CC BY
56
УДК 616.13.002.2-004.6+616.12-008.331
СОКОЛОВА Л.1., ДОВБОНОС Т.А., ШАНДЮКВ.Ю. Нац/ональний медичний ун/верситет iменi О.О. Богомольця, м. Ки/в
застосування сульфату магыю при ¡шем1чному ¡нсульт
Резюме. Ефективнсть нейропротекторнихзасобiв, продемонстрована на багатьохмоделях гострог шеми мозку в ссавщв, вказуе на необхiднiсть продовження Их клтчних випробувань у ранньому перiодi шемiчного тсульту. Експериментально доведена нейропротекторна дгя сульфату магню доа не мае достатньог доказовог бази за результатами ^шчних до^джень. Потенцшно ефективним може бути використання високих доз препарату в найгостршому перiодi порушення мозкового кровообку. Мета. Дослiдити динамку вiдновлення неврологiчних функцш при застосувантр1зних доз сульфату магшю в ранньому перiодi шемiчного нсульту. Методи. У вiдкритерандомiзоване до^дження були включен пащенти в гострому перiодi шемiчного шсульту, яким призначали по 10—20мл (2—4г) Кормагнезну (30хворих) або 25%розчин сульфату магню по 5 мл (20хворих) внутршньовенно один раз на добу 5 дшв. Протягом 90-денного пероду спостереження пащентам проводились клiнiко-неврологiчне обстеження 1з застосуванням шкал (Глазго, ИШББ, ндекс Бартел), огляд очного дна, комп'ютерна томографгя головного мозку, транскратальна допплерографгя. Результати. На п'яту добу тсульту рiвень свiдомостi в середньому тдвищився на 3,5 бала (р < 0,05) на фонлкування Кормагнезiном i на 0,4бала при традицшнш терапп (р > 0,05). У 47,6% пацiентiв основног групи найвiдчутнше зростання рiвня свiдомостi спостеркалось протягом 2-3-1 доби лкування. Ыдзначена позитивна тенденщя до зменшення неврологiчного дефщиту на фош вiрогiдного полтшення показникв гемодинамжи. На кнець спостереження повне вiдновлення неврологiчних функцш або мшiмальне обмеження виявлено у 21 (70%) хворого, як застосовували Кормагнезт, i в 7(35%) пацiентiв, як отримували низьк дози сульфату магшю. Висновки. Використання Кормагнезну в нашгостршому перюдi шемiчного тсульту сприяе швидшому вiдновленню свiдомостi, полшшенню показникв церебральног гемодинамжи ш функцональногорезультату порiвняно з традицшною тератею даног патологи. Уведення Кормагнезну в доЫджуванш дозi характеризуешься задовльним профлем безпечностi ш переносимостi. Ключовг слова: шемiчний нсульт, сульфат магшю, нешропротекторна тератя.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
1нсульт залишаеться другою причиною летальност й найчастше спричиняе швалщшсть у дорослому вщ [1]. З позици доказово! медицини прюритет у лшуванш iшемiчного шсульту залишаеться за тромболггачною терашею, ефективнють яко! наразi ощнюеться як по-мiрна [2—4]. Позитивш результати випробувань нейропротекторних засобiв у двогодинний перюд експериментально модельовано! шеми мозку спонукають до продовження !х ктшчних випробувань у найгострший перюд шсульту. Понад 70 препарапв iз нейропротек-торною дiею апробоваш в третш фазi равдомзованих контрольованих клшчних випробувань, однак досягнул показники ефективност дош вважаються недостатньо переконливими [5].
У прекшшчних випробуваннях показана пряма нейро- та глюпротекторна дiя препаратав магшю [3, 6].
Це другий за значимютю тсля калш внутршньокль тинний катюн, задiяний у понад 600 ензимних реакщях, включаючи енергетичний метаболiзм i бтковий синтез. Як фiзiологiчний антагонют кальцш, магнш потенцшно здатний блокувати NMDA-опосередковану глутаматну ексайтотоксичнють при рiзноманiтних ураженнях головного мозку. Вш зменшуе видтення прозапальних цитоюшв i вiльних радикалiв, чинить вазодилататорний та антиагрегантним ефекти, гшотензивну й протина-брякову даю, седативний i протиепiлептичний вплив
Адреса для листування з авторами: Соколова Лариса 1вашвна E-mail: [email protected]
© Соколова Л.1., Довбонос Т.А., Шандюк В.Ю., 2015 © «М1жнародний невролопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
[7—9]. Привабливими характеристиками магшевмюних лшарських засобiв е доступнiсть i 3py4HÍCTb введення, а також безпечнють з огляду на досвщ використання в акушерськш практицi.
