CC BY
26
■ А. Г. БОКОВОЙ. Роль ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ФОРМИРОВАНИИ КОНТИНГЕНТА ЧАСТО БОЛЕЮШИХ ЛЕТЕЙ
ниями на миндалинах, гепатоспленомегалией, шейного лимфаденита в сочетании с такими лабораторными данными, как выявление геномов герпесвирусов в крови, слюне и моче, 1дМ- и 1дС-антител в сыворотке крови, высокой частотой выявления АМ в общем анализе крови (до 60%) с высоким их содержанием (до 45%) в лейкоцитарной формуле.
Заключение
Наши исследования позволяют считать, что в качестве конкретного источника длительного и массивного воздействия на организм ребенка, приводящего к частой заболеваемости, следует рассматривать, прежде всего, герпесвирусные инфекции, распространенность и продолжительность которых общеизвестна.
Учитывая длительную персистенцию герпесвирусов в организме, склонность этих инфекций к малосимп-томному и латентному течению, а также значительное преобладание частоты выявления 1дС-антител над выявлением 1дМ-антител в остром периоде заболеваний, логично предположить что большая часть герпес-вирусных инфекций начинается задолго до их выявления. Высока вероятность того, что в формировании контингента часто болеющих детей ведущую роль играют внутриутробные герпесвирусные инфекции.
Предложенная позиция имеет важное практическое значение: врач-педиатр, наблюдая часто болеющего ребенка должен правильно составить план его обследования, начиная, прежде всего, с полного обследования на герпесвирусные инфекции, интерферо-новый статус и определение чувствительности организма к иммуномодуляторам и индукторам интерферона. Это позволит наиболее объективно оценить уровень активной репликации герпесвирусов, получить сведения о наиболее эффективных для данного больного
препаратах и адресно назначать иммуномодулирую-щую терапию, адекватно корригируя ее в зависимости от клинико-лабораторных данных. Исследования по определению чувствительности к иммуномодуляторам и индукторам интерферона, проведенные у 112 детей показали, что у 60% этих больных была выявлена чувствительность к иммуналу, у 58% — к циклоферону, у 54% — к ликопиду, у 52% — к ридостину наряду с высокой чувствительностью к рибомунилу. Очевидно, эти препараты наиболее предпочтительны для применения у реконвалесцентов герпесвирусных инфекций и часто болеющих детей.
Литература:
1. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. Часто болеющие дети. Клинические и социальные аспекты. Пути оздоровления. — Саратов, 1986. — 185 с.
2. Гаращенко Т. И. Профилактическое применение имудона у часто и длительно болеющих школьников / Т. И. Гаращенко, Л. И. Ильенко, М. В. Овечкина // Вопросы педиатрии. — 2002. — Т. 1, ^ 5. — С. 27—30.
3. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. — 2005. — № 1. — С. 66 — 74.
4. Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле / Н. В. Зиновьева и др. // Трудный пациент. Педиатрия. — 2007. — Т. 5, № 2. — С. 25 — 27.
5. Использование рибомунила при вакцинации часто болеющих детей / С. М. Харит и др. // Трудный пациент. Педиатрия. — 2007. — Т. 5, № 2. — С. 29—33.
6. В. ф. Учайкин. Материалы интерактивного междисциплинарного симпозиума «Часто болеющие дети — современный взгляд на ведение и иммунопрофилактику». IV Конгресс педиатров-инфекционистов / В. ф. Учайкин, В. К. Та-точенко, Т. И. Гаращенко // Детские инфекции. — 2005. — Т. 5, № 1. — С. 65—67.
7. Гаращенко Т. И. Тонзиллярная проблема в педиатрии // Росс. ринология. — 1999. — № 1. — С. 31—35.
Значение иммунологических исследований при инфекционных болезнях у детей
К 80-ти летию института
Г. Ф. Железникова, В. В. Иванова
ФГУ Научно-исследовательский институт детских инфекций Росздрава, Санкт-Петербург
Статья посвящена результатам многолетних углубленных исследований иммунологических механизмов при инфекционных заболеваниях у детей. Авторы разработали четыре уровня (варианта) иммунологического реагирования при инфекционных процессах в зависимости от исходной резистентности к возбудителю заболевания. Ключевые слова: иммунопатогенез, иммунологическое реагирование, резистентность
Importance of Immunologic Studies on Infectious Diseases in Infants/Children
Zheleznikova G. F. and Ivanova V. V.
Research Institute of Infantile Infections Russian Federation Ministry of Public Health, St. Petersburc
The article covers the results of long profound investigation into the immunologic mechanisms that govern infectious ailments in infants/children/ The authors have defined four levels (versions) of immunologic reactions of an infected organism depending upon the initial resistance to a disease pathogen. Key words: immunopathogenesis, immunologic reaction, resistance
В инфектологии широкое распространение тие механизмов иммунного ответа как в симптомо-получило понятие об иммунопатогенезе инфекций, комплексе болезни, так и в процессе выздоровления. под которым подразумевается непосредственное учас- Иммунный ответ — это совокупность реакций иммун-
Таблица 1. Определение четырех уровней (вариантов) иммунного ответа
Вариант ИО Основополагающий признак (динамика фГА-РБТЛ*) Обозначение варианта ИО
1 Высокий ответ Т-клеток на фГА в обе фазы болезни «клеточный»
II Супрессия ответа Т-клеток на фГА в острой фазе болезни «ранний гуморальный»
III Супрессия ответа Т-клеток на фГА в фазе выздоровления «ранний клеточный»
IV Супрессия ответа Т-клеток в обе фазы болезни «гуморальный»
* — реакция бласттрансформации лимфоцитов на фитогемаг-глютинин
ной системы организма, направленных на ограничение распространения и элиминацию возбудителя инфекции. Неспецифический компонент ответа обеспечивают факторы врожденного (естественного) иммунитета, а собственно иммунный ответ на антигены возбудителя (адаптивный иммунитет) осуществляют Т- и В-лимфо-циты в кооперации с клетками врожденного иммунитета. К последним относятся моноциты-макрофаги, дендритные клетки, естественные киллеры (ЕК), которые обеспечивают первый эшелон защиты, одновременно содействуя реакциям адаптивного иммунитета.
Ключевой клеткой адаптивного иммунитета является Т-лимфоцит, несущий на своей поверхности Т-кле-точный рецептор для антигена соответствующей специфичности. Однако для инициации ответа Т-лимфоци-та вспомогательная (антиген-представляющая) клетка должна представить этот антиген в комплексе с молекулой HLA I (для CD8+ Т-клетки) или HLA II (для CD4+ Т-клетки). Представление антигена Т-лимфоцитам является ключевым звеном специфического иммунного ответа, а его результативность зависит от способности вспомогательных клеток и Т-лимфоцитов взаимодействовать между собой. В реакциях адаптивного иммунного ответа большую роль играет дихотомия Т-хелпе-ров, представленных двумя основными альтернативными субпопуляциями — Т-хелперов 1-го и 2-го типа (Thl и Th2), синтезирующих разные наборы цитокинов [1].
Факторы Антиген- Сигнал в Уровень резистен- ная ЦНС: (вариант)
тности нагрузка TNF, IL-1 ИО
Предполагаемый тип Th
острая фаза
Thl
Th2
фаза выздоровления
Thl
Thl
IV
ThO/Thl Th0/Th2 Th0/Th2 Th0/Th2
Рйсунок 1. Гипотетическая схема формирования четырех вариантов иммунного ответа
Главным медиатором Thl является интерферон-у (IFN-y), а Th2 — IL-4.
