CC BY
32
к патогенезу клешевого боррелиоза у детей
Ю. П. Васильева, Н. В. Скрипченко, Г. Ф. Железникова, А. Н. Усков, Г П. Иванова, Н. Е. Монахова, 7. В. Карчевская
Научно-исследовательский институт детских инфекций МЗ РФ, Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
С целью выяснения причин перехода в хроническое течение иксодового клещевого боррелиоза (ИКБ) у 25 детей в группе с выздоровлением и хронизацией заболевания нами изучены особенности клинического проявления эритемной формы, динамика системного цитокинового ответа и антигенспецифических иммунных реакций в первую декаду заболевания. В ходе проведенного исследования доказана ранняя диссеминация боррелий в организме, развитие в острый период ИКБ смешанного ТЫ/Т1м2 типа иммунного ответа. Прогностическими критериями перехода острой формы ИКБ в хроническое течение в первую неделю после начала заболевания служат редуцированный цитокиновый ответ, низкие или, напротив, чрезмерно высокие концентрации общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови. Ключевые слова: иксодовый клещевой боррелиоз, дети, патогенез, цитокины
Иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ) — группа этиологически самостоятельных острых инфекционных природно-очаговых трансмиссивных заболеваний, вызываемых боррелиями, входящих в комплекс Borrelia burgdorferi sensu lato (Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Borrelia burgdorferi sensu stricto) и передающихся клещами, протекающих с преимущественным поражением кожи, нервной системы, опорно-двигательного аппарата и сердца, имеющих наклонность к хроническому, рецидивирующему и латентному течению. ИКБ являются одними из самых распространенных природно-очаговых трансмиссивных инфекций в нашей стране, имеющих неуклонный рост уровня заболеваемости как среди взрослого, так и детского населения. Относительные показатели заболеваемости ИКБ на 100 тыс. взрослого населения в Северо-Западном регионе (Санкт-Петербург) составили в 1999 г. — 5,6; в 2000 г. — 11,3 (по России соответственно 5,78 и 5,44), а показатели заболеваемости среди детей составили в 1999 г. — 3,1; в 2000 г. — 5,7 (по России соответственно 3,9 и 3,8) [1].
Одной из особенностей ИКБ является склонность к хронизации и полисистемному поражению. Частота формирования хронического течения в нашем регионе колеблется в среднем от 10 до 20%, в ряде областей страны достигает 60%. Патогенез ИКБ остается недостаточно изученным. В настоящее время выделены следующие три стадии боррелиозного процесса. I — стадия локальной инфекции, проявляющаяся патогномонич-ным для ИКБ симптомом — кольцевидной мигрирующей эритемой (МЭ) на месте укуса клеща. Предполагается, что на стадии МЭ у большинства людей боррелиозная инвазия ограничена кожей. Однако, при изучении пациентов с МЭ, которым была выполнена люмбальная пункция, в 10% случаев отмечается плейоцитоз и у одного пациента в церебро-спинальной жидкости по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) было зафиксировано наличие Borrelia burgdorferi [2]. На модели приматов при моделировании эритемной формы ИКБ при исследовании Borrelia burgdorferi через месяц после начальной инфекции у животных, не имеющих признаков болезни, были выявлены воспалительные изменения в центральной и периферической нервной системе [3]. Мягкие системные симптомы, как правило, сопутствуют кожным проявлениям. У 24% детей отмечается лихорадка, у 33% — артралгии, 42% пациентов жалуются на головные боли, у 58% отмечается слабость [4]. Высокая частота системных симптомов и периодическое появление нескольких симпто-
мов одновременно говорит о том, что ранняя диссеминация встречается более часто, чем это принято считать. II — стадия диссеминации боррелий по организму от места первичного внедрения, развивающаяся через недели и месяцы после начала заболевания на фоне МЭ или после ее исчезновения в виде кожных (вторичные эритемы), неврологических (серозный менингит, менингорадикулоневрит или синдром Баннварта, моно(поли)неврит, миелорадикуло-неврит, энцефалит) или кардиальных нарушений (кардиалгии, нарушение ритма, атриовентрикулярная блокада I—III степени). Ill — стадия хронической пер-систирующей инфекции, характеризующаяся также полисистемностью поражения (хронический атрофиче-ский акродерматит, лимфоцитома кожи, очаговая склеродермия, энцефалопатия, полинейропатия, энцефаломиелит, артрит и артралгии), развивающаяся через 6 месяцев и более после укуса клеща. При клиническом анализе ИКБ в детском возрасте получены факты, свидетельствующие об очень ранней диссеми-нации возбудителя. У детей — жителей Санкт-Петербурга, заболевших в течение 1995—1997 гг., клинические проявления диссеминации возбудителя (нейро-боррелиоз, кардиопатии, рецидивирующие эритемы, артриты) развивались уже на первой — второй неделе заболевания [5]. У некоторых больных с МЭ уже в первые дни заболевания в моче обнаруживали специфические фрагменты ДНК боррелий в ПЦР. Это вызывает сомнения в необходимости выделения II стадии ИКБ. Таким образом, представление о дебюте ИКБ в виде МЭ как о чисто локальной стадии требует пересмотра [6].