У рандомiзованому контрольованому дослщженш iнсульту IMAGES була випробувана одноразова 24-го-динна iнфузiя сульфату магнш, розпочата протягом перших 12 годин тсля розвитку гострого порушення мозкового кровооб^у. За даними цього випробування, сприятливий вплив препарату був вираженим лише у випадках неыркових i лакунарних iнфарктiв мозку [10, 11]. У дослщженш K.W. Muir та ствавт. (2004) препарат уводили в середньому через 7,4 год вщ початку шсульту без вiрогiдного полшшення результату, але вiдзначили потенцiальну ефективнють препарату за умови початку л^вання протягом перших 3 годин [12]. Дизайн на-ступного випробування передбачав ранне призначення сульфату магнш на догосштальному етат протягом 2 годин вщ появи перших симптомiв, однак включенi були пацiенти як з iшемiчним, так i з геморапчним iнсультом, оскiльки диференцiальна дiагностика на доктшчному етапi була неможливою [13].
У равдомзованому плацебо-контрольованому по-двшному слiпому випробуваннi S.A. Mousavi та ствавт. (2004) вивчали вплив магнш сульфат на переб^ iнсульту з формуванням кортикального шфаркту мозку у басейш середньо! мозково! артерй' за наявност помiрного не-врологiчного дефщиту [14]. Протягом перших 24 годин шсульту вводили магнш сульфат (4 г початково, попм 1 г щогодини) або плацебо протягом 4 дшв. У вщносно невеликих групах виявлено статистично вiрогiдний по-зитивний вплив препарату на динамшу невролопчного дефiциту. Автори роблять висновок про вагомють ней-ропротективно! дй' дослщжуваного засобу у гостру фазу шсульту i можливють скорочення термiну госппатзаци.
Щоденнi ш'екци сульфату магнiю можуть запобпа ти розвитку вторинно! шеми на тлi iнтракранiального крововиливу i вазоспазму. У деяких випробуваннях препарату у поеднанш з шмодишном виявлено зменшення частоти формування клМчно значимих церебральних iнфарктiв на rai спонтанного субарахнощального крововиливу [15, 16, 17].
У третш фазi випробування FAST-MAG введення магнезй' передувало тромболiзису або нейротромбектомй' у хворих на iшемiчний iнсульт. Досить велика доза сульфату магнш — 16 г на 240 мл 0,9 % хлориду натрш по 10 мл щогодини протягом доби, вводилась за допомогою електронно! шфузшно! помпи. Поеднане випробування реперфузшно! терапй' i магшевмюного препарату вияви-ло позитивну тенденцш до полiпшення ефективност лiкування iшемiчного iнсульту без досягнення статистично значимих результат [18, 19].
Недостатньо вагомий нейропротекторний вплив сульфату магнш може бути пов'язаний з його вщстро-ченим проходженням через гематоенцефалiчний бар'ер, оскiльки пiковi концентрацй' досягаються у спинномоз-
ковiй рiдинi через 4 год тсля введення. З шшого боку, бюдоступшсть препарату в умовах iшемii може суттево вiдрiзнятись вщ фiзiологiчних умов. Вiдомо, що вже за кшька хвилин iшемii у паренхiмi мозку порушуеться функция нейрошв i пошкоджуються клiтиннi мембрани, що спричиняе внутршньоклггинне накопичення води й розвиток цитотоксичного церебрального набряку. Щ змiни бiльш вираженi у шрш речовинi й вiзуалiзуються у виглядi чiтко вiдмежованоi' зони низькоi' щтьность За даними КТ та iзотопних дослiджень поеднання ендоте-лiальних кштин i гематоенцефалiчний бар'ер у цтому залишаються iнтактними протягом декiлькох дшв. Але надалi пiдвищення проникностi гематоенцефалiчного бар'ера зумовлюе проникнення компонентiв плазми у позакштинний простiр i приеднання вазогенного набряку мозку. На цш стади бiльше страждае бта речови-на, у якiй виявляються пальцеподiбнi дiлянки низько'1 щiльностi, типовi також для пухлин головного мозку. Водночас слщ зазначити, що прижиттева КТ-вiзуалiзацiя мас-ефекту внаслiдок набряку виявляеться у менше н1ж 50 % випадыв (включаючи летальнi випадки шсульту).