Клеточную форму адаптивного иммунитета контролируют CD4+ Thl, осуществляя ее в альянсе с ЕК и цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Этой форме ответа соответствует воспалительная реакция гиперчувствительности замедленного типа (Г3Т), эффекторными клетками которой являются ЦТЛ и макрофаги, уничтожающие патоген in situ путем киллинга инфицированных клеток или фагоцитоза. Гуморальная форма адаптивного иммунитета запускается в основном Th2 и представлена антителами изотипов IgM, IgA, IgG, IgE, обладающими специфичностью к различным антигенам микроорганизма.
От баланса двух форм иммунного ответа — клеточного и гуморального — решающим образом зависит эффективность элиминации возбудителя. При этом разные возбудители, в зависимости от места выживания, наиболее эффективно уничтожаются с помощью определенной «оркестровки» механизмов иммунной защиты. Так, облигатные внутриклеточные микроорганизмы успешно подавляются клеточным ответом Thl-типа, возбудители с двойной локализацией (внутри- и внеклеточной) уничтожаются с помощью ответа смешанного Th1/Th2 типа. Наконец, внеклеточные патогены или токсины бактерий успешнее элиминируются при гуморальном ответе Th2-типа, гарантирующем полноценную продукцию антител. Однако в определенных фазах инфекции клеточные и гуморальные механизмы защиты взаимодействуют между собой, поэтому нарушения в любой форме иммунного ответа влекут за собой неполноценность иммунной защиты в целом.
Основной задачей многолетних иммунологических исследований, проводимых в НИИ детских инфекций, считается выявление особенностей иммунопатогенеза различных вирусных и бактериальных инфекций у детей. Прежде всего полученные материалы позволили установить, что даже при одной и той же инфекции нет единого образца иммунной защиты. Это связано с неодинаковой исходной устойчивостью детей к возбудителю инфекции. По характерным изменениям пролифератив-ного ответа Т-лимфоцитов на Т-митоген фитогемагглю-тинин (фГА-РБТЛ) выделены четыре группы пациентов, которые имеют разную степень выраженности локальных и системных воспалительных реакций и различаются ведущим профилем адаптивного иммунного ответа (ИО) — клеточным (Thl-подобным) или гуморальным ^(^-подобным) (табл. l).
Предложена гипотетическая схема формирования 4 уровней (вариантов) ИО в зависимости от исходной резистентности к возбудителю инфекции (рис. l) [2— 4]. Пул факторов устойчивости к возбудителю, врожденных и/или приобретенных, противодействует его инвазии и размножению, формируя величину антигенного стимула для иммунной системы. Постулируется, что у наиболее устойчивых к данному возбудителю лиц в первые дни после инфицирования формируется самый низкий уровень вирусной или бактериальной нагрузки, поступает относительно слабый сигнал в ЦНС в виде провоспалительных цитокинов (IL-lP, TNF-a) и развивается первый уровень (I «клеточный» вариант)
Таблица 2. Иммунологический прогноз заболеваемости здоровых новорожденных в течение первого года жизни
№ группы Число детей Лимфоциты* Т-клетки* Заболеваний ОРВИ за 1 год
% x 109/л x 109/л
1 24 33,2 ± 2,9 3,0 ± 0,4 0,88 ± 0,1 не болели
2 14 23,5 ± 3,7 2,1 ± 0,2 0,53 ± 0,1 болели 2—3 раза
3 9 16,1 ± 4,4 1,1 ± 0,2 0,28 ± 0,06 4 раза и более
1—2 < 0,05 < 0,02
Р 1—3 < 0,01 < 0,01 < 0,01
2—3 < 0,01 < 0,05
* — число лимфоцитов и Т-лимфоцитов определяли в пуповинной крови
иммунного ответа. Напротив, у наиболее чувствительных лиц формируется мощный антигенный стимул, вызывая четвертый уровень (IV «гуморальный» вариант) иммунного ответа, сопровождающийся проявлениями неспецифической иммуносупрессии (НИС) на протяжении всего периода болезни. Чередование ведущего профиля иммунной защиты (клеточный — гуморальный) напоминает переключение с Thl- на ТЬ2-ответ и обратно при непрерывном нарастании антигенного стимула, описанное ранее в опытах in vivo и in vitro [1]. Принципиально сходные паттерны иммуногенеза обнаружены при ОРВИ, эпидемическом паротите, дифтерии, дизентерии, иксодовом клещевом боррели-озе. Материалы по этим инфекциям обобщены в монографии [5]. Кроме того, подобные варианты иммуногенеза выделены также при инфекционном мононукле-озе (ИМ), вызванном вирусом Эпштейна-Барр. Обнаружены не только существенные особенности клиники ИМ у пациентов с разными вариантами ИО, но и неодинаковая эффективность курса виферона у больных с «клеточными» и «гуморальными» вариантами ИО [6, 7]. Разнообразие биологических свойств возбудителей перечисленных инфекций подчеркивает универсальность обнаруженного иммунологического феномена. Важным практическим аспектом концепции четырех вариантов иммуногенеза у детей является перспектива введения патогенетически обоснованной индивидуализированной иммунокоррекции. Эти перспективы при изученных инфекциях предварительно намечены [5].
В рамках изучения иммунопатогенеза инфекций важной прикладной задачей является поиск тех слабых звеньев в иммунном ответе, которые служат причиной осложнений острого периода или неблагоприятного дальнейшего течения инфекции. При целом ряде инфекций нами выявлены иммунологические критерии прогноза их течения и исхода [8, 9]. Эти исследования позволяют также дать объективную оценку клинической информативности используемых в клинической иммунологии параметров иммунного статуса.
Еще один важный аспект иммунологических исследований в клинике инфекционных болезней у детей — оценка влияния тех или иных способов терапии на состояние иммунитета и выявление иммунологических предикторов неэффективности назначаемых «иммуно-корригирующих» препаратов.
В дальнейшем изложении будут представлены закономерности, установленные в рамках обозначенных
задач при конкретных инфекционных заболеваниях у детей.
Острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ).
Из-за широкой распространенности респираторных вирусов (РВ) в окружающей среде они играют особую роль в развитии иммунной системы ребенка с момента его рождения. У новорожденного имеются уже полностью сформировавшиеся морфологические структуры иммунной системы, однако иммунные функции проходят длительный путь совершенствования через эпизоды ответов на внешние антигенные стимулы, в том числе на инфицирование РВ. Однако, являясь фактором «тренировки» иммунной системы, РВ могут вызвать тяжелое заболевание у ребенка, отличающегося повышенной чувствительностью к возбудителю инфекции. Насущной задачей педиатрии является предупреждение заболеваемости ОРВИ новорожденных и детей первых лет жизни. С целью выявления иммунологических критериев восприимчивости к ОРВИ нами было проведено иммунологическое обследование 47 здоровых новорожденных, с последующим наблюдением за состоянием их здоровья в течение года. Ретроспективный анализ данных показал, что чем меньше лимфоцитов (Т-лимфоцитов) в пуповинной крови новорожденного, тем он более восприимчив к РВ и чаще болеет ОРВИ в течение 1-го года жизни (табл. 2). Следовательно, группу риска по частым заболеваниям ОРВИ можно выделить среди здоровых новорожденных уже в момент их рождения [10].