Боррелии обладают способностью длительно пер-систировать в различных тканях хозяина [7]. От момента укуса клеща до развития МЭ может проходить от 1 суток до нескольких недель. Длительный инкубационный период объясняется небольшим количеством внесенных в кожу боррелий и их медленным размножением 8—12 часов [6]. Слюна клеща, в которой содержатся иммуноглобулин—связывающие белки, гис-тамин—связывающие белки, ингибиторы комплемента, естественных киллеров и интерферона [8] и которая резко подавляет активность макрофагов [9], также создает условия для успешного размножения борре-лий в месте укуса и развития локальной воспалительной реакции в виде МЭ.
Размножаясь, боррелии сами начинают активно подавлять механизмы защиты хозяина, оказывая цито-патическое действие на лимфоциты. Сведения о меха-
низмах иммунной защиты при ИКБ немногочисленны. Из провоспалительных цитокинов, участвующих в формировании МЭ и усиливающих иммунный ответ на антигены Borrelia burgdorferi, одним из первых был назван интерлейкин-1 (IL—1) [10]. Эндотелиальные клетки, стимулированные Borrelia burgdorferi in vitro, продуцируют интерлейкин-8 (IL-8), активирующий нейтрофилы в локусе воспаления. Локально синтезируемые провоспалительные цитокины, активируя местные механизмы защиты от боррелий, одновременно могут способствовать их диссеминации из очага, повышая проницаемость стенки сосудов [10]. Как живые, так и убитые Borrelia burgdorferi способны стимулировать образование фактора некроза опухоли-a (TNF-a) мононуклеарами периферической крови человека, однако роль этого цитокина в патогенезе ИКБ не ясна [11].
Установлено, что в присутствии специфических антител класса G (IgG) происходит уничтожение Borrelia burgdorferi с участием классического пути активации коплемента. Сами боррелии могут вызывать активацию комплемента по классическому или альтернативному пути, но в отсутствие специфических антител это не приводит к эффективному уничтожению возбудителя [11]. По некоторым сведениям протективную роль играют иммуноглобулины Е (IgE) к Borrelia burgdorferi [12]. Существует концепция (Shanafelt et al., 1995) о преимуществе Th2 при ИКБ, тогда как ответ Th1 служит фактором хронизации процесса, так как он нецелесообразен при инфекциях с внеклеточной локализацией возбудителя [11]. Однако, с учетом способности Borrelia burgdorferi инфицировать многие клетки и ткани, можно предположить, что наряду с внеклеточным переживанием, Borrelia burgdorferi способны персис-тировать внутриклеточно, например, в профессиональных фагоцитах в условиях незавершенного фагоцитоза.
Сложность и разноречивость сведений об иммуно-патогенезе ИКБ, преобладание экспериментальных исследований и недостаток исследований в клинике являются основанием для проведения настоящей работы, посвященной иммунологии дебюта ИКБ в стадии МЭ у детей.
Цель исследования состояла в установлении причин хронизации иксодового клещевого боррелиоза у детей на основе изучения динамики системного цитокиново-го ответа и антигенспецифических иммунных реакций в первую неделю заболевания у детей с разным клиническим течением ИКБ.