J.A. МсКее та спiвавт. (2005) визначали концентра-цiю загального й юшзованого магнiю в лiкворi шляхом дренування шлуночюв у хворих з рiзною церебральною патологiею в умовах 24-годинно! гшермагшемп, яка пiдтримувалась шляхом внутршньовенного введення сульфату магнiю. Викликана гiпермагнiемiя супрово-джувалась зростанням вмюту магнiю в спинномозковiй рiдинi на 11—21 % без перевищення норми, що розши-рюе можливостi застосування великих доз магнiевмiсних препаратiв [20].
Препарат виробництва «Вьорваг Фарма», Ш-меччина, Кормагнезiн® 200 i 400 в ампулах по 10 мл розчину для внутршньовенних ш'екцш мютить вщ-повiдно 2 i 4 г активно! речовини — магнш сульфату гептагщрат. Лшарський засiб зареестрований в Австри, Болгарп, Нiмеччинi, Угорщиш, Росп, Люксембурзi (Р.П. № ИА/12290/01/01, ИА/12290/01/02 вiд 08.06.2012 до 08.06.2017). Кормагнезш® 200 мiстить 8,3 ммоль магнш, Кормагнезш® 400 — 16,6 ммоль магнш.
Кормагнезш справляе заспоюйливу, знеболювальну, протисудомну дiю на ЦНС. Вш впливае на регуляцш кштинно! проникностi й нервово-м'язово'1 передач^ енергетичнi процеси та обмiн бтыв, жирiв, вуглеводiв, нуклешових кислот. Серцево-судинш впливи опосеред-кованi ефектом стабшзаци на клiтини мiокарда, полш-шення його скоротливо! функци, спазмолiтичною даею на гладенью м'язи, зниженням загального периферичного судинного опору. Окрiм зменшення проявiв магнiевого дефiциту, препарат може позитивно впливати на агрега-цш тромбоцитiв, мае курареподабний ефект, зменшуючи видлення ацетилхолiну нервовими зак1нченнями.
Фармакокшетика препарату Грунтуеться на чiткiй залежност видiлення магнiю з нирками вщ його наяв-но! концентраций в кровь У середньому тдтримуеться рiвень макроелементу 0,84 ммоль/л, iз яких 25—35 %
зв'язуеться з бтками, решта здатна до дифузи й фтьтру-еться нирками, повторно всмоктуеться в проксимальних i дистальних канальцях 93—99 %. Абсолютна кiлькiсть магнiю в органiзмi людини становить 25 мг, iз яких кустки мiстять 60 %, таы органи, як печшка, м'язи, мозок тощо, — близько 39 %, екстрацелюлярний простр — 1 % i плазма кровi — 0,5 %.
Показаннями до призначення препарапв магнiю е стани, зумовлеш магнiевим дефiцитом: порушення скоротливо! активностi м'язiв, коронарнi спазми, аритмп серця, зокрема пароксизмальна шлуночкова тахiкардiя, прееклампсiя й еклампсiя. Наразi вщсутш доступнi клiнiко-хiмiчнi параметри дефiциту магнш, оскiльки його концентрацiя в плазмi кровi вiрогiдно не корелюе з умютом електролiту в екстрацелюлярнiй речовиш. Порушення метаболiзму магнiю може бути спричинене мальабсорбщею внаслiдок патологи шлун-ково-кишкового тракту, незбалансованим рацiоном ^або низьким умiстом магнiю. Вiдомо, що алкоголь пригнiчуе резорбцiю та збтьшуе диурез магнiю. Стресовi ситуаци, а також застосування сечогшних, проносних засобiв, кортикощв, iнсулiну часто спричиняють аб-солютне зниження рiвня магнiю в кровi й пiдвищують потребу в ньому. Дефщит магнiю вважаеться фактором ризику серцево-судинних захворювань (аритми, серцева недостатнють, стенокардiя), шдвищено! збудливостi не-йронiв, виникнення крампi, безсоння, запаморочення, м^реш. Непрямим свiдченням недостатностi магнш може бути наявнють сечокам'яно! хвороби з формуван-ням оксалатних камешв у нирках. Магнiй може запобь гати побiчним дiям неселективних P-адреномiметикiв, збуджуючий вплив яких на Р1-адренорецептори при-зводить до серцевого стресу [21].