Иммунологическое обследование детей первого года жизни (п = 240), переносящих ОРВИ, позволило выявить у них четыре уровня иммунного ответа на РВ, как и у пациентов в возрасте от 1 года до 7 лет (п = 210). Среди больных с IV вариантом ИО было больше всего часто болеющих ОРВИ, что подтверждает тезис о роли исходной резистентности к возбудителю в индукции уровня (варианта) ИО [2, 11]. Варианты иммуногенеза различались, наряду с характерной динамикой ответа Т-лимфоцитов на ФГА, уровнем продукции ци-токинов (^Ы-а/Р, ^N-7, ТЫ^а, 11.-10), общего 1дЕ, а также интенсивностью и динамикой синтеза антител к РВ. Взаимосвязь с клиникой процесса зависела от возраста больных. В старшей возрастной группе наблюдали существенный рост частоты бронхитов и внеле-гочных осложнений от I к IV варианту ИО. Однако у больных 1-го года жизни варианты иммунного ответа не оказывали достоверного влияния на клинические проявления ОРВИ. По-видимому, это связано с возра-
стной незрелостью любой формы иммунного ответа. В особой мере это касается антителообразования, о чем свидетельствует 3-кратное нарастание частоты II «раннего гуморального» варианта иммунного ответа в возрастном интервале 1 мес. — 5 лет, параллельно с увеличением средних концентраций общего IgE. Кроме возрастного фактора, в формировании вариантов иммуногенеза участвовали генетические факторы, в частности, целый ряд антигенов HLA I класса. Роль разных возбудителей ОРВИ в индукции четырех уровней ответа прослежена раздельно в двух возрастных группах (до 1 года и от 1 года до 7 лет). У пациентов младшей группы и обычные РВ с неодинаковой частотой выявлялись в ассоциации с 4-мя вариантами иммунного ответа. Так, у детей с I вариантом чаще выявляли вирусы гриппа А и В, аденовирусы, реже — вирус парагриппа и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ). Из этого следует предположение, что дети 1-го года жизни относительно устойчивы к вирусу гриппа А и В, но не к вирусу парагриппа или РСВ. Возможно, это связано с разной экспрессией пассивного иммунитета, приобретенного от матери. Только два инфекционных агента — вирус герпеса простого (ВГП) и ми-коплазма пневмонии — индуцировали в основном III и IV варианты ответа у больных обеих возрастных групп. По-видимому, ВГП занимает особое место в развитии ответа 4-го уровня. Независимо от возраста больных, ВГП в виде моноинфекции или в сочетании с другими РВ диагностировали у 40% детей с IV вариантом ИО. Вероятно, индукция IV уровня иммунной защиты, характеризующегося длительным подавлением клеточного иммунитета, облегчается известными иммуносуп-рессивными свойствами ВГП.
Эпидемический паротит. Было проведено иммунологическое обследование более чем 350 детей в возрасте от 5 до 15 лет, переносивших эпидемический паротит (ЭП) в разных клинических формах: неослож-ненной железистой форме (Жф), Жф, осложненной панкреатитом, менингитом или орхитом [12]. Основной задачей исследования было выявление дефектов в иммунной защите, способствующих развитию осложненных форм ЭП. Определены некоторые черты имму-нопатогенеза ранних и поздних осложнений ЭП. Так, раннее развитие менингита ассоциировано с подавлением клеточного иммунитета (тестируется в фГА-РБТЛ), дефицитом IgA, слабым локальным анти-телообразованием. Недостаточность локального и системного антительного ответа наряду с угнетением клеточного иммунитета на 2-й неделе заболевания способствовали развитию позднего менингита. Ранний орхит возникал у мальчиков, имевших резкий дефицит IFN-y при гиперпродукции IFN-а на 1—4-й день болезни, тогда как повышенная продукция IFN-а одновременно с дефицитом локального образования антител на второй неделе заболевания явились маркерами развития позднего орхита.
Разделение больных по 4 вариантам иммуногенеза [12, 13] позволило детализировать выявленные закономерности и показало, что патогенез осложнений может быть различным при «клеточных» I и III или «гуморальных» II и IV вариантах. Так, недостаточность продукции антител при развитии панкреатита или ран-
него менингита прослеживалась лишь у больных с «гуморальными» вариантами ИО. Однако часть пациентов с III «ранним клеточным» вариантом ИО тоже имела эти осложнения, несмотря на высокий уровень антител, что заставляло предположить у них дефицит основного, «клеточного» механизма защиты. Нами выделены типичные иммунологические маркеры развития осложнений ЭП при разных вариантах иммуногенеза [5]. При ЭП как управляемой инфекции значительную роль в формировании варианта ИО и в его эффективности играют свойства иммунологической памяти, которые зависят от давности проведенной вакцинации живой паротитной вакциной (ЖПВ). Примечательно, что «гуморальные» (но не «клеточные») варианты иммуногенеза у детей, привитых ЖПВ 7—9 лет назад, даже менее эффективны в защите от осложнений ЭП, по сравнению с совсем не привитыми детьми [14].
Полученные материалы в совокупности указывают на важную роль не только нейтрализующих вирус антител, но и клеточных механизмов иммунной защиты в иммунопатогенезе ЭП. Баланс ТЫ/ТЬ2-ответов в разные фазы инфекции существенно варьирует у больных с неодинаковой исходной резистентностью к вирусу ЭП, определяя скорость элиминации вируса и клиническую форму инфекции.
Инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Было проведено иммунологическое обследование более 200 детей в возрасте от 2 до 15 лет с диагнозом «инфекционный мононуклеоз» (ИМ). Серологическую диагностику ВЭБ-инфекции в форме ИМ осуществляли с помощью иммунофермент-ной тест-системы «ВектоВЭБ». В лимфоцитах крови больных выявляли также антиген ВЭБ иммуноцитохи-мическим методом [15, 16].
ИМ протекал в легкой, среднетяжелой и тяжелой формах. От легкой формы к тяжелой происходило нарастание интенсивности иммунного ответа. У больных этих групп обнаружено увеличение в крови числа лейкоцитов, лимфоцитов, концентраций IgM, IgA, IgE и ЦИК. Ответ системы цитокинов изменялся неоднозначно. Усиление продукции in vivo IL-8, рецепторного антагониста IL-lß (IL-1Ra), IFN-y и в меньшей степени IL-4 сочеталось с ослаблением синтеза IL-1ß и TNF-a, вероятно, по принципу обратной связи с усилением адаптивного иммунного ответа.
У детей, перенесших ИМ разной степени тяжести, различия некоторых показателей иммунного статуса сохранялись в течение 6 месяцев, что свидетельствует о продолжающемся иммунном ответе на инфекцию. Целый ряд фактов (сохранение клинических симптомов ИМ в течение года, выявление антигена ВЭБ в лимфоцитах, отклонения в иммунном статусе) подтверждают персистенцию ВЭБ после перенесенного ИМ [15]. Эти наблюдения поставили вопрос о необходимости применения иммунокорригирующих препаратов в остром периоде ИМ для усиления эффекторных механизмов противовирусной защиты. Было проведено сравнение клинической эффективности двух различных способов интерферонотерапии. Терапия виферо-ном оказалась мало эффективна у 13% детей с ИМ средней тяжести и у 20% — с тяжелым ИМ. Сравнительный анализ исходного иммунного статуса больных
в зависимости от эффекта терапии позволил установить, что нечувствительными к лечению вифероном оказались дети, которые в остром периоде инфекции характеризовались слабой выраженностью клеточного ответа Thl-типа и смещением баланса Thl/Th2 в сторону Th2 [16]. Второй способ интерферонотерапии — курс человеческого лейкоцитарного интерферона с лейкинфероном (ЧЛИ + Лф) — не имел иммунологических ограничений, так как был эффективен в 100% случаев.
