CC BY
43
ПРАВО
йО!: 10.23868/202012014
АНАЛИЗ ПРАВОВОГО РЕГУЛИРОВАНИЯ ОБРАЩЕНИЯ ПУПОВИННОЙ КРОВИ И ЕЕ КОМПОНЕНТОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ЗА РУБЕЖОМ
Л.С. Литвинова, А.Г. Гончаров, В.В. Шуплецова, Н.Д. Газатова, О.Б. Мелащенко, К.А. Юрова, А.А Пестрикова
Балтийский федеральный университет имени И. Канта, Калининград, Россия
Поступила: 04082020 Принята к печати: 15.12.2020 Опубликована on-line: 30.12.2020
ANALYSIS OF THE LEGAL REGULATION OF THE USE OF UMBILICAL CORD BLOOD AND ITS COMPONENTS IN THE RUSSIAN FEDERATION AND ABROAD
L.S. Litvinova, K.A. Yurova, A.G. Goncharov, V.V. Shupletsova, N.D. Gazatova, O.B. Melashchenko, A.A. Pestrikova
Immanuel Kant Baltic Federal University, Kaliningrad, Russia
e-mail: [email protected]
Пуповинная кровь является уникальным источником гемо-поэтических клеток для трансплантации при гематологических заболеваниях и других социально-значимых болезнях. Развитие регенеративной медицины требует наличия чётких протоколов, регламентирующих использование пуповинной крови и её компонентов (клетки, плазма) в клинической практике. В Российской Федерации, на сегодняшний день, нет надлежащей нормативно-правовой базы по обращению пуповинной крови и её компонентов, что является сдерживающим фактором развития клеточных технологий и регенеративной медицины в целом. В статье приведён анализ правовой базы регулирования применения пуповин-ной крови и её компонентов в Российской Федерации и за рубежом — в странах Европейского Союза и Америке.
Ключевые слова: пуповинная кровь, банк пуповинной крови, трансплантация, правовое регулирование, нормативно-правовая база, законодательство.
Umbilical cord blood is a unique source of hematopoietic cells for transplantation in hematological diseases and other socially significant pathologies. The development of regenerative medicine requires clear protocols governing the use of umbilical cord blood and its components (cells, plasma) in clinical practice. In the Russian Federation, today, there is no proper regulatory framework for working with umbilical cord blood and its components, which is a limiting factor in the development of cellular technologies and regenerative medicine in general. The article analyzes the legal framework for regulating the use of umbilical cord blood and its components in the Russian Federation and abroad — the countries of the European Union and America.
Kew words: umbilical cord blood, cord blood bank, transplantation, legal regulation, regulatory framework, legislation.
Введение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга с 1970-х годов стала рутинной процедурой. За этим последовала мобилизация периферической и пуповинной крови (ПК) в качестве альтернативных источников стволовых клеток. Потенциал применения ПК чрезвычайно велик и обусловлен особенностями этой уникальной ткани. В ПК содержится большое количество гемопоэтических стволовых клеток, отмечена высокая концентрация факторов роста и других факторов [1, 2]. Аутогенная эритроцитарная масса ПК по качественному составу существенно превосходит донорскую кровь по целому ряду показателей [2, 3]. Перинатальные ткани (плацента, пуповина и околоплодные воды) содержат неге-мопоэтические клетки, которые обладают терапевтической ценностью [4-6]. Мировой рынок стволовых клеток ПК, по прогнозам, к 2020 г. должен достигнуть 56,4 млрд. долларов [7]. Исследования в сфере клинического применения стволовых клеток, в том числе ПК, во многих странах поддерживаются государственными структурами. Возможность коммерциализации привлекает в эту область крупные международные медицинские корпорации, в частности, Athersys, California Stem cell Inc., Cytori Therapeutics Inc. и др., которые вкладывают масштабные инвестиции в разработку новых технологий и методов лечения стволовыми клетками, полученными из ПК. Однако, как и всякая биологическая жидкость, ПК несёт в себе потенциальную опасность. В связи с этим, виды деятельности, связанные с получением, переработкой и применением ПК и её компонентов, нуждаются в правовом регулировании [8].
Согласно ст. 29 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [9], охрана здоровья граждан осуществляется посредством
государственного регулирования в сфере охраны здоровья, в том числе, нормативного правового регулирования. Предметом правового регулирования выступают общественные отношения, возникающие при обращении компонентов крови, в том числе ПК, на всех этапах, начиная от манипуляций взятия, процессинга и до утилизации [9, 10]. Целью настоящей статьи явилась попытка провести анализ аспектов правого регулирования использования ПК и ее компонентов в Российской Федерации и за рубежом. Необходимость подобного анализа определяется тем фактом, что наличие понятного и системного правового поля позволит специалистам разрабатывать и внедрять новые технологии использования ПК и ее компонентов, тогда как его отсутствие или, напротив, избыточное регламентирование, может привести к регрессу в исследуемой области.
Правовое регулирование отношений, связанных с получением и применением пуповинной крови и ее компонентов в Российской Федерации
В СССР применение ПК и ее компонентов началось еще в 30-е годы прошлого века (Инструкция «По организации в родовспомогательных учреждениях сбора, хранения и использования плацентарной крови для целей переливания» Наркомздрава СССР, 1939 г., Приказ Наркомздрава № 59 от 12,11,1941 «Об организации сбора плацентарной крови во всех родильных домах и родильных отделениях больниц для целей переливания, хранение и использование ее»).
В настоящее время в РФ не существует правовых актов, целенаправленно регулирующих обращение ПК и ее компонентов. В законах РФ «Об основах охраны
здоровья граждан Российской Федерации»[9], «О трансплантации органов и (или) тканей человека» [11], «О донорстве крови и ее компонентов» [12] нет отдельно прописанных разделов, посвященных ПК. Сам термин «пуповинная кровь» ни в одном из доступных официальных документов не определен как отдельное понятие. Нормативный акт «Кровь донорская и ее компоненты. Контейнеры с консервированной кровью или ее компонентами. Маркировка ГОСТ Р 52938-2008» (утвержден приказом Ростехрегулирования от 14.07.2008 139-ст) содержит термины и требования к маркировке контейнеров для донорской крови, но не описывает стандарты, относящиеся к ПК и ее компонентам [13].