Уведення магшевмюних препаратiв протипоказане за наявност мiастенii, виражено! брадикарди, перед-сердно-шлуночково! блокади й вираженого порушення функци нирок. 6 даш про взаемодiю амiноглiкозидiв iз препаратами магнш, а також про зниження ефекпв магнш в разi одночасного введення з солями кальцш. Мюрелаксанти курареподiбноl дй пiдвищують перифе-ричш впливи електролiту на инцеву пластинку рухового нерва в нервово-м'язовому синапсь Ризик дихально! недостатностi зростае за умов поеднання Кормагнезь ну з барбпуратами, наркотичними або гiпнотичними засобами.
1нтоксикащя магнiем за умови нормально! функци нирок i застосування терапевтичних доз е малоймо-вiрною. У високих дозах препарат може спричинити брадикардш, зниження артерiального тиску, порушення електрично! провiдностi мiокарда, розширення пери-феричних судин. Швидке введення Кормагнезiну може супроводжуватись появою нудоти, блювання, дихально! недостатносп, запаморочення, неспокою, головного болю, жару, стану занепокоення. Невщкладш заходи в такому разi передбачають внутршньовенне введення 10% розчину хлориду кальцш протягом 5—10 хвилин.
У вгтчизнянш шсультологи досвiд застосування сульфату магнш в дозах, яы б перевищували 2 г на добу, Hapa3i обмежений.
Мета. Дослiдити динамiку вщновлення невроло-гiчних функцiй при застосуванш рiзних доз сульфату магнiю в ранньому nep^i iшемiчного iнсультy
Матерiали i методи
У дослiджeннi були pандомiзованi хвоpi в гострому nep^i iшeмiчного iнсульту (II). Основну групу стано-вили 30 пацieнтiв, яким, окpiм тpадицiйного лiкування II, призначали по 10—20 мл (2—4 г) Кормагнезшу вну-тpiшньовeнно краплинно повтьно (пepшi 2 мл протягом 3 хв) один раз на добу протягом 5 дшв у положенш лежачи. Контрольну групу становили 20 хворих, у яких стандартна тератя II включала введення 25% розчину магнези по 5 мл внутршньовенно.
Пацieнтам проводились клiнiко-нeвpологiчнe об-стеження, огляд очного дна, комп'ютерна томогpафiя головного мозку за допомогою томографа Aquilion, тран-скрашальна допплepогpафiя (допплерограф Multigon 500M). Ступiнь пригшчення свiдомостi визначався за шкалою коми Глазго: ясна свщомють — 15 балiв, оглу-шення — 14—13, сопор — 12—9, кома — 8—4, позамежна кома — 3 бали. Виражешсть невролоНчних pозладiв ошнювали за шкалою Нацiонального iнститvту здоров'я США (National Institute of Health Stroke Scale — NIHSS). За щею шкалою сумарний бал клшчних пpоявiв вiд 3 до 8 свщчить про нeвpологiчнi порушення легкого ступеня тяжкостi, вiд 9 до 12 — про порушення середнього ступеня тяжкоста, вщ 13 до 15 — тяжи порушення, понад 15 — про надто тяжкий стутнь невролопчних pозладiв.
Для визначення результативносп проведено! терапи, характеристики досягнутого piвня повсякденно! житте-во! активностi та функцiонального результату у хворих застосовували iндeкс Бартел. Оцшку проводили в кiнцi спостереження, через 3 мюящ вiд початку л^вання. Значення iндeксу в межах вщ 0 до 50 балiв вщповщае тяжкiй iнвалiдностi хворого й залежносп вiд сторонньо! допомоги, 50—75 бал1в — помipнiй iнвалiдностi, вiд 75 до 100 балiв — мМмальному обмеженню або повному вiдновлeнню невролопчних функцш. Показники понад 60 бал1в вiдносили до сприятливих функцiональних насладив iнсульту; менше н1ж 60 балiв — до несприятливих наслщыв захворювання. Сумарна оцiнка функцюналь-ного стану хворого: вщмшно — шдекс Бартел > 95, NIHSS — 0—1 бал; добре — шдекс Бартел 94—60 балiв, NIHSS — 2-8 бал1в.