Установлено, что неадекватный иммунный и цито-киновый ответ в остром периоде ИМ способствует рецидивирующему течению ВЭБ-инфекции. В ходе 3-летнего катамнестического наблюдения за детьми (п = = 101), перенесшими ИМ, у 24% из них отмечены рецидивы. Ретроспективный анализ данных иммунологического обследования в остром периоде ИМ показал, что эти больные отличались определенными особенностями иммунного реагирования: недостаточной активацией синтеза провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-8, цитокина Thl-типа IFN-y, при усиленной продукции цитокина ^2-типа IL-4 [17]. На основе учета величины этих показателей предложен «Способ прогнозирования течения инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, у детей» [18]. По-видимому, дефицит клеточного ответа ^-типа имеет двоякий патогенетический эффект: провоцирует рецидивирующее течение ВЭБ-инфекции, а также снижает действие виферона, мишенью которого являются ^-лимфоциты. Это диктует необходимость обязательного иммунологического обследования больных ИМ до назначения терапии с целью предотвращения возможных рецидивов ИМ после курса терапии вифе-роном.
Вирусные гепатиты В и С. Было проведено иммунологическое обследование более чем 200 детей и подростков с вирусными гепатитами (ВГ) В и С [19, 20]. У большинства больных, инфицированных в первые три года жизни [20], заболевание имело хроническое течение. Первично хроническое течение НВ- и НС-вирусной инфекции у детей младшего возраста могло быть связано с незрелостью как врожденного, так и адаптивного противовирусного иммунного ответа. Для анализа этого вопроса мы сравнили участие ряда цитоки-нов в усилении воспалительного процесса в печени у детей трех возрастных групп: младшей (1—3 г), средней (4—8 л) и старшей (9—15 л). Оказалось, что при хронических ВГ В и С у детей не только младшей, но и средней группы переход от минимальной к умеренной активности процесса был связан с усилением продукции IL-1P и цитокина Th2 IL-4, тогда как продукция главного медиатора клеточного ответа ^-типа IFN-y или не выходила за пределы физиологической «нормы» (ВГ В), или даже была подавлена (ВГ С). Инверсия соотношения IFN-y/IL-4 у пациентов этих возрастных групп свидетельствовала о явном уклоне в сторону гуморального, ^2-зависимого иммунного ответа, предохраняющего печень от повреждающего эффекта иммунного воспаления ^-типа. Только у детей старшей группы обострение гепатита оказалось ассоциированным с активацией синтеза in vivo IFN-y и нормализацией соотношения IFN-y/IL-4. Особенно-
стью ответа цитокинов у пациентов младшей группы были также низкие концентрации в крови 1РЫ-а и И-8, что подтверждает тезис об онтогенетической незрелости не только адаптивного иммунного ответа, но и некоторых механизмов врожденного иммунитета.
При заражении НВУ или НСУ в подростковом возрасте ВГ протекает остро и у части пациентов заканчивается полным выздоровлением [19]. Для гладкого течения ВГ В характерен выраженный ответ провоспа-лительных цитокинов И-1Р, ТЫР-а, И-8, цитокина ТЫ — 1РЫ-у и цитокина ТИ2 — И-4, с перевесом 1РЫ-у на первом месяце болезни. Другой образец ответа, а именно, слабая продукция провоспалительных моно-кинов и подавление синтеза как 1РЫ-у, так и И-4 может служить критерием прогноза затяжного течения болезни. Выздоровление при остром ВГ С наблюдается редко и связано, по-видимому, с особой «оркестровкой» иммунного ответа. Этот эффективный ответ отличается выраженной стимуляцией синтеза И-1Р, И-8 и 1РЫ-у, при подавлении продукции цитокина ТИ2 — И-4. Экстремально высокий коэффициент 1РЫ-у/И-4 (23 при норме 1,8) демонстрирует резкую поляризацию иммунного ответа в сторону ТЫ, что, по-видимому, и обеспечивает быструю элиминацию вируса и выздоровление. Напротив, более обычный образец ответа, который мы наблюдали у 9 из 13 пациентов, характеризуется умеренной активацией клеток-продуцентов 11.-1Р и ТЫР-а, но не И-8, 1РЫ-у и И-4. Этот типичный ответ недостаточно эффективен для разрешения НСУ-инфекции, поэтому болезнь приобретает характерное для нее хроническое течение [21], Полученные результаты легли в основу изобретения «Способ прогнозирования течения и исходов вирусных гепатитов В и С у подростков» [22].
Для лечения детей с хроническими ВГ использовали противовирусные и иммуномодулирующие препараты: ламивудин (синтетический нуклеозид) и интераль (ре-комбинантный 1РЫ-а2) [20]. Отметив положительное влияние терапии в целом, установили, что часть пациентов оказалась резистентной к этим препаратам. Полагая, что отсутствие положительного эффекта терапии обусловлено особенностью ответа иммунной системы ребенка на инфекцию, мы сравнили исходные показатели цитокинового статуса в группах пациентов с положительным эффектом и без эффекта на терапию. Действительно, неудача лечения ламивудином имела место у больных ВГ В, отличавшихся от пациентов с эффектом терапии слабой системной продукцией всех изученных цитокинов. Средние концентрации в крови ТЫР-а, И-1Р, 1РЫ-а и И-4 у них ниже примерно вдвое, а 1РЫ-у — в 5 раз, по сравнению с показателями в группе больных с положительным эффектом от терапии. Сходные результаты получены при анализе неэффективности курса интераля. Дети с хроническим гепатитом В, не ответившие на терапию интералем, до лечения имели относительно низкие уровни цитоки-нов: ТЫР-а, И-1Р и И-4 в 2—3 раза, а 1РЫ-у — в 5 раз ниже, чем у больных с положительным эффектом терапии. Складывается впечатление, что ключевую роль в резистентности к лечению играл глубокий дефицит 1РЫ-у как маркер несостоятельности клеточного ответа ТЫ-типа. Полученные материалы показа-
ли, что определение уровня ряда цитокинов (TNF-a, IL-lP, IFN-а и IL-4) до назначения противовирусной терапии больным с хроническими гепатитами В и С может быть использовано для своевременного выявления пациентов, у которых данный способ лечения будет не эффективен. Положительный эффект терапии любым из перечисленных препаратов сопровождался значительным ростом соотношения IFN-y/IL-4, отражавшим стимуляцию протективного ответа Thl-типа [23].
Клещевой энцефалит (КЭ). Было проведено иммунологическое обследование 4! ребенка в возрасте от 4 до l5 лет, из которых 28 переносили острый и l3 — хронический КЭ. Среди больных с острой инфекцией часть перенесла лихорадочную форму КЭ (п = l7), трое детей — менингеальную и 8 — очаговую [24]. Мы поставили перед собой задачу выявить конкретные звенья иммунопатогенеза нейроформ инфекции — ме-нингеальной и очаговой. Изучив иммунный статус детей в остром периоде болезни, обнаружили различия ряда параметров в зависимости от клинической формы инфекции. Больные с очаговой формой КЭ имели существенно сниженный уровень IgG и цитокина Thl-типа — IFN-y, при относительно высоком содержании в крови цитокина Th2 — IL-4. Концентрации IFN-y были в среднем в 4 раза ниже, чем у детей, переносящих лихорадочную форму инфекции, и не достигали «нормальных» значений, что свидетельствует о супрессии клеток-продуцентов IFN-y (ЕК, CD4+ Thl, CD8+ Т-клетки). Больные с менингеальной формой занимали промежуточное положение по профилю ответа цитокинов. Уровень IFN-y в крови был примерно втрое ниже, чем при лихорадочной форме, а содержание IL-4 не имело отличий. В итоге соотношение ТЫ/^2-ответов, о котором ориентировочно можно судить по коэффициенту IFN-y/IL-4, составляло 30, l0 и 4 у пациентов с лихорадочной, менингеальной и очаговой формами КЭ соответственно. Полученные результаты демонстрируют важную роль баланса ТЫ/^2-ответов в развитии клинической формы заболевания. По-видимому, слабая экспрессия клеточного ответа Thl-типа в раннюю фазу инфекции способствует проникновению вируса в ЦНС и развитию локусов воспаления в оболочках или тканях мозга. Очевидно, что раннее определение в крови больных уровня IFN-y и IL-4 с вычислением их соотношения может быть использовано для оценки риска развития менингита или энцефалита при острой инфекции, вызванной вирусом КЭ.
