CC BY
68
Антибиотико- и фагорезистентность клинических штаммов кишечной палочки у госпитализированных детей Санкт-Петербурга, больных эшерихиозами
Н. В. ГОНЧАР1-2, И. В. ПАРТИНА', О. И. НЫРКОВА13, А. С. ДРАП'
' ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
3 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Resistance of Clinical Strains of Pathogenic E.coli to Antibiotics and Bacteriophage in Hospitalized Children with Escherichiosis in St. Petersburg
N. V. GONCHAR, I. V. PARTINA, O. I. NYRKOVA, A. S. DRAP
Research Institute Children of Infections, St.Petersburg
I. I. Mechnikov North-Western State Medical University, St.Petersburg
St.Petersburg State Pediatric Medical University, St.Petersburg
Представлены данные о частоте резистентности к антибактериальным препаратам и специфическому колипротейному бактериофагу изолятов диареегенных эшерихий трёх групп: энтеропатогенных (ЭПЭ), энтеротоксигенных (ЭТЭ) и энте-роинвазивных (ЭИЭ), выделенных у госпитализированных детей Санкт-Петербурга в 2011—2013 гг. Показано, что средние показатели антибиотикоустойчивости возбудителей эшерихиозов у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет были максимальными у изолятов ЭИЭ и убывали в ряду: ЭИЭ (15,2%), ЭПЭ (6,0%), ЭТЭ (3,3%). У клинических штаммов ЭИЭ не было отмечено резистентности к цефалоспоринам Ш—1У поколения (цефуроксиму, цефепиму) и нитрофуранам. Изо-ляты трёх изученных групп эшерихий характеризовались высокой степенью резистентности к специфическому бактериофагу, убывающей в ряду: ЭТЭ (44,8%), ЭИЭ (37,0%) и ЭПЭ (28,8%). Множественная устойчивость диареегенных эшерихий исследованных групп к антибактериальным препаратам в среднем составила 2,8%. Максимальная частота резистентности изолятов исследованных групп Е.соИ установлена к налидиксовой кислоте: у ЭИЭ — 28,6%, ЭПЭ — 26,3%, ЭТЭ — 9,1%. Результаты исследований могут быть полезны при определении лечебной тактики при диареегенных эшерихиозах у детей.
Ключевые слова: дети, энтеропатогенные эшерихии, энтеротоксигенные эшерихии, энтероинвазивные эшерихии, анти-биотикорезистентность, фагорезистентность, колипротейный бактериофаг.
The data on the resistance frequency of the diarrheagenic E.coli Isolates to antibacterial agents and a specific bacteriophage are presented. The strains were isolated from hospitalized children in St.Petersburg in 2011—2013 and belonged to three groups, i.e. enteropathogenic (EPE), enterotoxigenic (ETE) and enteroinvasine (EIE). It was shown that in the children aged from 1 month to 18 years the average antibiotic resistance was maximum in the EIE isolates and decreased in the following order: EIE (15.2%), EPE (6.0%), ETE (3.3%). The clinical EIE isolates showed no resistance to the new generation cephalosporins (cefuroxime, cephepime) and nitrofurans. The E.coli isolates of the three groups were characterized by high resistance to a specific bacteriophage which decreased in the following order: ETE (44.8%), EIE (37.0%), EPE (28.8%). The multiple resistance of the diarrheagenic E.coli isolates of the three groups to the antibacterials averaged 2.8%. The maximum frequency of resistance of the clinical isolates of the three groups to nalidixic acid was observed: EIE — 28.6%, EPE — 26.3%, ETE — 9.1%. The results of the study may be useful in the tactics of therapy of diarrheagenic E.coli infection in children.
Key words: children, enteropathogenic Escherichia, enterotoxigenic Escherichia, enteroinvasive Escherichia, resistance, antibiotics, bacteriophage.
Введение
Заболевания человека, вызванные Escherichia coli, называют эшерихиозами [1]. Эшерихиозы широко распространены во всех странах мира и не утрачивают своих лидирующих позиций в эти-
© Коллектив авторов, 2014
Адрес для корреспонденции: E-mail: [email protected]
ологической структуре острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей. Энтеропатогенный эшерихи-оз (А04.0 по МКБ-10) наиболее часто поражает детей раннего возраста, особенно в 3—12 месяцев. Энтеротоксигенный эшерихиоз (А04.1) встречается повсеместно, это заболевание называют «диареей путешественников». Энтероинва-зивный эшерихиоз (А04.2) — ОКИ детей старше 3 лет и взрослых. Энтерогеморрагическим эшери-
хиозом (А04.3) чаще болеют дети дошкольного возраста [2].
