CC BY
17
УДК 616.72+616.98]-002-092:616.71-003.95+575 doi:10.21685/2072-3032-2021-3-15
Значение полиморфизма гена TNFRSF11B в регуляции костной резорбции как патогенетический фактор развития иерсиниозного артрита
О. Н. Домашенко1, М. С. Кишеня2, В. А. Гридасов3, П. А. Чернобривцев4
1,2,з,4донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, Донецк, Украина
[email protected], [email protected], [email protected], [email protected]
Аннотация. Актуальность и цели. CDC (США) включает иерсиниоз в десяток кишечных инфекций, за которыми ведется пристальное наблюдение. Поражение суставов при инфекционных заболеваниях в качестве редких форм возможно при воздействии многих агентов, однако в роли патогномоничного синдрома встречается при иерси-ниозных инфекциях, бруцеллезе, Лайм-боррелиозе. Актуальность обретают исследования тонких механизмов развития инфекционных артритов. Целью исследования являлось изучение распределения Asn3Lys полиморфного маркера гена TNFRSF11B у больных генерализованной и артритической формами иерсиниоза, а также определение связи данного полиморфизма с развитием иерсиниозного артрита (ИА). Материалы и методы. В исследование включены 123 пациента с верифицированной иер-синиозной инфекцией в возрасте от 16 до 68 лет. Первая группа состояла из 61 пациента с вторично-очаговой артритической формой иерсиниоза, вторая - группа сравнения, состояла из 62 больных с генерализованной формой иерсиниоза без поражения суставов. У 50 (82 %) пациентов наблюдалась хроническая форма ИА. Для генетических исследований использовали тест-систему «SNP-экспресс» - 31Т > С гена IL1P и Asn3Lys гена TNFRSF11B. Результаты. В двух группах пациентов, включенных в исследование, были детерминированы три генотипа - Asn/Asn, Asn/Lys и Lys/Lys. Частота встречаемости генотипа Asn/Asn в группе с ИА составила 19,7 %, что в 1,7 раза меньше в сравнении с контрольной группой (33,9 %). Генотип Lys/Lys в группе с ИА встречался с частотой 31,1 %, численно превышая показатель в контрольной группе в 2,14 раза. Генотип Lys/Lys оказался преобладающим для пациентов с ИА. Генотип Lys/Lys может указывать на повышенный риск возникновения иерсиниозного артрита (х2 = 6,08, р = 0,49; OR = 2,66, ДИ 1,09-6,49). Выводы. Полиморфизм Asn3Lys гена TNFRSF11B, который кодирует остеопротегерин, связан с развитием ИА. Маркером повышенного риска развития и прогрессирования ИА является генотип Lys/Lys гена TNFRSF11B. Исследование генетических предпосылок к развитию ИА позволяет определять критерии профилактики и эффективности терапии ИА.
Ключевые слова: иерсиниозный артрит, костная резорбция, остеопротегерин, ген TNFRSF11B
Для цитирования: Домашенко О. Н., Кишеня М. С., Гридасов В. А., Чернобривцев П. А. Значение полиморфизма гена TNFRSF11B в регуляции костной резорбции как патогенетический фактор развития иерсиниозного артрита // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2021. № 3. С. 158-166. doi:10.21685/2072-3032-2021-3-15
© Домашенко О. Н., Кишеня М. С., Гридасов В. А., Чернобривцев П. А., 2021. Контент доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 License / This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.