Иммунный статус детей с хроническим течением КЭ имел ряд сдвигов, сходных с отклонениями у больных очаговой формой при остром течении КЭ, в частности, аналогичное соотношение цитокинов Thl/Th2. По-видимому, недостаточность иммунной защиты в остром периоде, характерная для очаговой формы КЭ, способствует хроническому течению инфекции. Положительный клинический эффект противовирусной терапии (рибавирин и интераль) у больных КЭ с острым (очаговая форма) или хроническим течением сопровождался сдвигом баланса Thl/Th2 в сторону Thl, что косвенно подтверждает ведущую роль Thl-ответа в разрешении инфекции. Полученные результаты в целом показывают, что главным фактором иммунопатогенеза как нейроформ острого периода, так и хрони-
ческого течения КЭ может быть дефицит продукции IFN-y как маркер несостоятельности иммунного ответа Thl-типа [24].
Дифтерия. Было проведено иммунологическое обследование 177 детей в возрасте от 5 до 14 лет с разными клиническими формами дифтерии [25]. Большинство пациентов переносили локализованную форму дифтерии зева (п = 106). В этой группе больных выделены 4 уровня (варианта) иммунного ответа, описанных выше при ОРВИ и эпидемическом паротите. Установлены существенные различия концентраций IgA, IgM, IgG, IgE, субклассов IgG, Clq и СЗ компонентов комплемента, ЦИК, продукции in vivo и in vitro IL-lP и TNF-а, IFN-а/Р, IFN-y у пациентов с разными вариантами иммунного ответа. Каждый вариант имел свой характерный профиль антигенспецифических реакций иммунной защиты, клеточных и гуморальных. Обнаруженные особенности иммуногенеза были тесно связаны с клиническим течением и исходом инфекции. Так, у детей со II вариантом ИО наблюдали наименьшую, а с III — наибольшую частоту кардиальных осложнений и носительства дифтерийной палочки. Эффект иммунотерапии противодифтерийной сывороткой зависел от варианта иммуногенеза, что иллюстрировало неодинаковое влияние этой терапии на иммунный статус больных. Качество противодифтерийной вакцинации играло значительную роль в приобретенной резистентности к дифтерии, определяя тем самым уровень и тип развивающегося при заболевании иммунного ответа. Анализ прививочного анамнеза позволил установить, что среди детей, ответивших по «клеточным» I и
III вариантам абсолютное большинство (90 и 82% соответственно) были полностью привиты по принятой схеме. Напротив, большинство частично привитых или совсем не привитых детей (75 и 87,5% соответственно) отвечали по «гуморальному» II или IV вариантам [5, 25, 26]
У пациентов, переносящих тяжелые формы дифтерии (субтоксическую или токсическую), удалось выделить только два уровня (варианта) ИО. Первый уровень защиты характеризовался кратковременной неспецифической иммуносупрессией (НИС) в фГА-РБТЛ, чем напоминал II вариант ИО при локализованной форме. Второй отличался пролонгированной НИС (подобно
IV варианту при локализованной форме), сохраняющейся до 21—З0-го дня заболевания [25]. Второй уровень защиты при тяжелых формах дифтерии был сопряжен с большей частотой и длительностью токсического нефроза, кардиальных и неврологических осложнений, по сравнению с первым. Тяжелое, многоволновое течение дифтерийных полинейропатий (ДПН) было характерно для второго уровня, который отличался повышенной продукцией TNF-а, IgM, высоким содержанием общих и ДТ содержащих ЦИК в острую фазу болезни. Изменения концентраций IgM, общих и специфических ЦИК предшествовали периодам обострения или ослабления неврологических симптомов у детей с ДПН. По-видимому, это указывает на ключевую роль ДТ и иммунокомплексного механизма его удаления в патогенезе ДПН [27]. На основе полученных данных был разработан «Способ прогнозирования течения неврологических осложнений у детей» [28].
Иерсиниозная инфекция. Проведено иммунологическое обследование 125 детей в возрасте от 5 до 15 лет, переносивших иерсиниозную инфекцию. Из них у 50 диагностирован псевдотуберкулез, вызванный Yersinia pseudotyberculosis, а у 75 — кишечный иерсиниоз, вызванный Y. enterocolitica [29]. Основной задачей исследования было изучение иммунопатогене-за разных клинических форм иерсиниозов, различающихся по тяжести или продолжительности заболевания. Острая иерсиниозная инфекция протекала в моноформе (скарлатиноподобная при псевдотуберкулезе и гастроинтестинальная при кишечном иерсиниозе), комбинированной и генерализованной формах. Если моноформа отражала локализацию процесса в очаге первичного поражения, то комбинированная и генерализованная формы имели в основе распространение возбудителя во вторичные органы с разной степенью генерализации инфекции. Сравнение иммунного статуса больных в первую неделю заболевания позволило установить, что одни и те же иммунологические сдвиги отражали процесс генерализации как Y. pseudotuberculosis, так и Y. enterocolitica.
Иммунологическими признаками генерализации инфекции были: снижение среди лимфоцитов крови числа (%) CD3+ CD4+ Т-клеток при росте количества CD8+ Т-клеток, ЕК CD16+ и В-лимфоцитов. Снижалось соотношение «позитивно» и «негативно» активированных клеток (CD25+/CD95+), нарастал спонтанный апоптоз лимфоцитов в культуре. Генерализация инфекции сопровождалась постепенным усилением продукции in vivo цитокинов TNF-а и IFN-y одновременно с синтезом IL-4 и общего IgE, что свидетельствует о смешанном (Th1/Th2) профиле иммунного ответа. При псевдотуберкулезе выделялась промежуточная комбинированная форма, которая характеризовалась заметным сдвигом баланса Th1/Th2 в сторону Th1. Нарастающая генерализация Y. enterocolitica сочеталась с постепенным усилением клеточного профиля иммунного ответа [29, 30].
В практическом отношении наиболее важным представляется поиск иммунологических маркеров неблагоприятного течения иерсиниозной инфекции — затяжного или рецидивирующего. Установлено, что на 2-й неделе от начала болезни, которая соответствует периоду ранней реконвалесценции у пациентов с острым течением, по целому ряду иммунологических параметров можно прогнозировать затяжное течение инфекции с развитием второй волны заболевания. Иммунный статус детей с затяжным течением болезни на 2-й неделе характеризуется значительно сниженным содержанием (в %) CD8+ Т-лимфоцитов, а также активированных CD25+ и CD95+ клеток, резко сниженной фГА-РБТЛ при повышенном уровне IgE, дефицитом в крови IFN-y наряду с некоторым усилением синтеза IL-4 и IL-6. Смещение баланса Th1/Th2 в сторону Th2 сочетается с недостатком образования противоиерси-ниозных антител, что и является, наряду с дефицитом IFN-y, значимым фактором патогенеза затяжного течения иерсиниозов. Общим маркером затяжного течения может служить также повышенная продукция in vivo TNF-а, которая, по-видимому, связана с нарушением клеточных и гуморальных механизмов элиминации
иерсиний. Полученные данные легли в основу «Способа прогнозирования развития затяжных форм иерсиниозной инфекции у детей» [31].