Материалы и методы
Под наблюдением находилось 25 пациентов в возрасте от 3 до 11 лет с эритемной формой ИКБ, поступившие в стационар в течение первой недели после начала клинических проявлений болезни. В анамнезе у всех детей присутствовал факт укуса клеща. Все получили курс антибактериальной терапии. Первую группу (I) 20 человек составили пациенты с выздоровлением. Большинство детей (17) имели гладкое течение ИКБ с клиническим выздоровлением. У троих пациентов наблюдалось негладкое течение ИКБ: двое имели осложнение в виде вторичных эритем, у третьего наблюдали нарушение сердечного
ритма. Однако при обследовании через б месяцев после курса терапии у них, как и у 17 детей с гладким течением ИКБ, признаков хронизации процесса не отмечалось. Таковые признаки, подтвержденные положительными результатами ПЦР, были обнаружены у 5 детей (II группа). Симптомами хронического ИКБ были артралгии, рецидивирующие эритемы, энцефалопатия, церебрастенический синдром. У одного ребенка (Н.С., 5 л.) при отсутствии клинических симптомов процесса была обнаружена ДНК Borrelia burgdorferi в крови (латентное течение ИКБ). Четверо детей из 5 имели гладкое течение острого периода ИКБ и только у одного (С.Н., 9 л.) было осложнение в виде вторичных эритем и синдрома Баннварта (неврит лицевого нерва, серозный менингит).
Серологическая диагностика ИКБ осуществлялась двумя методами: стандартным методом непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИф) с корпускулярным антигеном производства НИИЭМ им. Н. ф. Гамалеи (г. Москва), содержащим 106 микробных тел в 1 мл, и с помощью модифицированной реакции связывания комплемента (РСК) [5] в лаборатории этиологических методов исследования НИИДИ (зав. лаб. проф. О. А. Аксенов). Кроме того, в крови и моче больных определяли специфические фрагменты ДНК Borrelia burgdorferi в реакции полимеразной цепной реакции (ПЦР) на базе НПф Hellix, Санкт-Петербург. Клеточный ответ (гиперчувствительность замедленного типа — ГЗТ) к Borrelia burgdorferi оценивали в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) в 5-канальных капиллярах с применением корпускулярного антигена из стандартного диагностикума для РНИф, в конечном разведении 1 : 1000 и 1 : 10000. Кроме специфического антигена в РТМЛ использовали аутоантигены — основной белок миелина (ОБМ) («Sigma») в конечных разведениях 2 мкг/мл и 0,2 мкг/мл, а также кардиолипин (КЛ) («Sigma») в конечных разведениях 1 мкг/мл и 0,1 мкг/мл. Результат считали положительным, если индекс торможения миграции составлял 10% и более [13]. В твердофазном иммуноферментном анализе (ИфА) определяли в сыворотке крови уровень общего иммуноглобулина Е (IgE) с помощью коммерческой тест-системы производства ТОО «Полигност», г. Санкт-Петербург, а также концентрации цитокинов: фактора некроза опухоли-a (TNF-a), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (IL-6) (тест-системы производства ООО «Протеиновый контур», СПб), g-интерферона (IFN-g) (тест-системы производства ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург).
Для оценки «контрольного» уровня иммунологических показателей обследовано 10 практически здоровых детей соответствующего возраста.
Статистическую обработку производили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 7.0 for Windows 98. Для оценки достоверности различий средних использовали критерий Стьюдента, различий долей в выборках — угловой критерий «ф».