Significance of TNFRSF11 gene polymorphism in bone resorption reguluation as a pathogenetic factor of yersinia arthritis development
O.N. Domashenko1, M.S. Kishenya2, V.A. Gridasov3, P.A. Chernobrivtsev4
1 234Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
[email protected], [email protected], [email protected], [email protected]
Аbstract. Background. CDC (USA) places yersiniosis in ten intestinal infections which are subject to close observation. Exposure to multiple agents is responsible for possible damages of the joints at infection diseases acting as rare forms however, as a pathognomonic syndrome it is found at yersiniosis infections, brucellosis, and Lyme borreliosis. Studies of fine mechanisms of infection arthritis development do gain their relevance. The purpose of the research was to study the TNFRSF11B gene's Asn3Lys polymorphic marker distribution at patients suffering from generalized and arthritic form of yersiniosis, and to determine the connection of the polymorphism in question with development of yersiniosis arthritis (YA). Materials and methods 123 patients aged 16 to 68 years, with proven yersiniosis infection, were observed. The 1st group included 61 patients with secondary focal arthritic form of yersiniosis whereas the 2nd control group consisted of 62 patients with generalized form of yersiniosis without damaging of joints. 50 patients (82 %) had chronic form of YA. For genetic tests, SNP-express test system - 31Т>С of IL10 gene and Asn3Lys of TNFRSF11B gene was applied. Results. In 2 groups of examined persons, three genotypes being Asn/Asn, Asn/Lys and Lys/Lys were detected. The incidence for genotype Asn/Asn in group with YA made 19.7 %, being 1,7 times lower as compared with control group (33.9 %). The genotype Lys/Lys in group with YA was detected with incidence 31.1 %, which is 2.14 times higher than the value for control group. The genotype Lys/Lys was found prevailing for patients with YA. Genotype Lys/Lys relates to increased risk of development of YA (x2 = 6.08, р = 0.49; OR = 2.66, confidence interval 1.09-6.49). Coclusions. Polymorphism of Asn3Lys of TNFRSF11B gene coding the osteoprotegerin relates to development of YA. Genotype Lys/Lys of TNFRSF11B gene is a marker of increased risk of development and progressing of YA. Study of genetic predisposition to occurrence of YA, as well as possible genetically determined resistance to treatment performed based on molecular and genetic testing is an important predictor for YA treatment and prevention.
Keywords: yersiniosis arthritis, bone resorption, osteoprotegerin, TNFRSF11B gene
For citation: Domashenko O.N., Kishenya M.S., Gridasov V.A., Chernobrivtsev P.A. Significance of TNFRSF11 gene polymorphism in bone resorption reguluation as a pathogenetic factor of yersinia arthritis development. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2021;(3):158-166. (In Russ.). doi:10.21685/2072-3032-2021-3-15
Введение
В числе воспалительных заболеваний костей и суставов предоставляется целесообразным детерминировать по этиологическому признаку две основные группы: инфекционные и аутоиммунные процессы. При этом морфологические критерии острого и хронического инфекционного процесса схожи, а соответствующая клиническая симптоматика способна трансформироваться на фоне проводимого лечения [1, 2]. Артриты при инфекционных заболеваниях в качестве редких форм встречаются при воздействии многих агентов, однако в роли частого и даже патогномоничного синдрома встречается при иерсиниозе и дальневосточной скарлатиноподобной лихорадке,
бруцеллезе, иксодовом клещевом боррелиозе [1-6]. Впрочем, описаны случаи поражения структур костно-суставной системы при «артритогенных» альфа-вирусных инфекциях, таких как вирус Росс-Ривер, Чикунгунья, Синдбис [7]. Также наблюдаются случаи остеосклероза и поражений суставов при ВИЧ-инфекции и вирусном гепатите С [8, 9]. Таким образом, неоспоримую актуальность обретают исследования тонких механизмов развития инфекционных артритов.
В центре нашего исследования находится патогенетическая основа развития механизмов костной ремоделяции (система RANK/RANKL/OPG) при артритических формах иерсиниоза - одной из наиболее полиморфных инфекций, в перечень клинических проявлений которой входят интоксикационный и гастроинтестинальный синдромы, экзантема, лимфаденопатия, гепато-спленомегалия, поражение других систем и органов, а также вовлечение в патологический процесс суставов [3, 4, 10]. Несмотря на то, что ведущие позиции в освещении и изучении проблематики группы иерсиниозных инфекций занимают страны СНГ, а также Япония и Республика Корея, CDC (США) включает иерсиниоз в ТОП-10 мониторинговых кишечных инфекций и акцентирует внимание на возможном развитии узловатой эритемы на 10-30-е сут болезни и артрита через 1-4 месяца [11]. Липополисахариды иер-синий инициируют масштабный выброс провоспалительных цитокинов с развитием иммуновоспалительных реакций, что создает основу для хрони-зации заболевания, развития вторично-очаговых форм: различной локализации артриты, синовиты, узловатая эритема, менингит, гепатит и т.д.