Среди детей, госпитализированных в стационары Москвы с диагнозом ОКИ, частота диагностики эшерихиозов составляет 15,1% (моноинфекция — 4,8%, сочетанная — 10,3%). В этиологической структуре эшерихиозной моноинфекции энтеропа-тогенная кишечная палочка составляет 52,6%, эн-тероаггрегативная — 39,5%, энтерогеморрагичес-кая — 5,3% и энтеротоксигенная — 2,6%. Микстинфекция в 70,4% случаев обусловлена ассоциацией эшерихий с вирусами (чаще с ротавируса-ми), в 17,3% — ассоциацией эшерихий с бактериями и в 12,3% случаев — сочетанием эшерихий с патогенными вирусами и бактериями [3].
Следует отметить, что в последние годы дифференцировать группы диареегенных эше-рихий классическими микробиологическими методами достаточно трудно. Наиболее распространённым рутинным методом верификации групп диареегенных эшерихий является определение их серогруппы/серотипа с последующим косвенным определением принадлежности изолята к одной из известных групп. Прямые методы обнаружения специфических факторов вирулентности, осуществляемые с помощью биопроб, методов определения специфических токсинов, выявления способности адгезии к культурам клеток, а также детекции генов вирулентности методом ПЦР применяются редко. Серологические исследования в диагностике эшерихиозов имеют вспомогательное значение [4]. Диагностика энтероаг-грегативных и диффузно-прикрепляющихся эшерихий в Российской Федерации применяется ограниченно. Кроме того, существуют сложности трактовки выявления патогенных эшерихий, учитывая возможность «здорового» носительства. При этом обнаружение энтеро-аггрегативных и энтеропатогенных эшерихий у детей первого полугодия жизни принято расценивать как клинически значимое.
В настоящее время главной в ряду лечебных мероприятий в отношении больных ОКИ любой этиологии является патогенетическая терапия, в основе которой диетотерапия, оральная дегидратация, инфузионная детоксикация, сорбенты, пробиотические и пребиотические средства, препараты пищеварительных ферментов. По показаниям в лечении лёгких и среднетяжёлых форм эшерихиозов используют бактериофаги (коли-протейный бактериофаг, интестифаг) и комплексный иммуноглобулиновый препарат кип-ферон. Антимикробная терапия используется в лечении среднетяжёлых и тяжёлых форм эшери-хиозов, обусловленных энтероинвазивными Е.еоН, и не показана больным с водянистыми диареями, вызванными энтеропатогенными, энте-
ротоксигенными, энтероаггрегативными кишечными палочками, а также при эшерихиозе, вызванном энтерогеморрагическими E.coli. Антибактериальные препараты (АБП) применяют у лиц с отягощённым преморбидным фоном, в том числе у детей первых месяцев жизни, при микст-инфекциях, угрозе генерализации инфекционного процесса [4].
Различные серовары E.coli проявляют достаточно высокую устойчивость к АБП. При этом ан-тибиотикорезистентностью обладают как клинические штаммы, выделенные при различных поражениях, так и изоляты, полученные от здоровых лиц [1]. К началу XXI века ситуация с антиби-отикорезистентностью E.coli обострилась [5, 6].
Исследования последних лет, посвящённые оценке клинической эффективности использования антибактериальных препаратов в терапии эшерихиозов у детей, показывают, что нифурок-сазид и налидиксовая кислота имеют преимущества по сравнению с аминогликозидами и цефа-лоспоринами III поколения [3].
Бактериофаготерапия в современных условиях растущей антибиотикорезистентности инфекционных агентов [7] относится к альтернативным методам антимикробного воздействия и успешно используется у детей раннего возраста [8].
Целью работы явилось изучение устойчивости клинических штаммов E.coli у госпитализированных детей Санкт-Петербурга, больных эше-рихиозами, к антибактериальным препаратам и специфическому колипротейному бактериофагу.