Результаты и их обсуждение
В результате сравнительного анализа некоторых характеристик инфекционного процесса в остром периоде у пациентов с гладким, осложненным течением и хронизацией ИКБ установлено, что длительность
присасывания клеща варьировала от нескольких часов до 6 дней одинаково во всех группах. По локализации укуса клеща заметных различий не было: у большинства присасывание клеща отмечалось в голову, что характерно для детского возраста. Исключением был ребенок из I группы с нарушением сердечного ритма (Л.М., 7 л.), единственный из всех с местом присасывания клеща в межъягодичной складке. Этот же ребенок имел максимальный инкубационный период — 36 дней, в то время как у детей с гладким течением инкубационный период варьировал от 1 до 17 дней, в среднем 8,7 i 1,1 дней. У пациентов II группы с дальнейшей хронизацией ИКБ средний показатель был несколько выше и равнялся 10,75 i 2,0 дням (р > 0,05). У абсолютного большинства детей (21 из 25 — 84%) на 1—2-е сутки болезни на месте укуса появлялась МЭ. Более позднее появление МЭ — на 3—7-е сутки болезни — встречалось у отдельных больных независимо от исхода болезни (выздоровление или хрониза-ция). У 4 из 5 детей (80%) с хронизацией ИКБ МЭ имела кольцевидный характер (против 9 из 17 — 52,9% детей с гладким течением, р > 0,05). Диаметр МЭ у 3 из 5 детей (60%) этой группы был выше среднего (8,5 + 0,85) и составлял 15 см. У детей с гладким течением таких случаев было всего 2 из 17 (11,8%, р < 0,05). Выраженность общеинфекционного синдрома и максимальная температура тела была примерно одинаковой. Исключение составил ребенок Н.С. с латентным течением ИКБ, у которого в остром периоде вообще не было подъема температуры тела. В целом, относительными критериями риска возможных осложнений или хронизации ИКБ может быть инкубационный период более 10 дней и диаметр МЭ, превышающий 9 см.
При исследовании динамики сывороточного уровня цитокинов в первую неделю ИКБ с МЭ у пациентов с разным исходом заболевания мы выявлены следующее. Мы сравнили число детей с выраженным системным цитокиновым ответом (выше М + 2т «нормы») среди обследованных на 2—4-е сутки болезни (в разгар МЭ) и среди обследованных на 5—9-е сутки, т. е. в сроки исчезновения МЭ. В разгар МЭ (2—4-е сутки болезни) у абсолютного большинства детей (81,25%) в I группе с гладким течением заболевания обнаружено повышенное относительно «нормы» (> 140 пг/мл)
содержание в крови основного медиатора клеточного иммунного ответа — IFN-y (рисунок 1). Концентрации TNF-а оказались повышенными (> 190 пг/мл) у 31,25% пациентов (5 из 17), IL-4 (>120 пг/мл) — у 43,74% детей (7 из 17). В фазу разрешения МЭ (5—9-е дни болезни) повышенные концентрации цитокинов наблюдались значительно реже: подъем уровня TNF-a отмечен только в 14% случаев, IL-4 — у 29% больных. Наиболее демонстративным было уменьшение числа детей с активацией синтеза цитокина Thl типа — IFN-y — с 81 до 14% случаев (р < 0,001). Ни у одного из обследованных мы не обнаружили в крови IL-6.
У детей, имевших клинические признаки хронизации процесса, в первую неделю заболевания были значительно снижены уровни всех трех цитокинов, причем содержание TNF-Ot оказалось существенно ниже «нормы».
С учетом раннего IFN-y-ответа у большинства больных и резкого его снижения по мере разрешения МЭ можно предположить, что основным механизмом локальной защиты при ИКБ является иммунное воспаление Thl-типа, опосредуемое его главным медиатором — IFN-y. Это предположение согласуется с мнением многих исследователей, считающих клеточный иммунный ответ основным в патогенезе ранних и поздних проявлений ИКБ и в противоборрелиозном иммунитете [11]. Наряду с высоким уровнем IFN-y в первые 4 дня при гладком течении болезни более чем у 40% всех пациентов (7 из 17), как уже указывалось выше, в сыворотке крови обнаружена повышенная концентрация антивоспалительного цитокина Th2 IL-4. Следовательно, локальная защита от Borrelia burgdorferi связана с одновременной значительной активацией продуцентов как IFN-y, так и IL-4. Т.о., ранняя значительная активация клеток-продуцентов TNF-Ot, цитокинов Thl-ти-па (IFN-y) и ТЬ2-типа (IL-4) в локусе воспаления (МЭ), с выбросом избытка цитокинов в циркуляцию, создает необходимые условия для элиминации Borrelia burgdorferi, способствуя гладкому течению ИКБ с выздоровлением.
Смешанный профиль регуляторных цитокинов (Thl/Th2 типов) предполагает развитие и клеточного, и гуморального иммунного ответа к антигенам Borrelia burgdorferi в фазу МЭ. В самом деле, около 1/3 пациентов уже на 2—4 сутки заболевания имели ГЗТ и антитела к Borrelia burgdorferi (рисунок 2). При этом у
2-4 сутки болезни
5-9 сутки болезни Дни болезни
Контроль
№сунок 1. Динамика сывороточного уровня цитокинов при ИКБ у детей с гладким течением в первую декаду заболевания.