В развитии артритов определяющее значение имеет полиморфизм генов, кодирующих экспрессию цитокинов, однако при прогрессировании иер-синиоза изменяется уровень экспрессии генов иммунного ответа, генов ин-терлейкинов, при этом уровень транскрипции одних генов повышается, а других - понижается [2, 12]. Обнаружена прямая связь между накоплением цитокинов и степенью дегенеративно-деструктивных поражений костей при ИА. Некоторые исследователи указывают, что проведение своевременной адекватной этиотропной и патогенетической терапии и вследствие этого излечение заболевания приводит к возвращению экспрессии генов до исходного уровня [13]. Особого внимания заслуживают суперсемейство фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) и интерлейкин-1 бета (IL-ф). IL-1P индуцирует продукцию матриксных металлопротеиназ, тормозит синтез их ингибиторов, повышает продукцию RANKL и функциональную активность остеокластов, а также тормозит миграцию остеобластов. TNF-a и IL-1P вовлечены в различные патогенетические звенья ремоделирования костной ткани, активируя, с одной стороны, остеокласты, с другой - остеобласты. Ключевая роль в местной регуляции костной резорбции принадлежит системе - receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK), receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) и остеопротегерину (OPG) на фоне действия макро-фагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) как молекулярного посредника медиаторов ремоделирования костной ткани. RANKL экспресси-руется на остеобластах, стромальных клетках, Т-лимфоцитах и других клетках, связывается с RANK на предшественниках остеокластов, стимулируя их дифференцировку и активность, а также ингибирует апоптоз остеокластов, регулирую интенсивность костной резорбции. OPG - растворимый «ложный»
рецептор RANKL, блокирует образование остеокластов и способствует повышению массы костной ткани. Ген TNFRSF11B картирован на длинном плече 8 хромосомы в области q23-24, содержит 5 экзонов протяженностью 29 Кб, его биорегуляторная функция связана с активным синтезом OPG и, соответственно, снижением костной резорбции [14]. Таким образом, изучение генотипов гена TNFRSF11B и роли системы RANK/RANKL/OPG в дифференцировании и активации остеокластов является основополагающим звеном в изучении метаболизма кости, лечении болезней, в том числе инфекционных, характеризующихся чрезмерной резорбцией кости [14-16].
Цель исследования: изучение распределения Asn3Lys полиморфного маркера гена TNFRSF11B у больных генерализованной и артритической формами иерсиниоза, а также определение связи данного полиморфизма с развитием иерсиниозного артрита.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 123 пациента (распределение по тендерному признаку: мужчин - 61, женщин - 62) с верифицированной иерси-ниозной инфекцией в возрасте от 16 до 68 лет. Пациенты были разделены на две группы. В составе первой группы 61 пациент (32 мужчины и 29 женщин) со вторично-очаговой артритической формой иерсиниоза (ИА), вторая группа -группа сравнения, состояла из 62 больных (31 мужчина и 31 женщина) с генерализованной формой иерсиниоза без поражения суставов. ИА у 11 пациентов развился в периоде острого и затяжного течения заболевания, у 50 (82 %) наблюдалась хроническая форма ИА. В группу наблюдения включены 6 пациентов с синдромом Рейтера в возрасте 16-46 лет. Продолжительность иерсиниозного поражения суставов составила от 1 месяца до 9 лет. Методом реакции непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) (тест-система EUROIMMUN А^ Германия у 59 пациентов (48,0 %) выявлены ^М к Y. Еnterocolitica, у 64 (52,0 %) - IgG. Серовар О:3 определен у 40,6 %, О:6 — у 25,2 %, О:9 - у 22,8 %, О:4 - у 4,9 %, при этом у 6,5 % больных обнаружены антитела к нескольким антигенам возбудителя - О:3 и О:9; О:3, О:6 и О:9. При обследовании больных с хронической формой ИА в дополнении к РНИФ диагноз верифицирован также иммуноблоттингом (Вестерн-блот, тест-система EUROIMMUN AG, Германия), позволяющим выявить YOP-специфические антитела, представленные белками наружной мембраны р.46, р.44, р.38, р.36, р.34, р.30, р.25: в 27,9 % случаев обнаружены АТ-^А к Y. еnterocolitica, у 72,1 % больных - АТ-IgG. У всех больных с ИА исследованы показатель острой стрептококковой инфекции, ревмофактор, антицет-рулиновые и антинуклеарные антитела, которые были отрицательные.