В регламентирующих документах зафиксировано понятие «донор ПК», где определено, что для взятия клеток ПК до или после родов, а также амниотической мембраны, мать рассматривают в качестве донора (ГОСТ Р ИСО 13022-2016. Продукты медицинские, содержащие жизнеспособные человеческие клетки. Применение менеджмента риска и требований к методикам обработки. Национальный стандарт Российской Федерации. Продукты медицинские, содержащие жизнеспособные человеческие клетки [14]). В Национальном стандарте ИСО 13022:2012*, разработанном на основе международного (ISO 13022:2012 «Medical products containing viable human cells — Application of risk management and requirements for processing practices», IDT [15]), определены требования и руководство по методологии обработки и управлению рисками, связанными с жизнеспособными клеточными компонентами продуктов, относящихся к медицинским продуктам, биопрепаратам, медицинским изделиям и имплантируемым медицинским изделиям, а также их комбинациям.
С учетом этого стандарта, разработан Приказ МЗ РФ от 12 декабря 2018 г. № 875н «Порядок оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток» [16]. В нем, в частности, предусмотрены показания и противопоказания к трансплантации аутогенных гемо-поэтических стволовых клеток пуповинной (плацентарной) крови. В приложениях к приказу установлены правила организации отделений заготовки, криоконсервации, трансплантации костного мозга и(или) гемопоэтических стволовых клеток, правила ведения реестра, штатное расписание и оснащение подразделений. Однако эти положения не регламентируют деятельность банков ПК.
Использование ПК и ее компонентов предусматривает определенные операционные стандарты, в частности, процессинг и хранение. В последние годы в РФ активно развивается сеть банков хранения биологических материалов для исследовательских и медицинских целей. Биобанки ПК представляют собой специализированные виды клинических биорепозитариев. Их существенным отличием является особенность источника биологического материала, его состава, получаемых продуктов и их использование. Как правило, деятельность биорепо-зитариев специализирована. В зависимости от выбранного направления — популяционный или клинический биобанк, в них хранятся биологические материалы: от клеток и образцов сыворотки до тканей и целых органов.
Следует отметить, что в РФ пока нет единого нормативного акта, регулирующего правовой статус биобанков ПК. Основным документом, регулирующим деятельность биобанков ПК, является Приказ Минздрава РФ № 325 от 25.07.2003 «О развитии клеточных технологий в Российской Федерации» [17], включающий Инструкцию по заготовке пуповинной крови (Приложение № 1), Инструкцию по выделению, хранению
и тестированию концентрата клеток (Приложение № 2) а также Положение о Банке стволовых клеток пуповин-ной/плацентарной крови человека (Приложение № 3). Этот приказ отражает общие требования к организации и работе банка ПК. Однако в нем не учтены требования к помещениям и оборудованию для хранения биологического материала, а также к системе обеспечения качества, персоналу биобанков и др. Приказ МЗ № 842н от 20,10,2017 «Об утверждении требований к организации и деятельности биобанков» [18] не является полноценным для регуляции деятельности биобанков, в том числе, банков ПК. В Приказе МЗ № 842н [18] нет закреплённой терминологической базы, в общей форме сформулированы требования к организации деятельности биобанков: система обеспечения качества, персонал биобанков, набор помещений и оборудование для хранения биологического материала, краткий перечень документов по хранению биологических объектов.
В приказе МЗ РФ № 875н от 12.12.2018 «Порядок оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток» [16], в частности, в его приложениях № 7, 8 и 9, посвящённых организации отделений криоконсервации и хранения костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, описаны функции таких отделений, стандарты оснащения, штатные единицы и требования к персоналу. Однако в этом приказе и его приложениях нет отдельно выделенных положений, относящихся к организации и деятельности банков ПК.
Государственные и коммерческие организации, имеющие или создающие в своей структуре биобанки, ориентируются на рекомендации международных организаций (ААВВ, FACT, NETCORD, FDA, ISO и др.). Выполнение международных протоколов, с последующей аккредитацией биобанков, позволяет отечественным организациям войти в Международное общество биологических и экологических репозитариев (ISBER) для обмена информацией и участия в реализации межгосударственных проектов. В 2011 г. Республиканский центр иммунологического типирования тканей (РЦИТТ) Российского НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России прошел процедуру международной аккредитации EFI (Европейская федерация по иммуногенетике). Банк ПК Центра клеточных технологий ГБУЗ «Самарский областной медицинский центр Династия» после процедуры международной аккредитации EFI в 2012 г. вошел в международную поисковую базу WMDA и NETCORD и в 2016 г. получил аккредитацию WMDA (Всемирная ассоциация доноров костного мозга). В настоящее время в международной поисковой базе находится около 4500 образцов Пк для трансплантации из РФ.
Важно отметить, что клинические биорепозитарии также разрабатывают и утверждают собственные стандартные операционные процедуры (СОП) на основании «Международных стандартов по заготовке, обработке, тестированию, криохранению, подбору и реализации единиц пуповинной крови» (International standards for cord blood collection, banking, and release for administration, fact, netcord, 15.01.2020, 7-я редакция) [19]. Документально оформленные и утверждённые медицинской организацией СОПы являются необходимым инструментом для обеспечения внутреннего контроля качества и безопасности медицинской деятельности и разрабатываются в соответствии с требованиями ФЗ РФ № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [9]. Формализованный алгоритм закладывается на этапах разработки СОПов
и предусматривает как минимум пошаговое описание процедуры, время выполнения манипуляций, требования к персоналу и оборудованию. Как правило, в СОПах отражены промежуточные и окончательные результаты исполнения СОПа, критерии его оценки. СОПы имеют важное значение при оценке качества медицинской помощи, разрешении спорных вопросов и при защите прав пациентов и медицинского персонала. Примером таких процедур могут быть СОПы, разработанные и утвержденные в Центре клеточных технологий ГБУЗ МЦ «Самарский медицинский центр Династия», в Банке стволовых клеток «КриоЦентр», в ПАО «Международный Медицинский Центр Обработки и Криохранения Биоматериалов» Института Стволовых Клеток Человека, в ООО «Покровский банк стволовых клеток» [20].
Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что имеющаяся в РФ нормативно-правовая база, регулирующая обращение ПК и ее компонентов, фрагментарна и недостаточна. Для специалистов, работающих в этой области, необходим нормативно-правовой документ, регламентирующий единый подход к сбору, тестированию, ведению информационной базы (реестра), хранению и передаче ПК и ее компонентов для исследовательских нужд и клинического применения, обеспечивающий безопасность, документальное сопровождение на всех этапах обращения и отчетность.
Правовое регулирование отношений, связанных
с получением и применением пуповинной крови
и ее компонентов в зарубежных странах
Создание Европейского Союза (ЕС) на основе принципа субсидиарности, оставило право за участниками стран ЕС самостоятельно осуществлять правовую регуляцию системы здравоохранения (Римский договор, 1957 г.) [21]. По мере появления глобальных угроз здоровью населения (эпидемия СПИДа и наркомании, новые геномные технологии и пр.), в ЕС были приняты дополнительные решения по согласованию стратегий в этой области. Отличительной чертой регулирования общественных отношений в ЕС, в частности касательно ПК, является следование решениям суда ЕС и директивам, утверждённым ЕС [22]; основной международный акт, регулирующий отношения с биологическим материалом человека — Конвенция о правах человека и биомедицине (Овьедо, 1997 г.) [23]. К этому документу принято три Дополнительных протокола:
• протокол против клонирования;
• протокол относительно трансплантации органов и тканей человека;
• протокол в области биомедицинских исследований.
В протоколе, посвящённом биомедицинским исследованиям, регулируются исключительно те мероприятия и процедуры, которые могут представлять потенциальную опасность для здоровья и жизни человека или серьёзно нарушить его права [22].
В 1998 г. в ЕС были определены принципы обращения человеческих тканей и биоматериала, выработанные Европейской группой по этике в науке и новых технологиях:
• обеспечение целостности человеческого тела при донорстве тканей и клеток, как от живого, так и мертвого донора;
• биологический материал человека должен быть протестирован с учетом современных достижений науки;
• при донорстве биологического материала человека требуется предварительное информированное и добровольное согласие;
• в целях предотвращения дискриминации необходима защита идентичности, для сохранения анонимности донор и реципиент не должны знать друг друга.
В конечном итоге, принципы были закреплены Директивой Европейского парламента и Совета ЕС от 31 марта 2004 г. № 2004/23/ЕС об установлении стандартов качества и безопасности донации, заготовки, тестирования, консервации, хранения и распространения человеческих клеток и тканей [24].
Директива четко определяет клетки и ткани, на которые распространяется ее действие: любые клетки и ткани, включая гемопоэтические клетки периферической крови, стволовые клетки пуповинной крови и костного мозга, репродуктивные клетки, фетальные ткани, а также эмбриональные и соматические стволовые клетки. Предметом регулирования Директивы не являются клетки и ткани, которые выступают аутогенными трансплантатами в ходе одной и той же хирургической операции, кровь и ее компоненты (которые регулируются Директивой 2002/98/ ЕС) [25], органы или части органов, когда их функция соответствует функции цельного органа.
Директива устанавливает, что заготовка клеток и тканей производится персоналом, имеющим надлежащий опыт и квалификацию, в условиях, отвечающих аккреди-тационным требованиям. На территории ЕС действует обязательная система аккредитации учреждения и процесса приготовления клеток и тканей в данном учреждении.
Процедуру аккредитации проводят уполномоченные государственные органы, устанавливающие соответствие учреждения требованиям, определенным Директивой Европейской комиссии от 24 октября 2006 г. № 2006/86/ЕС [26]. Эта инструкция включает в себя требования к организации и менеджменту, персоналу и оборудованию, используемым материалам и мощностям, документальному сопровождению и системе аудита, уведомления о серьёзных побочных реакциях и событиях, а также технические требования к кодированию, обработке полученного материала, хранению и распределению человеческих тканей и клеток.
Директива № 2006/86/ЕС была дополнена в 2015 г. директивой 2015/565 в части определенных технических требований к кодированию тканей и клеток человека [27]. Директивой комиссии 2006/17/ЕС установлены конкретные технические требования к процессам заготовки и подготовки тканей и клеток человека [28]. Директива 2015/566 регламентирует проведение процедур проверки эквивалентных стандартов качества и безопасности импортируемых тканей и клеток [29].
На международном уровне, вопросами стандартизации также занимается интернациональная организация стандартизации (ISO, International Organization for Standardization) [30], штаб-квартира которой расположена в Женеве. ISO объединяет институты стандартизации из 157 стран. На сегодняшний день ISO (с 1947 г.) разработано около 17 тыс. стандартов в самых различных областях науки и технологий. Соответствие стандартам ISO, в первую очередь, демонстрирует высокое качество производимой продукции или услуги.
Управление системой здравоохранения в США, изначально выстроенной как форма частнопредпринимательской деятельности, носит плюралистический характер. Правовая регуляция в этой области распределена между Министерством здравоохранения и социальными службами, правительствами штатов и независимыми профессиональными объединениями (ассоциациями). Рекомендации и стандарты, разрабатываемые последними, являются обязательными для исполнения в разных
отраслях медицины, в том числе, в отношении правого регулирования обращения ПК и ее компонентов.