60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%
ГЗТ к ВЬ
UL
AT к ВЬ ДНК ВЬ в ПЦР
о ГЗТ к ВЬ Q AT к ВЬ О ДНК ВЬ в ПЦР
Рйсунок 2. Частота положительных результатов на гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), на антитела (АТ), на обнаружение ДНК ВЬ на 2—4 сутки острого периода ИКБ.
3 из 5 детей наблюдались оба механизма иммунной защиты. В то же время частота ГЗТ к аутоантигенам — основному белку миелина (ОБМ) и кардиолипину (КЛ) не отличалась достоверно от уровня «контроля», что, вероятно, свидетельствует об отсутствии выраженной клеточной аутосенсибилизации в дебюте ИКБ.
Столь ранний клеточный и гуморальный ответ на антигены Borrelia burgdorferi, развившийся одновременно с появлением локального очага воспаления — МЭ, на первый взгляд является неожиданным. Однако следует учесть, что взаимодействие Borrelia burgdor-feri с иммунокомпетентными клетками кожи начинается с момента внедрения боррелий и иммунный ответ осуществляется уже в инкубационном периоде, чему способствует активация макрофагов и клеток Лангер-ганса антигенами Borrelia burgdorferi с высвобождением регуляторных цитокинов. Наряду с развитием местной защитной воспалительной реакции в виде МЭ, происходит ранняя диссеминация боррелий с попаданием в регионарные лимфоузлы и кровь. Последнее подтверждено обнаружением ДНК Borrelia burgdorferi (ПЦР) в крови уже на 2—4-е сутки заболевания более чем у половины (55,5%) обследованных (рисунок 2).
Для предотвращения диссеминации Borrelia burg-dorferi в другие органы и ткани необходимы антитела, опсонизирующие спирохеты для более эффективного фагоцитоза или комплементзависимого лизиса [11]. С этой точки зрения представлялось интересным сравнить наличие раннего антительного ответа у больных с гладким течением острого ИКБ, закончившегося выздоровлением, и пациентов с переходом ИКБ в хроническую форму. Оказалось, что у всех 4 обследованных детей последней группы антитела к Borrelia burg-dorferi на 2—4 сутки заболевания отсутствовали, тогда как у 7 из 17 (41,2%, р < 0,05) с гладким течением МЭ и выздоровлением — антитела обнаруживались в обоих тестах.
Дети с дальнейшей хронизацией ИКБ имели характерную особенность иммунного статуса, касающуюся уровня продукции общего IgE. Если у пациентов с гладким течением острого ИКБ концентрации общего IgE на 2—4-сутки заболевания не выходили за пределы колебаний показателя у здоровых детей (100 + + 32 кЕ/л), составляя в среднем 85 + 26 кЕ/л, то среди 5 больных с хронизацией ИКБ не было ни одного с «нормальным» значением этого показателя. Двое из 5 (против 0/11 с гладким течением, р < 0,05) были гиперпродуцентами IgE (> 1000 кЕ/л), тогда как остальные 3 ребенка из 5 (против 1/11, р < 0,05) имели, наоборот, сниженные концентрации IgE (< 20 кЕ/л). Из двух обследованных детей с осложненным течением ИКБ один был «гиперпродуцентом» IgE. Можно предположить в связи с этим, что как недостаточность общего IgE, так и избыточный уровень его в крови являются неблагоприятными условиями для развития эффективного иммунного ответа к Borrelia burgdorferi. Это может быть объяснено с позиций известной регу-ляторной роли IgE в представлении антигена и стимуляции антителообразования, особенно важной при попадании небольшого числа микробных тел (субоптимальная доза антигена) в кожные покровы или слизистые оболочки [14].