Проведение генетических исследований стартовало с заполнения информированного согласия пациентов обеих групп. Забор биологического материала осуществлялся в инфекционном стационаре, непосредственно исследования проводились на базе отдела молекулярно-генетических исследований Центральной научно-исследовательской лаборатории Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького. Выделение дезокси-рибонуклеиновой кислоты из цельной крови происходило с помощью реагента «Проба-рапид генетика» (ДНК-Технология, Россия). Также в эксплуатации находились диагностические тест-системы «SNP-экспресс» - 31Т > С гена
ILlß и Asn3Lys гена TNFRSF11B, производство НПФ Литех (Россия). Для анализа локусов была выбрана полимеразная цепная реакция синтеза ДНК с использованием амплификатора GeneAmp PCR System 2400 (США) и элек-трофоретической детекцией в 3 % агарозном геле, окрашенном в бромистом этидии с визуализацией в ультрафиолетовом трансиллюминаторе «TFX-20.M» (Vilber Lourmat, Франция).
Статистический анализ проведен посредством программного обеспечения Statistica 6. Анализ таблиц сопряженности (критерий %2) помог детерминировать частоту встречаемости каждого из полиморфизмов, дисперсионный анализ (F-крит) - различия количественных показателей между группами. Ассоциации аллелей и генотипов с признаками ИА оценивали с помощью отношения шансов (OR) с 95 % доверительным интервалом [17].
Результаты и обсуждение
Клиническая картина генерализованной формы иерсиниоза у обследованных пациентов соответствовала канонам инфектологии. У большинства пациентов зафиксировано острое начало заболевания. Лихорадка варьировала от 37,8 до 40,5 °С в течение 12-20 сут, присутствовала экзантема, а также интоксикационный и тонзилло-катаральный синдромы, лимфаденопатия, признаки илеита, гепатоспленомегалия.
Иерсиниозная инфекция у 3-10 % пациентов хронизируется. При этом поражение суставов у 12-18 % дебютирует в позднем периоде [2]. Наши наблюдения в течение 2013-2020 гг. показывают увеличение количества пациентов с реактивными артритами, включая хронические формы [5]. В данном исследовании у 52,4 % на стадии хронического течения реактивных артритов и тендосиновитов диагноз лабораторно установлен ревматологами. У 55,7 % пациентов ИА в анамнезе наблюдалась периодическая диарея, эпизоды самокупирующейся dolor abdominis, при этом 9 пациентам произведена аппендэктомия. У больных ИА наблюдалось несимметричное поражение коленных, голеностопных, пястно-фаланговых суставов, у 60,7 % - тендосинови-ты, у 22,9 % - сакроилеит. У трети пациентов присутствовали длительный субфебрилитет, гепатомегалия, илеит.
Результаты генетического исследования продемонстрировали наличие всех возможных генотипов - Asn/Asn, Asn/Lys и Lys/Lys с разной частотой встречаемости в обеих группах (табл. 1).
Таблица 1
Распределение частоты генотипов полиморфизма Asn3Lys гена TNFRSF11B и степень ассоциации с иерсиниозным артритом
Генотипы Основная группа (N = 61) Контроль (N = 62) OR 95 % ДИ x2 p (x2)
n % n %
Asn/Asn 12 19,7 21 33,9 0,478 0,21-1,09 6,08 0,0492
Asn/Lys 30 49,2 32 51,6 0,907 0,447-1,84
Lys/Lys 19 31,1 9 14,5 2,664 1,093-6,49
Asn 54 44,3 74 59,7 0,537 0,323-0,89 5,855 0,0167
Lys 68 55,7 50 40,2 1,864 1,123-3,092
Полученные результаты распределения частоты выявляемости генотипов гена TNFRSF11B в группе обследованных лиц с иерсиниозным артритом и в группе сравнения соответствовали равновесию Харди - Вайнберга.