В 2005 г. Институт медицины США опубликовал всеобъемлющий доклад, представленный Конгрессу, о банковском обслуживании ПК. В 2005 г. вступил в силу закон «Обеспечение сбора и поддержания стволовых клеток пуповинной крови человека для лечения пациентов и научных исследований», а также были внесены поправки в Закон о здравоохранении, чтобы разрешить программу трансплантации. В этом законе предусматривалось финансирование, которое, среди прочего, включало проведение Национальной инвентаризации пуповинной крови (NCBI) в рамках Национальной программы доноров костного мозга (NMDP), Консультативного совета по трансплантации стволовых клеток крови (ACBSCT) и финансируемых государственных банков пуповинной крови (ГБПК), которые должны осуществлять сбор и поддерживать «высококачественные единицы пуповинной крови» [31].
Разработкой стандартов работы с клетками ПК в США занимается FdA (Food and Drug Administration; Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) [32]. В конце 1990-х годов FDA выступило с инициативой по регулированию механизма использования продуктов на клеточной и тканевой основе, полученных от человека; в эту категорию также попадает ПК и ее компоненты.
ПК, сохраняемая для будущего использования неродственными реципиентами, соответствует определению «лекарственного средства», в соответствии с Законом США «О продуктах питания, лекарствах и косметике» и «биологического продукта» в соответствии с законом США «О государственном здравоохранении». Все манипуляции, проводимые с ПК, регулируются рядом законодательных актов [33]. Банки, действующие на территории США, проходят обязательную регистрацию в FDA (сотрудники FDA могут проводить проверки аккредитованных лабораторий в любой момент). Кроме FDA, вопросами лицензирования и стандартизации на рынке услуг по получению и хранению клеток ПК занимается расположенный в Небраске (США) «Фонд аккредитации клеточной терапии» (FACT — Foundation for the Accréditation of Cellular Therapy [34]). FACT, совместно с NETCORD, в 2004 г. разработали и внедрили новые правила и стандарты аккредитации банков стволовых клеток. FACT является некоммерческой организацией, она лицензирует государственные банки ПК, инспектируя их 1 раз в три года.
ААВВ (American Association of Blood Banks) — некоммерческое международное объединение организаций и частных лиц, основанное в 1947 г. в Бетесде (штат Мэриленд, США), деятельность которого посвящена трансфузионной медицине и биотерапии [35]. AABB является лидером в разработке добровольных стандартов по сбору, обработке и переливанию компонентов крови банка крови с 1957 г. Требования стандартов AABB основаны на надлежащей медицинской практике, современных научных данных, принципах надлежащей производственной практики (GMP) и гарантии качества, а также на применяемых нормативных актах. Стандарты клеточной терапии в США пересматриваются каждые 24 мес. с учетом изменений, которые основаны на модификациях в отраслевой практике, технических и научных достижениях, изменениях в нормативных положениях и отзывах членов и оценщиков, собранных в течение 60-дневного периода общественного обсуждения [36].
Сотрудниками ААВВ разработаны и внедрены ряд аттестационных протоколов для аккредитации лабораторных помещений, предназначенных для работы
с биологическим материалом. На основании выработанных ААВВ критериев, отдельно выделяются лабораторные помещения для работы с клетками ПК (ААВВ Accredited Cord Blood Facilities) и лаборатории, лицензированные для работ с гемопоэтическими клетками-предшественницами, получаемыми из костного мозга (ААВВ Accredited Hematopoietic Progenitor Cell (HPC) Facilities). Проверки таких учреждений ААВВ осуществляет 1 раз в два года. Аккредитация AABB гарантирует качество стандартных операций над образцом, в том числе, процедур с криоконсервацией или трансплантацией клеток.
В связи с развитием регенеративной медицины, сформировано коммерческое направление — банки стволовых клеток. США и Европа представляют собой крупные мировые рынки банков стволовых клеток ПК с совокупной долей 60,5% общемирового рынка. Опубликованные данные на сайте Всемирного регистра доноров костного мозга свидетельствуют, что в 67 регистрах доноров костного мозга в 49 странах и 46 банках ПК в 30 странах зарегистрировано 20 372 471 потенциальных доноров костного мозга и 561 878 готовых к применению «единиц» пуповинной крови.
Цель государственных банков ПК—создание реестра ПК, пригодной для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Наличие высококачественных единиц ПК с приемлемыми рисками трансплантационных осложнений в таких банках обеспечивается установкой жестких правил, что гарантирует получение достаточной суммарной дозы ядросодержащих клеток, отсутствие инфекционных факторов и риска передачи генетических заболеваний. В связи с этим, значительное количество единиц ПК не соответствующего качества, находящиеся в государственных банках, передаются на научные исследования или утилизируются [37].
Важно отметить, что терапевтические дозы клеток еще не установлены, и частные банки ПК вправе устанавливать свои собственные критерии приемлемости для сбора ПК, что приводит к гораздо большему проценту собранных ими единиц по сравнению с государственными банками [38]. ПК, хранящаяся в коммерческих частных банках, может быть применена только для гемопоэти-ческой аутогенной или аллогенной трансплантации (для другого члена семьи донора) и не может быть использована для трансплантации неродственным пациентам.
Частные банки взимают плату с семьи донора за обработку и хранение ПК для исключительного использования биологического материала семьей донора. В частном банке США обычная плата за сбор, обработку и первоначальное хранение ПК варьирует от 300 до 2300 долларов в год [39]. Сбор ПК составляет 78% от общего числа ежегодных рождений в США [37].
Средняя стоимость обработки и хранения ПК в течение первого года в частном банке Канады варьирует, в среднем, в пределах 1200 долларов США, в последующие годы — 100-130 долларов в год. Банки ПК часто предлагают условия оплаты при хранении биоматериала в течение 18 лет по неизменяемому тарифу. Данный срок установлен для того, чтобы по достижении совершеннолетия ребенка, при рождении которого была взята ПК, он смог сам принять решение о целесообразности дальнейшего хранения биологического материала. При рождении ребёнка мать выступает законным хранителем ПК. Пробы ПК из частного банка доступны только донорам, оплатившим сбор и её хранение.