Материал и методы
Проведён анализ результатов бактериологического исследования 218 клинических штаммов эшерихий, выделенных из фекалий детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет, получавших стационарное лечение в ФГБУ НИИДИ ФМБА России в 2011—2013 гг. по поводу острых кишечных инфекций эшерихиозной этиологии. В анализ были включены изоляты, которые по морфологическим и культураль-ным свойствам соответствовали энтеропатогенной (ЭПЭ), энтеротоксигенной (ЭТЭ) и энтероинвазивной (ЭИЭ) группам эшерихий. Исследование чувствительности эшерихий к АБП проводили на агаре Мюллера-Хитон диско-диффузионным методом с использованием стандартных дисков и АТСС штаммов. Выделенные штаммы относили к одной из трёх категорий чувствительности: «чувствительные», «умеренно чувствительные» и «резистентные». Тестировали 16 АБП следующих групп: пенициллины широкого спектра действия (ампициллин), аминогликозиды (нетилмицин, амикацин, гентамицин, канамицин); цефа-лоспорины II поколения (цефуроксим), III поколения (це-фотаксим, цефтазидим), IV поколения (цефепим); нитро-фураны (фурадонин), сульфаниламиды (ко-тримоксазол), карбапенемы (меропенем, имипенем), фторхинолоны (ци-профлоксацин), хлорамфеникол (левомицетин), налидик-совая кислота.
Литическую активность специфического колипротейно-го бактериофага (КП БФ) к изолятам эшерихий (n=122) оценивали стандартным методом, выделяя выраженную, умеренную, низкую чувствительность и её отсутствие.
Таблица 1. Результаты оценки чувствительности клинических штаммов ЭПЭ к тестируемым антибактериальным препаратам
Антибактериальные препараты _Распределение штаммов по категориям чувствительности, абс. ч. (%)_
Я 8 I
Ампициллин (п=28) 7 (25,0) 21 (75,0) 0
Амикацин (п=71) 0 65 (91,5) 6 (8,5)
Ципрофлоксацин (п=94) 5 (5,3) 84 (89,4) 5 (5,3)
Левомицетин (п=39) 3 (7,7) 34 (87,2) 2( 5,1)
Гентамицин (п=64) 5 (7,8) 58 (90,6) 1 (1,6)
Налидиксовая кислота (п=19) 5 (26,3) 13 (68,4) 1 (5,3)
Цефотаксим (п=106) 15 (14,2) 80 (75,5) 11 (10,3)
Цефуроксим («=27) 4 (14,8) 22 (81,5) 1 (3,7)
Канамицин (п=8) 1 (12,5) 6(75,0) 1 (12,5)
Цефтазидим (п=29) 3(10,3) 25 (86,2) 1 (3,5)
Фурадонин (п=39) 0 35 (89,7) 4 (10,3)
Нетилмицин (п=8) 0 8(100,0) 0
Цефепим (п=42) 1 (2,4) 39 (92,9) 2 (4,7)
Имипенем (п=44) 0 43 (97,7) 1 (2,3)
Меропенем (п=16) 0 16 (100,0) 0
Ко-тримоксазол (п=23) 1 (4,3) 22 (95,7) 0
Результаты исследований
Среди исследованных изолятов ЭПЭ представляли большинство («=118; 54,1%). Выделено 11 сероваров ЭПЭ, указанных ниже в порядке убывания по частоте: О18ас (33,9%); О111 (21,2%); О44 (10,2%); О142 (9,3%); О126 (6,8%); О86 (4,2%); О127 (4,2%); О26 (3,4%); О125 (3,4%); О55 (1,7%); О128 (1,7%).
Результаты оценки чувствительности ЭПЭ к АБП представлены в табл. 1. Выраженная чувствительность ЭПЭ (более 95%) была отмечена к не-тилмицину (100% штаммов), меропенему (100%), имипенему (97,7%) и ко-тримоксазолу (95,7%).
Сравнение частоты резистентности ЭПЭ к АБП (рис. 1) показало, что она была максимальной к налидиксовой кислоте — у 26,3% штаммов и ампициллину — 25%. Реже отмечалась резистентность к цефуроксиму (14,8%), цефотаксиму (14,2%), канамицину (12,5%) и цефтази-диму (10,3%). Наименьшее количество резистентных ЭПЭ отмечено к гентамицину (7,8%), левомицетину (7,7%), ципрофлоксацину (5,3%), ко-тримоксазолу (4,3%) и цефепи-му (2,4%). Не было выделено ЭПЭ, резистентных к 6 тестируемым АБП: к 2 из группы карбапенемов (меропенему, имипенему), к 2 из группы ами-ногликозидов (нетилмицину и амикацину), нитрофуранам (фурадонину). Устойчивость к трём тестируемым АБП была выявлена у 3 (2,5%) изолятов ЭПЭ.