Частота встречаемости генотипа Asn/Asn в группе с ИА составила 19,7 %, что в 1,7 раза меньше, чем в группе сравнения (33,9 %). Вариант Asn/Lys представлен у 49,2 % пациентов первой группы, в контрольной группе - у 51,6 %. Частота генотипа Lys/Lys в группе с ИА составила 31,1 %, в группе сравнения - 14,5 % (рис. 1).
Рис. 1. Частота встречаемости полиморфизмов гена Т№К8Р11В среди пациентов с иерсиниозным артритом и контрольной группы
Генотип Lys/Lys оказался преобладающим для пациентов с ИА. Этот вариант гена TNFRSF11B связан с его низкой экспрессией и угнетением контролирующего синтез белка, связывающего RANK - специфический рецептор мембраны предшественников остеокластов, тем самым ослабляя конкурентное соединение RANK с RANK-лигандом, индуцируя остеокластогенез, и, в конечном счете, приводит к активации костной резорбции [12].
Изучение корреляции полиморфизма Asn3Lys гена TNFRSF11B и развития ИА показало, что генотип Lys/Lys связан с повышенным риском развития ИА (х2 = 6,08, р = 0,49; OR = 2,66, ДИ 1,09-6,49) (табл. 1). Показатель OR для генотипов Asn/Lys и Asn/Asn при ИА имел значение менее 1, а именно: OR = 0,91, ДИ 0,45-1,84 и OR = 0,48, ДИ 0,21-1,09 соответственно, что свидетельствовало о превентивном характере влияния данных генотипов (табл. 1).
Заключение
Таким образом, маркером повышенного риска развития и прогрессиро-вания ИА является генотип Lys/Lys гена TNFRSF11B. Изучение генной регуляции патофизиологических аспектов механизмов костной резорбции является важной вехой в изучении прогноза и профилактики инфекционных артритов. Перспективы же систематического изучения генетических особенностей поражения костно-суставной системы при ИА бесспорны, ведь результаты исследований в данной области могут принципиально изменить диагностические алгоритмы заболевания, медикаментозные тактики, и, как следствие,
прогноз для пациентов, а также могут быть экстраполированы для оптимизации медицинских стратегий при лечении инфекционных артритов, обусловленных действием других этиологических агентов.
Список литературы
1. Агабабова Э. Р., Бунчук Н. В., Шубин С. В., Урумова М. М., Солдатова С. И. Критерии диагноза реактивных артритов (проект) // Научно-практическая ревматология. 2003. № 3. С. 82-83.
2. Попова О. В., Шепелева Г. К., Шестакова И. В., Ющук Н. Д. Иммунологические аспекты развития реактивных артритов при иерсиниозной инфекции // Инфекционные болезни. 2006. № 4 (2). С. 53-58.
3. Белов Б. С., Шубин С. В., Балабанова Р. М., Эрдес Ш. Ф. Реактивные артриты // Научно-практическая ревматология. 2015. № 4. С. 414-420.
4. Шестакова И. В., Ющук Н. Д., Попова Т. И. Иерсиниоз: диагностические ошибки // Врач. 2007. № 7. С. 71-74.
5. Домашенко О. Н., Гридасов В. А. Роль иерсиний в патологии опорно-двигательного аппарата // Дни ревматологии в Санкт-Петербурге : Всерос. конгресс с междунар. участием (Россия, г. Санкт-Петербург 1-3 ноября 2018). СПб., 2018. С. 71-72.