В Канаде некоторые частные банки ПК финансируют, так называемые программы «медицинских нужд», когда с семьи, где ожидаемый ребенок будет нуждаться в пересадке костного мозга, не берется плата за обработку
и хранение ПК [37]. Американская академия педиатрии в 2017 г. опубликовала политическое заявление, в котором предлагалось не поощрять хранение ПК в частных банках, если в семье нет ребенка с заболеванием, которое можно вылечить путем трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а отдавать предпочтение государственным банкам, где единица ПК может быть использована для трансплантации неродственному донору [40].
Для пропагандирования трансплантации компонентов ПК Ruby Bank уже много лет организует ежегодный саммит по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ПК, который проходит в Китае. Конференции служат платформой для связи онкологов и банков ПК и обмена информацией [37].
На сегодняшний день существует международный реестр государственных и частных банков (The parent's guide to cord blood foundation] [41] и международный реестр доноров ПК [42]. В отличие от реестра костного мозга, управляемого фондом с едиными стандартами, банки ПК регулируют различные учреждения, что затрудняет достижение консенсуса на общей платформе. В связи с этим, разработка национального реестра ПК является важной задачей.
Важно понимать, что передача ПК из частного банка в государственный — сложная процедура, поэтому WMDA установила для нее следующие требования: согласие донора на публичное банковское обслуживание, необходимость соблюдения нормативных и аккредита-ционных стандартов, требование об отдельном хранении единиц ПК, которые соответствуют и не соответствуют критериям публичного банковского обслуживания. Расширение сотрудничества между частными и государственными банками способствует улучшению качества всех собранных образцов ПК [38].
Аккредитация и соблюдение признанных на национальном и международном уровнях правил регулирующих органов гарантируют, что все аспекты отбора доноров, сбора и транспортировки ПК, а также обработка, тестирование, криоконсервация, хранение и дальнейшее распределение ПК и ее компонентов стандартизированы и соответствуют международным критериям качества.
До сих пор остается открытым вопрос, касающийся эффективности использования клеток ПК в регенеративной медицине, так как большинство исследований неконтролируемые и носят исключительно доказательный характер. Данных о жизнеспособности длительно сохраняемых стволовых клеток недостаточно. Хранение единиц ПК является дорогостоящим, однако количество клеток после криокон-сервации может быть недостаточным для использования у детей старшего возраста или взрослых. Низкие показатели приживления и высокая стоимость хранения являются серьезными недостатками, требующими эффективного решения. В тоже время стратегии культивирования клеток ПК могут усложнить деятельность сотрудников банков ПК и создать новые проблемы правового регулирования трансплантации ПК на законодательном уровне.
AABB и NetCord-FACT рекомендуют четыре основных теста — «минимальные критерии тестирования», для определения клеточных характеристик ПК, включая общее количество ядросодержащих клеток, жизнеспособность, содержание жизнеспособных CD34 и наличие гранулоцитарно-макрофагальных (GM) клеток-предшественниц, обнаруженных с помощью анализа колониео-бразующих единиц (КОЕ) [43]. Однако ни один из минимальных критериев тестирования, включая анализ КОЕ, количественно не измеряет биологическую активность «активных» единиц ПК и не соответствует другим требованиям анализа эффективности [36].
Чтобы соответствовать требованиям лицензирования FDA, банки ПК должны инвестировать около 1 миллиона долларов США или более [44]. Тем не менее, несмотря на эти затраты и инвестиции, банки ПК не дают никаких гарантий, что единицы ПК имеют высокое качество и эффективность, поскольку тестирование проводится перед криоконсервацией образцов.
В настоящее время основным критерием пересадки (введения) единиц ПК является большое количество ядросодержащих клеток в пробах ПК [31, 45], а не качественная составляющая стволовых клеток. Многие из единиц ПК с низким количеством ядросодержащих клеток остаются неиспользованными, что приводит к дополнительным затратам для банков ПК [31].
Таким образом, ограниченное количество единиц ПК, фактически используемых для трансплантации, вынуждает пересмотреть как затраты на поддержание и эксплуатацию банков ПК, так и устойчивость этой деятельности в контексте общественного здравоохранения [46]. Возможно, прогресс в технологии получения и использования стволовых клеток из периферической крови позволит снизить необходимость применения трансплантации стволовых клеток, получаемых из ПК.
Заключение
Анализ действующих в РФ правовых актов показал, что сформулированные в 2013 г. задачи по регламентации обращения ПК решены не до конца [10]. Несмотря на принятые в последние годы федеральные законы и приказы МЗ РФ, существующая в РФ нормативно-правовая база носит фрагментарный, а не системный характер. В частности, отсутствуют легальные точные, однозначно понимаемые термины и выражения, касающиеся обращения ПК и банкирования биологического материала. Отсутствие глоссария затрудняет не только общение специалистов, но и существенно усложняет законотворчество. В существующих правовых актах нечетко прописаны принципы создания и деятельности биобанков, правовые взаимоотношения между донорами и биологическими репозитариями. Недостаточно проработаны технические требования к банкам ПК, выполнению процедуры взятия, а также требования к характеристикам биологического материала, его упаковке, условиям и порядку передачи для транспортировки, хранению и утилизации.
На сегодняшний день в РФ не определены вид медицинской деятельности и субъекты, относящиеся к заготовке ПК. Отсутствие внятной правовой базы существенно затрудняет создание в РФ сети биобанков, депозитариев биологических материалов человека и коллекций патогенных микроорганизмов, предусмотренных в Указе Президента РФ от 6 июня 2019 г. № 254 «О Стратегии развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 г.» [47], что в свою очередь влечет за собой отставание России в области обеспечения биологической безопасности, развития высокотехнологичной медицинской помощи, разработки, внедрения и применения новых медицинских технологий и лекарственных средств и т. д. По мнению М.Н. Малеиной (2020), необходима разработка отдельного закона о биобанках или создание общего закона, регулирующего применение геномных технологий [8]. Однако, на наш взгляд, при соблюдении определённых юридических оснований, возможен и другой подход к урегулированию правовых пробелов. Например, в большинстве стран Европейского союза и США полномочия в этой области переданы профессиональным сообществам. В целом, такой подход позволит восполнить несовершенство правовой
базы на высоком научном и технологическом уровнях. Примером такой профессиональной организации может быть созданная в РФ в 2019 г. Ассоциация специалистов и организаций в области заготовки, хранения, применения клеток ПК «Рускорд». В нее вошли пять ведущих российских государственных и коммерческих банков ПК. Основными задачами Ассоциации являются формирование консолидированного профессионального (экспертного) мнения специалистов по вопросам стратегического развития; разработка российских стандартов для сбора, процессинга, хранения и выдачи ПК для применения; разработка и утверждение клинических рекомендаций (протоколов) по применению клеточных технологий (www.ruscord.ru) [48]. Ассоциация специалистов и организаций в области заготовки, хранения, применения клеток ПК «Рускорд» на общем собрании членов Ассоциации от 17.09.2020 г. утвердила «Российский стандарт РУСКОРД (RUSCORD) для сбора, процессинга, хранения и выдачи пуповинной крови для применения» в первой редакции от 17.09.2020 [49], который находится в открытом доступе.