Таким образом, при остром ИКБ у детей цитоки-новый ответ достигает пика на 2—4 сутки болезни, в разгар МЭ (1—3 сутки после появления). Вероятно, основными продуцентами цитокинов являются иммуно-компетентные клетки кожи в очаге размножения Borrelia burgdorferi, а также рекрутированные в очаг воспаления клетки крови (лимфоциты, нейтрофилы). При этом избыток секретируемых местно цитокинов попадает в циркуляцию, индуцируя общеинфекционный синдром и обеспечивая защиту отдаленных органов и тканей в условиях ранней диссеминации Borrelia burg-dorferi. В разгар воспалительной реакции превалируют клеточные механизмы элиминации Borrelia burgdorferi с участием клеток-продуцентов IFN-g (EK, Th1, CD8+ Т-лимфоциты), TNF-a (макрофаги, дендритные клетки), IL-8 (нейтрофилы, макрофаги) и фагоцитоза. Практически одновременно активируются Th2 — продуценты IL-4, необходимого фактора регуляции антительного ответа против Borrelia burgdorferi. По-видимому, в условиях ранней диссеминации боррелий продукция антител к антигенам Borrelia burgdorferi является не менее важным механизмом иммунной защиты, чем клеточно-опосредованный ответ. Непосредственное уничтожение боррелий осуществляется фагоцитарными клетками, которые активируются и медиатором клеточного ответа Т1м1-типа — IFN-g, и опсонинами — антителами.
Нарушение ранней продукции TNF-a и IL-4 (и недостаточная стимуляция синтеза IFN-g) могут быть причиной неэффективности иммунного ответа с возникновением осложнений ИКБ и переходом процесса в хроническую форму. При этом выявленные нами клинические критерии возможной хронизации — большой диаметр МЭ и длительный инкубационный период, возможно, связаны именно с недостаточной секрецией антивоспалительного цитокина IL-4 и TNF-a. Существенная роль в инициации иммунного ответа против Borrelia burgdorferi, по-видимому, принадлежит IgE-ан-тителам, что подтверждается особым значением конститутивного уровня синтеза общего IgE у больных ИКБ. Все 5 детей с признаками хронизации ИКБ и один ребенок с осложненным течением имели «запредельные» концентрации общего IgE: очень низкие или, напротив, на порядок превышающие «норму». Вероятно, именно с этой особенностью их иммунного статуса связано отсутствие раннего антительного ответа к Borrelia burgdorferi. Регуляторная роль общего IgE, 90% которого синтезируется В-лимфоцитами кожи и слизистых оболочек [12], может быть особенно существенной при инфекциях с входными воротами через кожу (или слизистые), в частности, при ИКБ. Ранее нами показано патогенетическое значение уровня общего IgE (и IgE-антител) при дифтерии [13] и эпидемическом паротите [15] у детей.
Выявленные клинико-иммунологические особенности острого периода иксодового клещевого боррелиоза у детей могут явиться прогностическими критериями перехода острого периода заболевания в хроническое течение инфекционного процесса, что позволяет использовать дифференцированный подход в выборе лечебных и реабилитационных мероприятий при ведении
группы риска и предотвратить развитие хронических
форм заболевания.
Литература:
1. Лобзин Ю. В. Лайм-боррелиоз (Иксодовые клещевые бор-релиозы) /Ю. В. Лобзин, А. Н. Усков, С. С. Козлов. — СПб.: «Издательство фолиант», 2000. — 156 с.
2. Evolution of central nervous system involvement in Lyme bor-reliosis patients with a solitary erythema migrans lesion / Н. Kuiper et al. // Eur. J. clin. Microbiol. Infect. Dis. — 1994. — 13. — P. 379—87.
3. Estanislao L. B. Central nervous system infections. Spirochetal infection of the nervous system / L. B. Estanislao, A. R. Pach-ner // Neurologic. Clinics. — 1999. — Vol. 17. — № 4. — P. 783 — 798.
4. Lyme disease in children in southeastern Connecticut: Pediatric Lyme Disease Study Group. / M. А. Gerber et al. // N. Engl. J. Med. — 1996. — 335. — P. 1270 — 4.
5. Иванова Г. П. Разработка клинико-лабораторной диагностики и лечения иксодового клещевого боррелиоза у детей: Автореф. ... дис. к. м. н. — СПб., 1998.
6. Ананьева Л. П. Иксодовые клещевые боррелиозы (Лайм-ская болезнь). Экология, клиническая картина и этиология // Терапевтический архив. — 2000. — Т. 72. — № 5. — С. 72 — 78.
7. Коренберг Э. И. Иксодовые клещевые боррелиозы — новая группа заболеваний человека / Э. И. Коренберг, В. Н. Крю-
чечников // Ж. микробиол. — 1996. — № 4. — С. 104 — 107.