Рецидивирующее течение кишечного иерсиниоза развивается в условиях недостаточности тех же механизмов иммунной защиты, что и затяжное течение инфекции. У больных, имеющих в дальнейшем рецидивы инфекции, иммунный статус в острой фазе инфекции также характеризуется сниженным числом CD8+ Т-лимфоцитов, активированных CD25+ и CD95+ клеток при повышенном содержании CD20+ В-лимфоцитов. Отмечается угнетение фГА-РБТЛ, слабый синтез IL-2 in vitro, низкое содержание в крови IFN-y наряду с высокими концентрациями IgE и TNF-а. Титр антител против иерсиний также относительно низкий. Однако дети с рецидивирующим течением инфекции уже на первой неделе болезни имеют более глубокое нарушение баланса Th1/Th2 ответов. Резкий дефицит IFN-у, содержание которого в 5 раз ниже «нормального» уровня, сочетается с очень высокими концентрациями IgE — показателем чрезмерной активации Th2. Очевидно, рецидивирующее течение иерсиниозов возникает при серьезных нарушениях основного механизма элиминации иерсиний — фагоцитоза, который получает мощную поддержку в рамках ответа Thl-типа. Дефицит IFN-y как главного активатора макрофагов служит причиной неспособности последних уничтожить иерсинии, что приводит к персистенции внутриклеточного пула возбудителя с вторичным обострением инфекции.
Иксодовый клещевой боррелиоз. Проведено иммунологическое обследование 67 детей с диагнозом «иксодовый клещевой боррелиоз» (ИКБ). Из них 53 ребенка перенесли эритемную форму ИКБ и 14 — безэритемную [32]. При той и другой форме около 30% больных через 6 месяцев катамнестического наблюдения имели клинические и лабораторные признаки хронизации ИКБ. Изучен иммунный статус, динамика продукции цитокинов in vitro и специфического иммунного ответа к антигенам Borrelia burgdorferi, клеточного (в реакции торможения миграции лейкоцитов, РТМЛ) и гуморального (образование антител) в остром периоде ИКБ.
В разгар мигрирующей эритемы (МЭ) у больных происходит интенсивная продукция TNF-а, IL-8, IFN-y и IL-4. Показано, что смешанный Th1/Th2 тип раннего цитокинового ответа является наиболее благоприятным. При этом уже на 2—4 сутки болезни обнаруживается специфический клеточный ответ и антитела против боррелий [33, 34]. Выявлены ранние иммунологические критерии риска развития органных и системных поражений при эритемной форме ИКБ: слабая продукция TNF-а, сниженное содержание общего IgE при высоких титрах антител против боррелий.
Особенностью защитных реакций у больных без МЭ была стимуляция синтеза IFN-y (при отсутствии реакции со стороны TNF-а и IL-8) и сниженный относительно «нормы» уровень IgE. Иммунологические предикторы хронизации ИКБ в безэритемной форме также имели некоторые отличия. При типичной эри-темной форме ИКБ показателями риска хронизации в первую декаду болезни были относительно низкие
уровни ТЫР-а, И-8 и ^Ы-у, инверсия соотношения 1РЫ-у/И-4, а также повышенный пул ЦИК, свидетельствующий о нарушении их элиминации макрофагами. На 2—3-й неделе болезни значимым маркером неблагоприятного исхода была, напротив, относительно слабая продукция цитокина ТИ2 — И-4. Показателями риска хронизации безэритемной формы ИКБ служили повышенные уровни ТЫР-а, И-4 и общего 1дЕ, раннее антителообразование и снижение концентраций 1РЫ-у на 2—3-й неделе болезни [35].
Не вызывает сомнения, что особенности защитных реакций иммунной системы в остром периоде заболевания определяют характер ваимоотношений с возбудителем, его «поведение» в организме и в итоге клиническую форму и исход инфекции. При ИКБ, как описано выше при ОРВИ, эпидемическом паротите и дифтерии, также выделены 4 группы пациентов с характерными паттернами иммуногенеза. Существенные различия между ними найдены по уровню продукции цитокинов, 1дЕ, специфическим реакциям иммунной защиты, а также клиническим проявлениям инфекции [36]. В остром периоде ИКБ пик продукции ТЫР-а соответствовал II и III уровню (варианту) ИО, И-8 и 1РЫ-у — III и IV, И4 — II «раннему гуморальному» варианту ИО. В периоде выздоровления максимальные концентрации И-4 обнаруживали у пациентов с обоими «гуморальными» вариантами — II и IV. У больных с благоприятным исходом эритемной формы ИКБ, имевших ранний гуморальный (II) вариант ИО, наблюдали самый высокий уровень !дЕ, !дМ и !дА в обе фазы болезни, а также самые высокие титры антител к боррели-ям. Наименьшие титры антител к боррелиям, в соответствии с «клеточным» профилем иммунной защиты, имели пациенты с III вариантом ИО. Сопоставление иммунологических особенностей процесса с клиническим течением и исходом ИКБ показало, что оба «гуморальных» варианта ИО сопряжены с развитием осложнений и большей длительностью заболевания. В то же время наименьший риск хронизации ИКБ ассоциирован с IV вариантом, который при «гуморальном» профиле отличается мощной ранней продукцией !РЫ-у [5, 36].
Полученные результаты в целом свидетельствуют, что ранний этап иммунной защиты, задачей которого является ограничение диссеминации боррелий из локу-са первичного воспаления, успешнее осуществляется по «раннему клеточному» (III) варианту. В то же время окончательное очищение организма от боррелий более результативно при «гуморальном» IV уровне (варианте) ИО, в котором высокий !РЫ-у-ответ сочетается с достаточной продукцией антител.
Дизентерия. Проведено иммунологическое обследование 48 детей в возрасте от 3 до 14 лет с диагнозом «острая дизентерия». Из них 36 перенесли заболевание средней тяжести, а 12 — тяжелую форму дизентерии. Возбудителем дизентерии (по данным РНГА) в 31 случае была ЗЫдеНаАехпеп, а в 16 — 5Л. воппе/. Основной задачей исследования было выделение уровней (вариантов) иммунной защиты при дизентерии и оценка их патогенетического значения путем сопоставления с тяжестью клинических симптомов и динамикой выздоровления. Оказалось, что дети, перенося-
щие острую дизентерию, также могут быть разделены на 4 группы по характеру иммунного реагирования [37]. Наряду с состоянием клеточного иммунитета, в острую фазу дизентерии у больных этих групп существенно различалась экспрессия гуморальных факторов защиты (lg и цитокинов). При «клеточных» I и III вариантах ИО концентрации lg А не достигали «нормы», а содержание IgM оказалось сниженным у пациентов всех групп, кроме ответивших по IV «гуморальному» варианту ИО. Минимальные уровни IgA, IgM и ЦИК наблюдали в ассоциации с «ранним клеточным» III вариантом ИО. Концентрации секреторного IgA (sIgA), а также основных субклассов IgG (IgGI и IgG2) постепенно снижались от I к IV варианту, с достоверными различиями между ними. В связи с этим можно предположить, что sIgA, IgGI и IgG2 при данной инфекции играли роль факторов исходной устойчивости к возбудителю, диктуя уровень необходимой иммунной защиты.
Значительные особенности характеризовали регу-ляторное звено иммунного ответа — системную продукцию цитокинов. В первую неделю болезни активацию синтеза IL-iP наблюдали только у больных со II «ранним гуморальным» вариантом ИО. При этом содержание в крови рецепторного антагониста IL-iP (IL-IRa) нарастало ко II и III вариантам, оставаясь невысоким при I и IV вариантах. Умеренную стимуляцию синтеза IFN-у наблюдали только у пациентов с III и IV вариантами ИО, тогда как продукция цитокина Th2 IL-4 не превышала «норму» ни при одном из вариантов, а при
I и II вариантах ИО отмечалось даже угнетение его синтеза. При всех вариантах ИО IFN-y превалировал, но значение коэффициента IFN-y/IL-4 колебалось от наибольшего при III варианте до наименьшего при
II (8,4 против 4,4 при норме 1,8). На III «ранний клеточный» вариант приходился пик не только IFN-y, но и антивоспалительного цитокина IL-IRa, противодействующего повреждающему эффекту иммунного воспаления Thl-типа в слизистых кишечного тракта (КТ). Положительный баланс цитокинов Th1/Th2 свидетельствовал о преимущественно клеточной форме иммунного ответа в острую фазу дизентерии, сопровождающейся бурным воспалением в КТ и типичными клиническими симптомами этого воспаления.