В соответствии с международными стандартами по заготовке, обработке, тестированию, криохранению, подбору и реализации ПК (International standards for cord blood collection, banking, and release for administration, fact, netcord, 15.01.2020, 7-я редакция [19]), нормативные документы должны содержать положения, которые регламентируют:
1 ) термины и понятия, используемые в документах, т. к. наличие глоссария, с одной стороны, облегчает коммуникацию специалистов, с другой — служит основой для формирования законодательных актов, методических рекомендаций, инструкций и пр.;
2) операционные стандарты банка ПК, т. к. наличие четко прописанных регламентов, инструкций и стандартов позволит осуществлять необходимые работы в рамках соответствия требованиям качества и проводить процедуры верификации и валидации производственного процесса;
3) стандарты заготовки и управление донорами ПК. Необходимость таких стандартов определяется значимыми отличиями от стандартов заготовки обычной донорской крови и особенностями доноров ПК;
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Романов Ю.А., Романов Ю.А. Ткани перинатального происхождения — уникальный источник клеток для регенеративной медицины. Часть I. Пуповинная кровь. Неонатология: новости, мнения, обучение 2018; 2(20): 64-7. [Romanov Yu.A., Romanov A.Yu. Tissues of perinatal origin is a unique source of cells for regenerative medicine. Part I. Cord blood. Neonatology: News, Opinions, Training 2018; 6(2): 64-7].
2. Romanov Yu.A., Vtorushina V.V., Dugina T.N. et al. Human Umbilical Cord Blood Serum/Plasma: Cytokine Profile and Prospective Application in Regenerative Medicine. Bull. Exp. Biol. Med. 2019; 168(1): 173-7.
3. Титков К.В. Оптимизация интенсивной терапии новорождённых детей с пороками развития в послеоперационном периоде путем трансфузии аутологичной эритроцитной массы из пуповинной крови [автореферат дис. канд. мед. наук]. М.; 2016: 24 с. [Titkov K.V. Optimization of intensive care of newborn children with malformations in the postoperative period by transfusion of autologous erythrocyte mass from umbilical cord blood [Avtoreferat diss... kand. med. nauk]. M.; 2016: 24 p.]
4. Witkowska-Zimny M., Wrobel E. Perinatal sources of mesenchymal stem cells: Wharton's jelly, amnion and chorion. Cell. Mol. Biol. Lett. 2011; 16(3): 493-514.
5. Kwon A., Kim Y., Kim M. et al. Tissue-specific Differentiation Potency of Mesenchymal Stromal Cells from Perinatal Tissues. Sci. Rep. 2016; 6: 23544.
6. Piskorska-Jasiulewicz M.M., Witkowska-Zimny M. Perinatal sources of stem cells. Postepy Hig. Med. Dosw. (Online) 2015; 69: 327-34.
7. Allied Market Research.Stem Cell Umbilical Cord Blood (UCB) Market Overview, https://www.alliedmarketresearch.com/ stem-cell-umbilical-cord-blood-UCB-market.
8. Малеина М.Н. Правовой статус биобанка (банка биологических материалов человека). Право. Журнал Высшей школы экономики 2020; 1: 98-117. [Maleina M.N. The legal status of the biobank (bank of human biological materials). Pravo. Zhurnal Vysshey shkoly ekonomiki 2020; 1: 98-117].
4) стандарты процессинга ПК, т. к. процессинг ПК имеет существенные отличия от манипуляций при заготовке крови на станциях переливания;
5) стандарты регистра ПК, резервирования, выдачи и доставки. Использование ПК и ее компонентов, особенно стволовых клеток, требует строго задокументированной, четко прописанной специфики и характеристики продукта. Достоверность и содержательность документов определяет возможность использования достаточно дорогостоящего донорского материала;
6) стандарты маркировки ПК, дающие возможность правовой защиты, отслеживания хранения, передачи и утилизации биологического материала;
7) порядок, определяющий оборот и применение ПК. Правовое регулирование позволит использовать ПК в различных целях (научных, исследовательских, клинических, терапевтических и пр.), определяя порядок ее передачи, использования и утилизации непригодного (неиспользованного) материала;
8) межгосударственный оборот и транспортировку, необходимые для формирования международной системы стандартов получения, использования и утилизации ПК.
Таким образом, в настоящее время в Российской Федерации, по сравнению с зарубежными странами, отсутствует достаточная нормативно-правовая база в сфере получения, хранения и применения ПК и ее компонентов, при имеющейся объективной потребности в их использовании. Разработка системных и детальных правовых актов и стандартов обращения ПК с участием заинтересованных профессиональных сообществ, позволит в рамках правового поля ускорить процесс передачи ПК и ее компонентов для научных исследований и клинического применения.
Благодарности
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18-29-14015 мк, а также государственной поддержке ведущих научных школ РФ (НШ-2495.2020.7).
9. Федеральный закон от 21,11,2011 № 323-03 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», https:// fzrf.su/zakon/ob-ohrane-zdorovya-grazhdan-323-fz/ [Federal Law of 21,11,2011 № 323-FZ «On the basics of protecting the health of citizens in the Russian Federation», https://fzrf.su/zakon/ ob-ohrane-zdorovya-grazhdan-323-fz/].
