з активащею штерферон залежних мехашзм1в против1русного захисту при персистенцп BipyciB i внутр1шньокл1тинних оргашзм1в [5].
Таким чином, ретроспективно оцшюючи представлен! даш, слщ пщкреслити, що 1ФН мае плейотропну дш. Залежно вщ конкретних обставин i концентрацп у вогнищ1, 1ФН може бути як позитивним, так i негативним регулятором активност1 практично будь-якого ефектора ¿муштету. Наведен! сучасш вщомост1 про особливосп штерферонового статусу в оргашзм1 господаря при в1русних шфекщях з повторними гострими i хрошчними рецидивуючими хворобами ресшраторного та кишкового тракту демонструють можливкть та перспектившсть застосування у даних категорш хворих засоб1в, як1 впливають на систему 1ФН, однак, Ha6ip останшх повинен бути суворо диференцшованим.
Л1тература
1. Ал1ханова C.B. 1нтерфероновий статус та продукщя фактору некрозу пухлин у д1тей, хворих на бронх1альну астму / C.B. Ал1ханова // Вестник проблем биол. и медицины.-2003.-с.75-77.
2. Вольбот Ю.К. Стан неспециф1чно1 резистентност1 та системи ¿муштету у д1тей раннього в1ку / Ю.К. Вольбот, О.В. Кл1менко // Укр.мед.альманах.-2008.-№2.-с.203-205.
158
3. Вольбот Ю.К. Застосування «Анаферону дитячого» в лжуванш гострих рестраторних шфекцш у часто хворшчи д1тей раннього вжу / Ю.К. Вольбот, О.М. Таран // Совр. Педиатрия.-2007.-№3.-с.81.
4. Вольбот Ю.К. Особливосп функцюнування системи штерферону у д1тей раннього вшу / Ю.К. Вольбот, О.М. Таран // Мед.перспективи.-2007.-№4.-с.72-78.
5. Бордш Т.А. Стан несиециф1чно1 резистентност1 при рецидивуючому та хрошчному 6pohxiti у д1тей / Т.А. Бордш // Bîchhk проблем бюлогп та мед.-
2003.-№6.-с.78-81.
6. Ершов Ф.М. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия / Ф.И. Ершов, М.Г. Романов // М.- «ГЭОТАР Медиа».-2009.-352 с.
7. Ершов Ф.М. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.М. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева // Цитокины и воспаление.-
2004.-№1.-с.3-6.
8. Ершов Ф.М. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.М. Ершов, О.И. Киселев // М.-2005.-368 с.
9. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты / Ф.И. Ершов // М.- ГЭОТАР Медиа.-2005.-226 с.
10. Заболевания иммунной системы (Диагностика и терапия) / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский, C.B. Оковитый // М.- Эксмо.-2208.-496с.
11. Иммунодефицитные состояния / В.Р. Гофман, Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский // СПб.: Формат.-2000.-562 с.
12. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология.-2002.-№2.-с.77-79.
13. Кетлинский С.А, Цитокиш / С.А. Кетлинский // М. Фолиант.-2008.-
552с.
14. Маслянко Р.П. Система 1нтерферону та ïï роль в 1мун!тет! / Р.П. Маслянко, Л.Я. Божик i îh. // Наук. Bîchhk ЛНУВМтаБТ.-2012.-т.14(52).-ч.2.-с.93-100.
15. Маслянко Р.П. Иммунологические аспекты вирусного гастроэнтерита телят / Р.П. Маслянко, Д.М. Левкивский // Матер. Междун. Научн. Конф.- Санкт-Петербург.-2204.-с.88-89.
16. Маслянко РП. 1мунн1 фактории захисту телят проти в1русних шфекцш / Р.П. Маслянко, Д.М. Левювський // Наук. Bîchhk ЛНУВМтаБТ.-2012.-т.14(52).-№2.-с.219-224.
17. Осидак Л.В. Новое в профилактике и терапии гриппа и ОРВИ детей / Л.В, Осидак // Лечащий врач.-2003.-№2.-с.29-34.
18. Противовирусноая терапия инфекционных болезней детского возраста / М.Г. Романцова, Т.В. Сологуб // М.-2006.-С.84.
19. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей / М.Г. Романцева, Т.В. Сологуб // М.-2006. 96 с.
20. Эпштейн О.И. Информационные аспекты сверхмалых доз веществ / О.И. Эпштейн // Элементы информ.биол.-М.-2001.-с.135-176.
159
21. A transcriptional signaling pathway in the IFN system mediate by 9\5"-oligoadenylate activation of R Nase L/K.Malathi, J.M. Paranjape, E.Bulanova // Proc.Nath.Acad.Sci.USA.-2005.-v.102.-p,14533-14538.
22. Biron C.A. Interferons a and ß as immune regulators / C.A. Biron // Immunity.-2001.-v.14.-p.661-664.
23. Coordinated distinct roles for IFN-alpha, beta, JL-12 and JL-15 regulation of NK cell responses to viral infection / K.B. Nguve // Immunologe.-2002.-v.169.-p.4279-4287.
24. Desloges N.Role of the protein kinase PKR in the inhibition of varicella - zoba virus replication by beta interferon and gamma interferon / N. Desloges // J. Gen. Vicol.-2005.-v.86.-p.1-6.
25. Ellis T.N. Interferon-gamma activation of polymorphonuclear neutrophil function / T.N. Ellis, B.J. Besman // Immunology.-2004.-v.112.- p.2-12.
26. Gamma interferon plays a Crucial Early Antiviral Role in Protection against West Nile Virus infection / B. Shrestha, T. Wang // J. Virol.-2206.-v. 80.-p.5338-5348.
27. Haller O. Mxproteins: mediators of innate resistance to RNA-viruses / O. Haller, M. Frase, G. Kochs // Rev. SCi. Technol.-1998.-v.17-p.220-230.
28. Interferon-gamma represses IL-4 expression via JRF-1 and JRF-2 / B. Eiser, M. Lohoff, S. Koch // Immunity.-2002.0v.17.-p.703-712.
29. Marrack P. Type I interferons keep activated T-cells alive / P. Marrack // J.Exp.Med.-1999.-v.189.-p.521-530.
30. Samuel C.E. Antiviral Actions of Interferons / C.E. Samuel // Clin. Microbiol. Rev.-2001v.-14.-p.778-809.
31. Sktrichman R. The role of gamma interferon in antimicrobial immunity / R. Sktrichman, C.E. Samuel // Curr.0pin.Microbiol.-2001.-v.4.-p.251-259.
32. Uddin S. Mechanisms of type-I interferon signal transduction / S. Uddi, L.C. Piatanlas // J. Bioch. Mol. Biol.-2004.-v.37.-p.635-641.
Summary
R.P. Maslyanko, D.M. Levkivsky, Storchak Y.G.
ANTIVIRAL ACTIVITY OF SYSTEM INTERFERONS
Contemporary views on structure ad functions in interferon system are expondent in the article. Mechanism and effect of interferon system is described in details. Issues of connection between immune and interferon system are elucidated.
Cotemporary data about features of function of interferon system in children and animals are presented. Results of research of interferon status in children with repeated acute and recidivate diseases of respiratory system are analyzed.
Key words: children, animals, system of interferon, interferon status immune system, recidivate and chronic diseases.
Рецензент - к.б.н., доцент Турко 1.Б.
160