8. Nuttall P. Pathogen-tick-host interactions: Borrelia burgdorferi and TBE virus // Zentralbl. Bakteriol. — 1999. — Vol. 289. — № 5—7. — P. 492 — 505.
9. Urioste S. Saliva of the Lyme disease vector, Ixodes dammini, block cell activation by a nonprostaglandin E2-dependent mechanism / S. Urioste, L. Hall, S. Telford, R. Titus // J. Exp. Med. — 1994. — Vol. 180. — №3. — P. 1077 — 1085.
10. Szczepanski A. Lyme borreliosis; host responses to Borrelia burgdorferi / A. Szczepanski, J. Benach // Microbial. Rev. — Vol. 55. — № 1. — P. 21—34.
11. Механизмы регуляции воспаления и иммунитета в патогенезе болезни Лайма. / Е. С. Федоров ир др. // Клин. медицина. — 1999. — № 6. — С. 14—19.
12. Хаитов Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. — М.: Медицина, 2000. — 432 с.
13. Варианты иммунного ответа в динамике локализованной формы дифтерии ротоглотки у детей / Г. Ф. Железникова и др. // Ж. микробиол. — 1998. — № 5. — С. 58—63.
14. Железникова Г. Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях (обзор литературы) // Медицинская иммунология. — 2002. — Т. 4. — № 3.
15. Продукция общего IgE и гиперчувствительностъ замедленного типа к вирусу паротита у детей с паротитно-вирусной инфекцией. / Г. Ф. Железникова, Н. Е. Монахова, Е. В. Новожилова, М. К. Бехтерева // Аллергия и иммунология. — 2000. — т. 1. — № 2. — С. 101.
Новые аспекты диагностики и лечения герпетического энцефалита у детей раннего возраста
Е. Ю. Горелик, М. Н. Сорокина, Т. Н. Трофимова, М. В. Иванова.
Научно-исследовательский институт детских инфекций, Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург
Выявлены различные варианты развития герпетического энцефалита у 58 больных раннего возраста, различающиеся по выраженности общеинфекционных, общемозговых и очаговых неврологических нарушений и характеру и распространенности поражения головного мозга, что позволяет своевременно заподозрить заболевание и начать комплексную этиопатогенетическую терапию с применением зовиракса и ведет к улучшению исходов болезни. Ключевые слова: герпетический энцефалит, вирус простого герпеса, дети, зовиракс
Герпетические энцефалиты (ГЭ), вызываемые вирусами простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ 1/2), занимают высокий удельный вес в современной структуре нейроинфекций у детей, составляя до 20% всех острых энцефалитов [1—3]. Их характеризует крайне тяжелое течение с высокой летальностью и частотой формирования грубого резидуального неврологического дефицита. Заболевание встречается в любом возрасте, начиная с периода новорожденности, причем в раннем детском возрасте заболеваемость им значительно выше. Так, частота неонатального ГЭ составляет от 1:5000—1:10 000 родов в США до 1:60 000 родов в Великобритании. Среди детей старшего возраста и взрослых заболевание встречается с частотой 1:200 000—1 000 000 [4, 5]. В последние годы отмечается рост заболеваемости ГЭ, связанный с растущей инфицированностью населения вирусами герпеса. Уже к 5 годам у 50% детей в крови обнаруживаются антитела к ВПГ 1 типа, а у взрослого населения они
выявляются в 90—98%. Заражение ВПГ 2 типа чаще происходит в постпубертатном периоде, а инфициро-ванность им в популяции составляет 14—19% [1, 5, 6].
Принято выделять неонатальный ГЭ, возникающий в первые 28 дней жизни ребенка, и постнеонатальный ГЭ, манифестирующий начиная со второго месяца. Эти формы различаются как путями инфицирования и диссеминации возбудителя в организме, так и особенностями клинической картины и поражения головного мозга.
Передача ВПГ может осуществляться внутриутробно, но чаще (в 75—85%) заражение плода происходит непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути — инт-ранатальное инфицирование. Вероятность инфицирования зависит от формы инфекции у матери. Наиболее опасной является первичная герпетическая инфекция (ГИ) у беременной, при этом частота передачи вируса и