Однако особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа, сочетания клеточных и гуморальных факторов защиты оказывали существенное влияние на тяжесть острого периода дизентерии и скорость выздоровления. Тяжелых форм дизентерии было меньше всего в ассоциации с I вариантом ИО. Отчасти это связано с биологическими свойствами возбудителя, так как в этой группе у больных превалировала Sh. sonne/ (в 60% случаев против 17—30% в других группах). Установлено, что тяжелая форма дизентерии у пациентов с I и II уровнями ИО ассоциирована с дефицитом IgA и IgM в острую фазу болезни. Недостаточность этих факторов защиты слизистых в начальной фазе инфекции могла послужить причиной усиленного размножения шигелл в КТ и развития тяжелой формы заболевания. Однако ключевым фактором иммунопа-тогенеза тяжелых форм дизентерии был, по-видимому, исходный пул IgE. При этом развитие тяжелой
формы инфекции при I и II уровнях ИО с одной стороны и III и IV — с другой имело в основе противоположные модуляции этого параметра. Все дети с двумя первыми уровнями ответа, заболевшие дизентерией в тяжелой форме, были самыми «низкими» продуцентами IgE (< 10 кЕ/л). В то же время тяжелая форма болезни при III и IV уровнях ответа развивалась, напротив, у «высоких» продуцентов IgE. Это лишь один из примеров, показывающих, что клиническая оценка ряда показателей иммунного статуса может быть прямо противоположной в зависимости от развиваемого уровня (варианта) иммунного ответа. Важная роль IgE в патогенезе инфекций не вызывает сомнений с учетом современных данных о регуляторных функциях этой молекулы и участии IgE в одном из самых эффективных механизмов презентации антигена Т-лимфоцитам [38].
Реализация четырех уровней защиты оказала влияние и на выраженность отдельных симптомов дизентерии и, что особенно важно, на быстроту их купирования. Максимальная частота рвоты, а также наибольшая частота стула в сутки были ассоциированы с IV уровнем иммунной защиты, и он же обеспечивал скорейшее выздоровление с исчезновением общеинфекционных и локальных симптомов в течение 1 — 3 суток. Очевидно, что быстрота купирования клинических симптомов напрямую зависит от скорости элиминации возбудителя инфекции и его токсинов, которая определяется эффективностью механизмов иммунной защиты. Исходя из этого положения, можно заключить, что IV вариант (уровень) ИО, развивающийся при наибольшей бактериальной нагрузке в фазу его инициации, является при дизентерии наиболее эффективным, обеспечивающим быструю санацию КТ и организма в целом [5].
Токсоплазмоз. Как и при других внутриклеточных инфекциях, в протективном иммунитете против Toxoplasma gondii доминирует клеточная, ^-зависимая форма иммунной защиты, сопровождающаяся активной продукцией IFN-y и генерацией CD8+ цитотокси-ческих Т-лимфоцитов. Проведено иммунологическое обследование 25 детей с диагнозом «врожденный токсоплазмоз» и 15 пациентов с приобретенным ток-соплазмозом [39]. 14 детей в возрасте до 1 года имели манифестную форму врожденного токсоплазмоза, 11 пациентов — латентную форму инфекции.
Иммунный статус детей с латентной формой врожденного токсоплазмоза характеризовался незначительными сдвигами: тенденцией к снижению ответа Т-лимфоцитов в фГА-РБТЛ, содержания Ig A, IgG и ЦИК. У этих детей обнаружены также в высоких титрах специфические антитела класса IgG, что, по-видимому, способствовало латентному течению инфекции без развития обострений.
При манифестной форме врожденного токсоплаз-моза отклонения иммунологических параметров были связаны с клиническими проявлениями инфекции и особенностями антителообразования. У пациентов основной группы (n = 11) с синдромом вегето-висцераль-ных нарушений или с задержкой психомоторного и речевого развития, имеющих в ИфА значительные титры антител класса IgG, отмечали снижение числа (%)
CD3+ Т-клеток и уровня IgA при повышенных концентрациях IgG. Содержание в крови IFN-y более чем в 5 раз превышало «норму», ответ Т-лимфоцитов на фГА в РБТЛ сохранялся в пределах «нормы». В то же время у 3 детей с симптоматической эпилепсией, перенесших в анамнезе менингоэнцефалит, пролифера-тивная активность Т-лимфоцитов оказалась вдвое ниже «нормы», а стимуляция продукции IFN-y была менее выражена. Наряду с этим у них отсутствовали антитела, определяемые в ИфА [39]. Следовательно, в отличие от пациентов основной группы, у больных с симптоматической эпилепсией обнаружен дефицит механизмов и клеточного, и гуморального иммунитета.
Часть детей, обследованных в острую фазу приобретенного токсоплазмоза, через 6—12 месяцев после окончания курса антипротозойной терапии перенесла рецидив токсоплазменной инфекции. С целью выявления иммунопатогенетических механизмов рецидивирующего течения токсоплазмоза нами произведено сравнение результатов иммунологического обследования в острую фазу инфекции в двух группах пациентов — с наличием рецидива (n = 3) или без рецидива в дальнейшем (n = 10). Выявлены существенные различия по целому ряду параметров. У больных с благоприятным исходом заболевания отмечены незначительное снижение числа CD3+ Т-лимфоцитов относительно «нормы», высокий пролиферативный ответ Т-клеток на фГА, значительная стимуляция системной продукции IFN-y и нормальный уровень общего IgE. В отличие от этого, иммунный статус пациентов с развитием впоследствии рецидива инфекции характеризовался существенным дефицитом Т-клеток основных субпопуляций (CD3+, CD4+, CD8+), угнетением ответа Т-лимфоцитов на фГА, слабой активацией синтеза IFN-y и повышенным содержанием общего IgE. В совокупности эти данные свидетельствуют о недостаточном развитии клеточного ответа ^-типа, что, очевидно, и является причиной возникновения рецидивов в фазу латентной инфекции. Перечисленные показатели могут быть использованы для прогноза рецидивирующего течения токсоплазмоза у пациентов с формированием иммунного ответа с нарушением необходимого баланса Th1/Th2 в пользу Th2. Своевременная диагностика неэффективного профиля иммунного ответа даст возможность скорректировать курс терапии, включив в него иммунотропные препараты, направленные на стимуляцию клеточного иммунитета [40].
Выяснение новых сторон иммунопатогенеза инфекций, выбор наиболее патогенетически значимых показателей иммунного статуса больного открывают перспективы использования достижений клинической иммунологии в лечебной практике.
Литература:
1. Mosmann Т. The expanding universe ofT-cell subsets: Th1, Th2 and more / Т. Mosmann, S. Sad // Immunol. Today. — 1996. — V. 17. — № 3. — P. 138—146.
2. Железникова Г. ф. Варианты реакции иммунной системы детей на острые респираторно-вирусные инфекции: Авто-реф. дис ... д.м н. — СПб., 1996.
3. Zheleznikova G. Four levels of immune response in acute infectious diseases // Rus. J. Immunol. — 2002. — V. 7. — № l. — P. 25 — 32.