ЭТЭ занимали второе место по частоте обнаружения («=62; 28,5%). Выделено 6 сероваров ЭТЭ, указанных в порядке убывания по частоте выявления: О75 (54,5%); О25 (19,7%); О6 (10,6%); О20 (10,6%); О15 (3,0%); О115 (1,5%).
Результаты оценки чувствительности ЭТЭ к АБП представлены в табл. 2. Выраженная чувствительность ЭТЭ (более 95%) была отмечена к меропенему (100%), амикацину (97,1%), имипенему (96,9%), цефтазидиму (96,7%).
Частота резистентности к большинству АБП у ЭТЭ была несколько ниже, чему у ЭПЭ (рис. 2): к ампициллину в 11,1% случаев (р>0,05), к налидиксовой кислоте в 9,1% (р>0,05), к цефотаксиму в 6,7% (р>0,05), к левомицетину в 4,5% (^>0,05), к
Рис. 1. Частота выделения антибиотикорезистентных изолятов энтеро-патогенных кишечных палочек (в %) от детей, больных эшерихиозами.
Таблица 2. Результаты оценки чувствительности клинических штаммов ЭТЭ к тестируемым антибактериальным препаратам
Антибактериальные препараты _Распределение штаммов по категориям чувствительности, абс. ч. (%)_
Я 8 I
Ампициллин (n=9) 1 (11,1) 8 (88,9) 0
Амикацин (n=34) 1 (2,9) 33 (97,1) 0
Ципрофлоксацин (n=34) 2(5,9) 31 (91,2) 1 (2,9)
Левомицетин (n=22) 1 (4,5) 20 (90,9) 1 (4,5)
Гентамицин (n=37) 1 (2,7) 35 (94,6) 1 (2,7)
Налидиксовая кислота (n=22) 2 (9,1) 20 (90,9) 0
Цефотаксим (n=45) 3( 6,7) 34 (75,6) 8(17,7)
Цефтазидим (n=30) 0 29 (96,7) 1 (3,3)
Фурадонин (n=32) 0 32/(100,0) 0
Цефепим (n=19) 0 17 (89,5) 2 (10,5)
Имипенем (n=32) 0 31 (96,9) 1 (3,1)
Меропенем (n=9) 0 9 (100,00) 0
Рис 2. Частота выделения антибиотикорезистентных изолятов энтеро-токсигенных кишечных палочек (в %) от детей, больных эшерихиозами
гентамицину в 2,7% случаев (р>0,05). У изолятов ЭТЭ не отмечено резистентности к 6 тестируемым АБП: у 2 из группы карбапенемов (меропенему и имипенему), у 2 из группы цефалоспоринов (цефе-пиму и цефтазидиму), сульфаниламидам (ко-три-моксазолу), нитрофуранам (фурадонину). Резистентность к трём тестируемым АБП была выявлена у 2 (3,2%) изолятов ЭТЭ.
ЭИЭ занимали третье место по частоте выделения (п=38; 17,4%). Выделено 8 сероваров ЭИЭ, указанных в порядке убывания по частоте обнаружения: О144 (34,2%); О143 (26,3%); О124 (18,4%); О28 (7,9%); О142 (5,3%); О32 (2,6%); О151 (2,6%); О164 (2,6%).
Частота резистентности к АБП у ЭИЭ (рис. 3, табл. 3) была несколько выше, чем у ЭПЭ: к цефотаксиму — в 29,4% случаев (р>0,05); к ко-тримоксазолу — в 28,6% (р>0,05); к гентамицину — в 26,7% (р>0,05); к левомице-тину — в 23,1% (р>0,05); к цефтазидиму — в 22,2% (р>0,05); к амикацину — в 11,1% (р>0,05); к ципрофлоксацину — в 6,7% (р>0,05); к имипенему — в 5,9% (р>0,05). Не выделено ЭИЭ, резистентных к 3 тестируемым АБП: к 2 препаратам из группы цефалоспоринов (цефуроксиму, цефепи-му) и нитрофуранам (фурадонину). Множественная устойчивость (к трём тестируемым АБП) была установлена у 1 (2,6%) изолята ЭИЭ.