10. Солоницына Л.А., Сазонов С.В., Леонтьев С.Л. Проблемы правового регулирования забора пуповинной крови. Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия 2013; VIII(4): 91-4. [Solonitsina L.A., Sazonov S.V., Leontiev S.L. Problems in the legal regulation of cord blood harvesting. Cellular Transplantology and Tissue Engineering 2013; VIII(4): 91-4].
11. Закон Российской Федерации от 22,12,1992 № 4180-1 «О трансплантации органов и(или) тканей человека», http://base.garant. ru/136366/ [Law of Russian Federation of 22,12,1992 № 4180-1 «On transplantation of human organs and(or) tissues», http://base.garant. ru/136366/].
12. Федеральный закон от 20,07,2012 № 125-ФЗ «О донорстве крови и ее компонентов», http://pravo.gov.ru/proxy/ips/9docbod y=&nd=102158304 [Federal Law of 20,07,2012 № 125-FZ «About donating blood and its components», http://pravo.gov.ru/proxy/ ips/?docbody=&nd=102158304].
13. ГОСТ Р 52938-2008. Дата введения: 2009-03-01. «Национальный стандарт Российской Федерации. Кровь донорская и ее компоненты. Контейнеры с консервированной кровью или ее компонентами. Маркировка», http://docs.cntd.ru/document/gost-r-52938-2008 [GOST R 52938-2008. Publication date: 2009-03-01 «National standard of the Russian Federation. Blood and blood components. Containers with blood or blood components. Labeling», http://docs.cntd.ru/document/ gost-r-52938-2008].
14. ГОСТ Р ИСО 13022-2016. Дата введения: 2017-01-01. «Национальный стандарт Российской Федерации продукты медицинские,
содержащие жизнеспособные человеческие клетки. Применение менеджмента риска и требований к методикам обработки», http:// docs.cntd.ru/document/1200132461 [GOST R ISO 13022-2016. Publication date: 2017-01-01. «National Russian Federation medical products containing viable human application standards. Application of risk management and processing requirements», http://docs.cntd.ru/ document/1200132461].
15. ISO 13022:2012. Publication date: 2012-04. «Medical products containing viable human cells — Application of risk management and requirements for processing practices», https://standards.iteh.ai/ catalog/standards/iso/4843b78a-683c-4c11-ae6c-3fcf0a357317/ iso-13022-2012.
16. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12,12,2018 г. № 875н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток и внесении изменения в Порядок оказания медицинской помощи по профилю «хирургия (трансплантация органов и (или) тканей человека)», утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31,10,2012 № 567н», http://zdravalt.ru/ upload/iblock/3aa/875n.pdf [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of 12,12,2018 № 875n «On approval of the procedure for the provision of medical care in diseases (conditions) for the treatment of which transplantation (transplantation) of bone marrow and hematopoietic stem cells is used and on amendments to the procedure for the provision of medical care in the field of surgery (transplantation of organs and (or) human body)» approved by order of the Ministry of Health of the Russian Federation of 31,10,2012 № 567n, http://zdravalt.ru/upload/iblock/3aa/875n.pdf].
17. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 25,07,2003 № 325 «О развитии клеточных технологий в Российской Федерации», https://rulaws.ru/acts/Prikaz-Minzdrava-RF-ot-25,07,2003 № 325 [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of 25,07,2003 № 325 «On the development of cellular technologies in the Russian Federation», https://rulaws.ru/acts/Prikaz-Minzdrava-RF-ot-25,07,2003 № 325].
18. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20,10,2017 г. № 842н «Об утверждении требований к организации и деятельности биобанков и правил хранения биологического материала, клеток для приготовления клеточных линий, клеточных линий, предназначенных для производства биомедицинских клеточных продуктов, биомедицинских клеточных продуктов», https://cdnimg.rg.ru/pril/152/74/85/50555. pdf [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of 20,10,2017 г. № 842n «On the approval of requirements for the organization and operation of biobanks and the rules for storing biological material, cells for the preparation of cell lines, cell lines intended for the production of biomedical cell products, biomedical cell products», https:// cdnimg.rg.ru/pril/152/74/85/50555.pdf].
19. International standards for cord blood collection, banking, and release for administration, 7th Edition of 15,10,2019, http://www.fact-website.org/cbstandards/.
20. Тюмина О.В., Хурцилава О.Г., Смолянинов А.Б. Пуповинная кровь: заготовка, хранение, трансплантация и регенеративная медицина. СПб.: Синтез Бук, Наука; 2012. [Tyumina O.V., Khurtsilava O.G., Smolyaninov A.B. Umbilical cord blood: procurement, storage, transplantation and regenerative medicine. Saint Petersburg: Sintez Book, Nauka; 2012.].
21. Договор, учреждающий Европейское Сообщество от 25 марта 1957 г. (Рим, Италия), https://eulaw.ru/treaties/teuratom_edit/ [Treaty establishing the European Economic Community (EEC) of 25,03,1957. Rome, Italy, https://eulaw.ru/treaties/teuratom_edit/].
22. Романовский Г.Б., Романовская О.В. Проблемы правового регулирования биомедицинских технологий в России и за рубежом. Гены & Клетки 2016; XI(1): 75-81. [Romanovsky G.B., Romanovskaya O.V. Problems of biomedical technologies legal regulation in Russia and abroad. Genes and Cells 2016; XI(1): 75-81].
23. Конвенция от 04,04,1997 о защите прав и достоинства человека в связи с применением достижений биологии и медицины: Конвенция о правах человека и биомедицине Овьедо, http://hrlibrary. umn.edu/russian/euro/Rz37.html [Convention of 04,04,1997 for the protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine Oviedo, http://hrlibrary.umn.edu/russian/euro/Rz37.html].