6. Pesce Viglietti A. I., Arriola Benitez P. C., Gentilini M. V. [et al.]. Brucella abortus Invasion of Osteocytes Modulates Connexin 43 and Integrin Expression and Induces Os-teoclastogenesis via Receptor Activator of NF - kB Ligand and Tumor Necrosis Factor Alpha Secretion // Infect. Immun. 2015. Vol. 84, № 1. Р. 11-20. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26459511
7. Chen W., Foo S. S., Rulli N. E. [et al.]. Arthritogenic alphaviral infection perturbs osteoblast function and triggers pathologic bone loss // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. 2014. Vol. 111, № 16. Р. 6040-6045. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24733914
8. Fiore С. Е., Riccobene S., Mangiafico R. [et al.]. Hepatitis C-associated osteosclerosis (HCAO): report of a new case with involvement of the OPG/RANKL system // Osteo-poros Int. 2005. Vol. 16, № 12. Р. 2180-2184.
9. Titanji К., Vunnava А., Foster А. [et al.]. T-cell receptor activator of nuclear factor-кВ ligand/osteoprotegerin imbalance is associated with HIV-induced bone loss in patients with higher CD4+ T-cell counts // AIDS. 2018. Vol. 32, № 7. Р. 885-894. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/29424771
10. Шестакова И. В., Ющук Н. Д. Хронический иерсиниоз как терапевтическая проблема // Терапевтический архив. 2010. Т. 82, № 3. С. 71-77.
11. Yersinia enterocolitica (Yersiniosis). URL: https://www.cdc.gov/yersinia/faq.html
12. Selmi C., Gershwin М. Е. Diagnosis and classification of reactive arthritis // Autoimmunity Reviews. 2014. № 13. Р. 546-549.
13. Tennant S. M., Robins-Browne R. M., Grant Т. Н. Pathogenicy of Yesinia enterocolitica biotype 1A // Immunology and Medical Microbiology. 2003. Vol. 38. Р. 127-137.
14. Hengartner N., Fiedler J., Ignatius А. [et al.]. IL-1P inhibits human osteoblast migration // Mol. Med. 2013. Vol. 19. Р. 36-42.
15. Hsu Y. H., Niu Т., Terwedow Н. А. [et al.]. Variation in genes involved in the RANKL/RANK/OPG bone remodeling pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in men // Hum. Genet. 2006. Vol. 118. Р. 568-577.
16. Richards J. В., Rivadeneira F., Inouye М. [et al.]. Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study // Lancet. 2008. Vol. 371. Р. 1505-1512.
17. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М. : МедиаСфера, 2003. 312 с.
References
1. Agababova E.R., Bunchuk N.V., Shubin S.V., Urumova M.M., Soldatova S.I. Criteria for the diagnosis of reactive arthritis (project). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Scientific and practical rheumatology. 2003;(3):82-83. (In Russ.)
2. Popova O.V., Shepeleva G.K., Shestakova I.V., Yushchuk N.D. Immunological aspects of the development of reactive arthritis in yersiniosis infection. Infektsionnye bolezni = Infectious diseases. 2006;4(2):53-58. (In Russ.)
3. Belov B.S., Shubin S.V., Balabanova R.M., Erdes Sh.F. Reactive arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Scientific and practical rheumatology. 2015;(4):414-420. (In Russ.)
4. Shestakova I. V., Yushchuk N. D., Popova T. I. Yersiniosis: diagnostic mistakes. Vrach = The Doctor. 2007;(7):71-74. (In Russ.)
5. Domashenko O.N., Gridasov V.A. The role of yersinia in the pathology of the musculoskeletal system. Dni revmatologii v Sankt-Peterburge: Vseross. kongress s mezhdunar. uchastiem (Rossiya, g. Sankt-Peterburg 1-3 noyabrya 2018) = Days of rheumatology in Sain Petersburg: the All-Russian congress with international participation (Russia, Sain Petersburg, November 1-3, 2018). Saint Petersburg, 2018:71-72. (In Russ.)