Таблица 3. Результаты оценки чувствительности клинических штаммов ЭИЭ к тестируемым антибактериальным препаратам
Антибактериальные препараты _Распределение штаммов по категориям чувствительности клинических, абс. ч. (%)_
Я 8 I
Амикацин (n=27) 3 (11,1) 24 (88,9) 0
Ципрофлоксацин (n=30) 2 (6,7) 27 (90) 1 (3,3)
Левомицетин (n=13) 3 (23,1) 8 (61,5) 2(15,4)
Гентамицин (n=15) 4 (26,7) 8 (53,3) 3 (20)
Налидиксовая кислота (n=7) 2 (28,6) 5 (71,4) 0
Цефотаксим (n=34) 10 (29,4) 18 (52,9) 6 (17,7)
Цефуроксим (n=9) 0 8 (88,9) 1 (11,1)
Цефтазидим (n=9) 2 (22,2) 7 (77,8) 0
Фурадонин (n=11) 0 10 (90,9) 1 (9,1)
Цефепим (n=11) 0 11 (100,0) 0
Имипенем (n=17) 1 (5,9) 9 (52,9) 7 (41,2)
Ко-тримоксазол (n=7) 2 (28,6) 5 (71,4) 0
Ко-тримоксазоя fr>-7) Имипенем (л= I7) Цефепим [г.- I 1) Фурсщонин (л=Т 1) Цефтоэчвим (л=9) Цэфуроксим ff" 9] Цефотаксим (л=34) Налидиксовая кислато [п~7\ Г&нтамицин (л-15) Левомицетин (л=13) Ципрофлоксацин (rt=30) Амикацин ! "-27;
0,0% 0,0ft, К 5,9%
Î
0,0%
1%
■ 11,1%
, ¿9,4*1,
ъо
35
Рис. 3. Частота выделения антибиотикорезистентных изолятов энте роинвазивных кишечных палочек (в %), выделенных от детей, боль ных эшерихиозами.
Изучение чувствительности клинических штаммов E.coli к специфическому бактериофагу показало, что показатель суммарной частоты низкой чувствительности и отсутствия чувствительности не отличался в изучаемых группах: для ЭПЭ он составил 53,0%, ЭТЭ - 51,8%, ЭИЭ -52% (табл. 4). Отсутствие чувствительности ЭПЭ к КП БФ установлено в 28,8% случаев. Частота абсолютной резистентности к КП БФ у ЭТЭ была выше, чем у ЭПЭ — 44,8% против 28,8% (p>0,05). Частота устойчивости ЭИЭ к КП БФ была выше, чем у ЭПЭ — 37,0% против 28,8% (p>0,05), но ниже, чем у ЭТЭ — 37,0% против 44,8% (p>0,05).
Обсуждение результатов
При среднетяжёлых и тяжёлых формах ЭИЭ на старте лечения рекомендуется использование нит-рофурановых препаратов (энтерофурил, эрсефу-рил), препаратов налидиксовой кислоты (неграм, невиграмон), нифурантеля (макмирор), тримето-прима/сульфаметоксазола (бактрим, бисептол), за-щищённых пенициллинов (аугментин), аминогли-козидов (гентамицина), цефалоспоринов (цефиксима), макролидов (азитромицина). При тя-
жёлых формах ЭТЭ показана эффективность фторхинолонов, ни-трофуранов, доксициклина. При назначении АБП для лечения больных ЭПЭ чаще используют аминогликозиды или цефалоспо-рины последних генераций с последующим переходом (на фоне положительного эффекта) на ни-трофураны, триметоприм/суль-фаметоксазол [4].
Назначение по показаниям и рациональное использование АБП для лечения больных ОКИ эшерихиозной этиологии предусматривает осведомлённость врача о лекарственной устойчивости штаммов возбудителя, циркулирующих в регионе.
Проведённые исследования показали высокую устойчивость клинических штаммов ЭИЭ к на-лидиксовой кислоте (28,6%), ко-тримоксазолу (28,6%), гентамицину (26,7%), цефалоспоринам III поколения — цефотаксиму (29,4%), цефтазидиму (22,2%) и, напротив, отсутствие устойчивости к фурадонину, цефуроксиму и цефепиму, что отчасти не соответствует данным других авторов [3, 9]. Изоляты ЭИЭ проявляли самую высокую устойчивость к АБП.