4. Железникова Г. ф. Типы иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях // Журн. микробиол. — 2003. — № 5. — С. ll7—120.
5. Железникова Г. ф. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей / Г. ф. Железникова, В. В. Иванова, И. Е. Монахова. — СПб: ООО «Издательство фолиант», 2007. — 256 с.
6. Железникова Г. ф. Варианты иммунного ответа при острой ВЭБ-инфекции / Г. ф. Железникова, В. В. Иванова, А. С. Левина // Журн. АДАИР «Аллергология и иммунология в педиатрии». — 2005. — Т. 6 (Приложение l). — С. l94.
7. Клинические проявления острой ВЭБ-инфекции и эффект терапии вифероном у детей с разными вариантами иммунного ответа / А. С. Левина и др. // Мед. Иммунология. — 2006. — Т. 8, № 2—3. — С. 446.
8. Железникова Г. ф. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к иммунокоррекции / Г. ф. Железникова,
B. В. Иванова // Детские инфекции. — 2003. — № 3. — С. 58—6l.
9. Иванова В. В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В. В. Иванова, Г. ф. Железникова, И. В. Шилова // Детские инфекции. — 2005. — № l. — С. 6—ll.
10. Способ прогнозирования заболеваемости острыми респи-раторно-вирусными инфекциями детей первого года жизни / Г. ф. Железникова, В. В.Иванова, Г. П. Курбатова, 3. У. Гни-левская // Патент на изобретение № 2097763. — 27.ll.97. — Бюл. изобр. № 33.
11. Варианты иммунного ответа при ОРВИ у детей / Г. ф. Же-лезникова и др. // Вопр. вирусол. — l999. — № 6. —
C. 249—253.
12. Бехтерева М. К. Роль иммунологической реактивности в развитии клинических форм паротитной инфекции у детей в период массовой вакцинопрофилактики: Автореф. дис. ... к.м.н. — СПб., l999.
13. Четыре уровня (типа) иммунного ответа у детей, переносящих паротитно-вирусную инфекцию / Г. ф. Железникова и др. // Вопр. вирусол. — 200l. — № 5. — С. 36—40.
14. Протективная роль поствакцинального иммунитета при паротите у детей / Г. ф. Железникова и др. // Журн. микро-биол. — 2000. — № 3. — С. 42—46.
15. Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии / В. В. Иванова и др. // Инфекционные болезни. — 2004. — Т. 2, № 4. — С. 5—l2.
16. Левина А. С. Клинико-иммунологическая эффективность им-муномодулирующих препаратов при инфекционном моно-нуклеозе у детей: Автореф. дис. ... к.м.н. — СПб., 2006.
17. Иммунологический прогноз течения ВЭБ-инфекции у детей // Г. ф. Железникова и др. // Rus. J. Immunology. — 2004. — V. 9 (Suppl. l). — P. l88.
18. Способ прогнозирования течения инфекционного мононук-леоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, у детей / А. С. Левина, В. В. Иванова, Г. ф. Железникова, Н. Е. Монахова // Патент на изобретение № 2285262. — l0.l0.2006. — Бюл. изобр. № 28.
19. Шилова И. В. Клинико-иммунологическая характеристика вирусных гепатитов В и С у подростков: Автореф. дис. ... к.м.н. — СПб., 2003.
20. Горячева Л. Г. НВ- и НС-вирусные инфекции у детей, инфицированных в раннем возрасте: Автореф. дис. ... д.м.н. — СПб., 2005.
21. Роль иммуноглобулинов и цитокинов в патогенезе вирусных гепатитов В и С у подростков / Г. ф. Железникова. и др. // Rus. J. Immunology. — 2004. — V. 9 (Suppl. l). — P. l88.
22. Способ прогнозирования течения и исходов острых вирусных гепатитов В и С у подростков / И. В. Шилова, Л. Г. Горячева, Г. ф. Железникова, Н. Е.Монахова // Патент на изобретение № 2268470. — 20.01.2006. — Бюл. изобр. № 02.
23. Горячева Л. Г. Влияние противовирусной терапии на цитоки-новый статус больных хроническим гепатитом В / Л. Г. Горячева, Г. ф. Железникова, Н. Е. Монахова // Мед. Иммунология. — 2006. — Т. 8, № 2 — 3. — С. 434.
24.Моргацкий Н. В. Возрастная Клинико-иммунологическая характеристика клещевого энцефалита у детей: Автореф. дис. ... к.м.н. — СПб., 2006.
25. Мельникова А. В. Гуморальные факторы иммунной защиты и иммунорегуляции при разных клинических формах дифтерии у детей: Автореф. дис. ... к.б.н. — М., 1997.
26. Варианты иммунного ответа в динамике локализованной формы дифтерии ротоглотки у детей / Г. ф. Железникова и др. // Журн. микробиол. — 1998. — № 5. — С. 58 — 63.
27. Скрипченко Н. В. Современные клинико-патогенетические аспекты инфекционных заболеваний периферической нервной системы у детей и принципы терапии: Автореф. дис. ... д.м.н. — СПб., 1997.
28. Способ прогнозирования течения неврологических осложнений у детей / Н. В. Скрипченко, М. Н. Сорокина, Г. ф. Же-лезникова, А. В. Мельникова // Патент на изобретение № 2140643. — 27.10.99. — Бюл. изобр. № 30.
29. Васякина Л. И. Клинические формы иерсиниозной инфекции и механизмы иммунной защиты у детей: Автореф. дис. ... к.м.н. — СПб., 2002.
30.Иммунный ответ при остром псевдотуберкулезе у детей / Г. ф. Железникова и др. // Мед. Иммунол. — 2002. — Т. 4, № 1. — С. 45—58.
31. Васякина Л. И. Способ прогнозирования развития затяжных форм иерсиниозной инфекции у детей / Л. И. Васякина, Г. ф. Железникова, Н. Е. Монахова // Патент на изо-изобр. № 2193201. — 20.11.2002. — Бюл. изобр. № 32.
32. Васильева Ю. П. Клинико-иммунологические критерии хро-низации иксодового клещевого боррелиоза у детей: Авто-реф. дис. ... к.м.н. — СПб., 2003.
33. Ранний цитокиновый и иммунный ответ при иксодовом клещевом боррелиозе у детей / Г. ф. Железникова. и др. // Мед. Иммунол. — 2002. — Т. 4, № 3. — С. 459— 466.
34. К патогенезу клещевого боррелиоза у детей / Ю. П. Васильева и др. // Детские инфекции. — 2003. — № 3. — С. 26—30.
35. Иммунологические критерии прогноза хронизации безэри-темной формы иксодового клещевого боррелиоза у детей / Ю. П. Васильева и др. // Мед. Иммунол. — 2003. — Т. 5, № 3—4. — С. 290—291.
36. Варианты иммунного ответа при иксодовом клещевом бор-релиозе у детей / Г. ф. Железникова и др. // Аллергол. иммунол. — 2003. — № 4. — С. 18 — 26.
37. Характеристика типов иммунного ответа при острой дизентерии у детей / Г. ф. Железникова и др. // Мед. Имму-нол. — 2004. — Т. 6, № 3—5. — С. 307—308.
38. Железникова Г. ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях // Мед. Иммунол. — 2002. — Т. 4, № 4—5. — С. 515 — 534.
39. Ушакова Г. М. Клинико-лабораторная характеристика ток-соплазменной инфекции у детей и терапевтическая тактика: Автореф. дис. ... к.м.н. — СПб., 2006.
40. Иммунологический прогноз рецидивирующего течения ток-соплазмоза у детей / Г. ф. Железникова и др. // Иммунология Урала. — 2006. — Т. 1, № 5. — С. 50 — 51.