6. Pesce Viglietti A.I., Arriola Benitez P.C., Gentilini M.V. [et al.]. Brucella abortus Invasion of Osteocytes Modulates Connexin 43 and Integrin Expression and Induces Oste-oclastogenesis via Receptor Activator of NF - kB Ligand and Tumor Necrosis Factor Alpha Secretion. Infect. Immun. 2015;84(1):11-20. Available at: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/26459511
7. Chen W., Foo S.S., Rulli N.E. [et al.]. Arthritogenic alphaviral infection perturbs osteoblast function and triggers pathologic bone loss. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2014;111(16):6040-6045. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 24733914
8. Fiore S.E., Riccobene S., Mangiafico R. [et al.]. Hepatitis C-associated osteosclerosis (HCAO): report of a new case with involvement of the OPG/RANKL system. Osteo-poros Int. 2005;16(12):2180-2184.
9. Titanji K., Vunnava A., Foster A. [et al.]. T-cell receptor activator of nuclear factor-KB ligand/osteoprotegerin imbalance is associated with HIV-induced bone loss in patients with higher CD4+ T-cell counts. AIDS. 2018;32(7):885-894. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29424771
10. Shestakova I. V., Yushchuk N. D. Chronic yersiniosis as a therapeutic problem. Tera-pevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive. 2010;82(3):71-77. (In Russ.)
11. Yersinia enterocolitica (Yersiniosis). Available at: https://www.cdc.gov/yersinia/ faq.html
12. Selmi C., Gershwin M.E. Diagnosis and classification of reactive arthritis. Autoim-munity Reviews. 2014;(13):546-549.
13. Tennant S.M., Robins-Browne R.M., Grant T.N. Pathogenicy of Yesinia enterocolitica biotype 1A. Immunology and Medical Microbiology. 2003;38:127-137.
14. Hengartner N., Fiedler J., Ignatius A. [et al.]. IL-1ß inhibits human osteoblast migration. Mol. Med. 2013;19:36-42.
15. Hsu Y.H., Niu T., Terwedow N.A. [et al.]. Variation in genes involved in the RANKL/RANK/OPG bone remodeling pathway are associated with bone mineral den-si-ty at different skeletal sites in men. Hum. Genet. 2006;118:568-577.
16. Richards J.B., Rivadeneira F., Inouye M. [et al.]. Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study. Lancet. 2008;371:1505-1512.
17. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh. Primenenie paketa pri-kladnykh programm STATISTICA = Statistical analysis of medical data. Using an application program STATISTICA. Moscow: MediaSfera, 2003:312. (In Russ.)
Информация об авторах / Information about the authors
Ольга Николаевна Домашенко доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького (Украина, г. Донецк, пр. Ильича, 16)
E-mail: [email protected]
Мария Сергеевна Кишеня кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, заведующий отделом хроматографических исследований Центральной научно-исследовательской лаборатории, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького (Украина, г. Донецк, пр. Ильича, 16)
E-mail: [email protected]
Виталий Андреевич Гридасов ассистент кафедры инфекционных болезней, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького (Украина, г. Донецк, пр. Ильича, 16)
E-mail: [email protected]
Петр Арташесович Чернобривцев
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, заведующий отделом молекулярно-генетических исследований Центральной научно-исследовательской
лаборатории, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького (Украина, г. Донецк, пр. Ильича, 16)
E-mail: [email protected]
Ol'ga N. Domashenko Doctor of medical sciences, professor, head of the sub-department of infectious diseases, Donetsk National State University named after M. Gorky (16 Ilyicha avenue, Donetsk, Ukraine)
Mariya S. Kishenya Candidate of medical sciences, senior staff scientist, head of the department of chromatographic studies, Central Research Laboratory, Donetsk National State University named after M. Gorky (16 Ilyicha avenue, Donetsk, Ukraine)
Vitaliy A. Gridasov Assistant of the sub-department of infectious diseases, Donetsk National State University named after M. Gorky (16 Ilyicha avenue, Donetsk, Ukraine)
Petr A. Chernobrivtsev Candidate of medical sciences, senior staff scientist, head of the department of molecular genetic research, Central Research Laboratory, Donetsk National State University named after M. Gorky (16 Ilyicha avenue, Donetsk, Ukraine)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов / The authors declare no conflicts of interests.
Поступила в редакцию / Received 21.03.2021
Поступила после рецензирования и доработки / Revised 10.06.2021 Принята к публикации / Accepted 05.07.2021