Исследование антибиотикорезистентности in vitro у клинических штаммов ЭТЭ выявили наличие её к ципрофлоксацину (5,9%) и отсутствие к фурадонину (0%). Резистентность изолятов ЭПЭ к аминогликозидам новых генераций (ами-кацину и нетилмицину) отсутствовала и широко варьировала к цефалоспоринам последних поколений (от 14,5% к цефуроксиму до 4,2% к це-фепиму).
Множественная устойчивость диареегенных эшерихий исследованных групп к АБП в среднем составила 2,8%, что совпадает с общеевропейскими данными [10]. Максимальная частота резистентности изолятов исследованных групп E.coli установлена к налидиксовой кислоте: у ЭИЭ — 28,6%, ЭПЭ — 26,3%, ЭТЭ — 9,1%.
Результаты исследования in vitro чувствительности клинических штаммов исследованных групп E.coli к специфическому бактериофа-
Таблица 4. Результаты оценки чувствительности клинических штаммов эшерихий к специфическому коли-протейному бактериофагу
Группы выделенных эшерихий
Чувствительность клинических штаммов эшерихий к колипротейному бактериофагу, абс. (%)
Всего, абс. (%)
отсутствие низкая умеренная выраженная
ЭПЭ 19 (28,8) 16 (24,2) 8/12,1% 23 (34,9) 66 (100)
ЭТЭ 10 (37,0) 4(14,8) 1/3,7% 12 (44,4) 27 (100)
ЭИЭ 13 (44,8) 5 (17,2) 4 (13,8) 7 (24,2) 29 (100)
Итого 42 (34,4) 25 (20,5) 13 (10,7) 42 (34,4) 122(100)
гу показали высокий средний уровень суммарной частоты низкой чувствительности и её отсутствия — 52,3%.
Заключение
Проведённые исследования показали, что ан-тибиотикоустойчивость возбудителей эшерихио-зов у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет в 2011—2013 гг. в Санкт-Петербурге была максимальной у изолятов ЭИЭ и убывала в ряду: ЭИЭ (15,2%), ЭПЭ (6,0%), ЭТЭ (3,3%). У клинических
ЛИТЕРАТУРА
1. Поздеев O.K., Федоров Р.В. Энтеробактерии: руководство для врачей. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007; 720.
2. Учайкин В.Ф., Нисевич НИ, Шамшева О.В. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей: учебник. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007; 688.
3. Бондарева А.В. Клинико-эпидемиологические особенности и терапия эшерихиозов у детей на современном этапе. Автореф. дисс. к.м.н.: Москва, 2013; 23.
4. Бехтерева М.К. Эшерихиозы. В кн.: Справочник по инфекционным болезням у детей / Под ред. Ю.В. Лобзина. СПб.: СпецЛит, 2013; 559—566.
5. Gupta K. Addressing antibiotic resistance. Dis Mon 2003; 49: 99—110.
штаммов ЭИЭ не было отмечено резистентности к цефалоспоринам новых генераций (цефурокси-му, цефепиму) и нитрофуранам.
Изоляты трёх изученных групп эшерихий характеризовались высокой степенью резистентности к специфическому бактериофагу, которая убывала в ряду: ЭТЭ (44,8%), ЭИЭ (37,0%), ЭПЭ (28,8%).
Результаты проведённых исследований могут быть полезны при определении лечебной тактики при диареегенных эшерихиозах у детей.
6. Bettelheim K.A. Antibiotic resistance among verocytotoxigenic Escherichia coli (VTEC) and non-VTEC isolated from domestic animals and humans. J Med Microbiol 2003; 52: 155—162.
7. Van Duijn P.J., DautzenbergM.J., OostdijkE.A. Recent trends in antibiotic resistance in European ICUs. Curr Opin Crit Care 2011; 17: 658—665.
8. Зоркин С.Н., Шахновский Д.С. Педиатрическая фармакология. 2013; 10: 4: 132—138.
9. Hopkins K.L., Davies R.H., Threlfall E.J. Mechanisms of quinolone resistance in Escherichia coli and Salmonella: recent developments. Int J Antimicrob Agents 2005; 25: 358—373.
10. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial Resistance Surveillance in Europe 2011; Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network: Stockholm, Sweden, 2012.