24. Директива 2004/23/EC Европейского парламента и Совета от 31,11,2004 об установлении стандартов качества и безопасности при донации, заготовке, испытаниях, обработке, консервации, хранении и реализации тканей и клеток человека, http://pharmadvisor.ru/ document/tr3578/ [Directive 2004/23/EC of The European Parliament and of The Council of 31,11,2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells, http://pharmadvisor.ru/ document/tr3578/].
25. Директива Европейского парламента и Совета 2002/98/ ЕС от 27,01,2003, устанавливающая стандарты качества и безопасности заготовки, обследования, приготовления, хранения и распределения крови и компонентов крови человека и совершенствующая Директиву 2001/83/ЕС, http://www.transfusion.ru/doc/dr1. htm [Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27,01,2003 setting standards of quality and safety for the
collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC, http://www. transfusion.ru/doc/dr1.htm].
26. Директива Комиссии 2006/86/EC от 24,10,2006, исполняющая Директиву 2004/23/EC Европейского парламента и Совета в части требований к прослеживаемости, уведомлению о серьезных нежелательных реакциях и явлениях, а также определенных технических требований к кодированию, обработке, консервации, хранению и реализации тканей и клеток человека, http://pharmadvisor.ru/document/ tr3633/ [Directive 2006/86/EC of 24,10,2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements, notification of serious adverse reactions and events and certain technical requirements for the coding, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells, http:// pharmadvisor.ru/document/tr3633/].
27. Директива Комиссии (EU) 2015/565 от 08,04,2015, вносящая изменение в Директиву 2006/86/EC в части определенных технических требований к кодированию тканей и клеток человека, http://pharmadvisor.ru/document/tr3734/ [Directive (EU) 2015/565 of 08,04,2015 amending Directive 2006/86/EC as regards certain technical requirements for the coding of human tissues and cells, http://pharmadvisor.ru/document/tr3734/].
28. Директива Комиссии 2006/17/EC от 08,02,2006, исполняющая Директиву 2004/23/EC Европейского парламента и Совета в части определенных технических требований к донации, заготовке и испытанию тканей и клеток человека, http://pharmadvisor.ru/document/ tr3632/ [Directive 2006/17/EC of 08,02,2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for the donation, procurement and testing of human tissues and cells, http://pharmadvisor.ru/document/tr3632/].
29. Директива Комиссии (EU] 2015/566 от 08,04,2015, исполняющая Директиву 2004/23/EC в части процедур проверки эквивалентности стандартов качества и безопасности импортируемых тканей и клеток, http://pharmadvisor.ru/document/tr3700/ [Directive (EU] 2015/5 66 of 08,04,201 5 implementing Directive 2004/23/EC as regards the procedures for verifying the equivalent standards of quality and safety of imported tissues and cells, http://pharmadvisor.ru/document/tr3700/].
30. International Organization for Standardization, https://www.iso. org/home.html.
31. Rich I.N. Improving Quality and Potency Testing for Umbilical Cord Blood: A New Perspective. Stem Cells Transl. Med. 2015; 4(9]: 967-73.
32. U.S. Food and Drug Administration, https://www.fda.gov/.
33. Guidance, Compliance & Regulatory Information (Biologics). Tissue Guidances, http://www.fda.gov/cber/tissue/docs.htm.
34. The Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy, http:// www.factwebsite.org/.
35. American Association of Blood Banks, http://www.aabb.org/ Pages/default.aspx.
36. Pati S., Pilia M., Grimsley J.M. et al. Cellular Therapies in Trauma and Critical Care Medicine: Forging New Frontiers. Shock 2015; 44(6): 505-23.
37. Chang H.C. The Role of Policies and Networks in Development of Cord Blood Usage in China. Regen. Med. 2017; 12(6): 637-45.
38. Armson B.A., Allan D.S., Casper R.F. Umbilical Cord Blood: Counselling, Collection, and Banking. Practice Guideline. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015; 37(9): 832-4.
39. Ballen K.K., Verter F., Kurtzberg J. Umbilical cord blood donation: Public or private? Bone Marrow Transpl. 2015; 50: 1271-8.
40. Narayanan D.L., Phadke S.R. Concepts, Utility and Limitations of Cord Blood Banking: What Clinicians Need to Know. Review Indian J. Pediatr. 2019; 86(1): 44-8.
41. Parents Guide Cord Blood, http://www.parentsguidecordblood.org.
42. World Marrow Donor Association, https://wmda.info/.
43. Standards for Cellular Therapy Product Services, 6th ed. Bethesda, MD: AABB; 2013.
44. Ruggeri A., Labopin M., Sormani M.P. et al. Engraftment kinetics and graft failure after single umbilical cord blood transplantation using a myeloab-lative conditioning regimen. Haematologica 2014; 99: 1509-15.
45. Bart T., Boo M., Balabanova S. et al. Impact of selection of cord blood units from the United States and Swiss registries on the cost of banking operations. Transfus. Med. Hemother. 2013; 40: 14-20.
46. Pupella S., Bianchi M., Ceccarelli A. et al. A Cost Analysis of Public Cord Blood Banks Belonging to the Italian Cord Blood Network. Blood Transfus. 2018; 16(3): 313-20. Указ Президента Российской Федерации от 06,06,2019 № 254, https://www.garant.ru/products/ipo/prime/ doc/72164534/ «О Стратегии развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 года» [Decree of the President of the Russian Federation of 06,06,2019 № 254 «On the Strategy for the development of healthcare in the Russian Federation for the period up to 2025», https:// www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/72164534/].
47. «РУСКОРД», ["RUSKORD", https://ruscord.ru/].
48. Российский стандарт РУСКОРД (RUSCORD) для сбора, про-цессинга, хранения и выдачи пуповинной крови для применения — 1, 17,09,2020 [Russian standard RUSCORD for collection, processing, storage and dispensing umbrella blood for application — 1, 17,09,2020, https://ruscord.ru/documents/rossijskij-standart-ruskord-ruscord-dlya-sbora-proczessinga-hraneniya-i-vydachi-pupovinnoj-krovi-dlya-primeneniya-1-17-09-2020/].