Результати
Сepeднiй вш хворих в основнiй i контрольнш гpvпi становив 75,2 ± 15,0 i 73,3 ± 13,0 року вщповщно. У 13 хворих основно! групи гостре порушення мозкового кровооб^у виникло в лiвому каротидному басейш, у 14 — у правому каротидному, у 3 — у вертебрально-ба-зилярному. Частка хворих iз порушенням свiдомостi на
початку захворювання серед пацieнтiв основно1 групи становила 70 %, при цьому середнш бал за шкалою коми Глазго дорiвнював 11,300 ± 0,649. Контрольна група па-цieнтiв була статистично порiвнянною за вщповщними показниками (65 %; 12,950 ± 0,554 бала; р > 0,05). Спектр розладiв свiдомостi хворих на першу i п'яту добу шсульту вiдображено на рис. 1.
Протягом найгостршого перiоду в бiльшостi пащентш обох груп спостерiгалося зменшення загальномозково! симптоматики, регресували менiнгеальнi ознаки й прояви набряку диска зорового нерва. Загальна оц1нка р1вня свЬ домост на п'яту добу iнсульту виявила суттеву позитивну динамiку на фот лiкування Кормагнезiном, оскiльки рiвень свщомосл в середньому зрiс до 14,800 ± 0,113 бала (р < 0,05). Динамiку показника рiвня свщомоста за шкалою коми Глазго у хворих основно1 й контрольно1 груп показано на рис. 2.
Слщ вщзначити, що в 47,6 % пащентш основно! групи, яга перебували у станi оглушення, сопору або коми на по-
Вихщний р1вень свщомосл на 1-шу добу
г!
Основна
Контрольна
Основна
Контрольна
16,6
26,7
30
Р1вень свщомослч на 5-ту добу
□ Кома ■ Сопор □ Оглушення [ЩЯсна свщом1сть
Рисунок 1. Спектр розлад'в св'щомост хворих основно11 контрольноI груп на першу i п'яту добу iшемiчного Iнсульту, %
12,95 , 13'35
И
Основна група
Контрольна група
■ 1 -ша доба □ 5-та доба
Рисунок 2. Зм1ни свдомост за шкалою коми Глазго в найгострший пер 'юд ¡шем1чного iнсульту Прим1тка: * — в1рогщна вщм1нн1сть показниюв.
чатку розвитку шсульту, найвщчутшше зростання р1вня свщомост (бiльше нж на 1 бал) спостерiгалось протягом 2-3-! доби лiкування. У групi контролю позитивнi змiни не досягли статистично! значимость Цей факт викликае за-щкавлення, оск1льки вщомо, що саме в цей перюд розвиток набряку головного мозку е найзагрозлившим. Вщома пряма кореляцiя набряку мозку з мас-ефектом, змщенням серединно1 лшй, розмiром iнфаркту, вираженiстю невро-лопчного дефiциту та наслiдками iнсульту. Перш за все це пояснюеться збшьшенням тиску в екстравазальному просторi, стисненням важливих судин i паренх1ми мозку, посиленням дисциркуляторних розладiв, поглибленням i поширенням iшемiчних порушень у найбiльш ураженiй дiлянцi. Крiм того, уклинення мозку спричиняе стиснен-ня сiльвiевого водопроводу й субарахно1дального простору, порушення циркуляцй спинномозково1 рiдини, появу пдроцефали та гiпертензil' в супратенторiальному просторi. 1ншим потенцiйним ускладненням набряку е виникнення iшемiчного вогнища на вщсташ. Наприклад, змiщення набрякло! швкут поперек порожнини черепа загрожуе вклиненням поясно1 звивини в серп великого мозку з подальшим стисненням передньо! мозково! артерй i формуванням iнфаркту в 11 басейнi. Низх1дне змiщення середнього мозку й мосту iнодi асоцшеться з появою парамедiанних iшемiчних чи геморапчних вогнищ у стовбурi внаслщок натягання медiальних пе-нетрувальних гиок основно! артерй, фiксовано'l' в диянщ вiлiзiевого кола. Окрiм стиснення артерш, мас-ефект з дислокацiею може призводити до попршення вiдтоку по церебральних венах. Так, центральне транстенто-рiальне вклинення промiжного й середнього мозку внаслщок рострокаудального змiщення через вирiзку намету мозочка викликае стиснення велико! вени мозку i суттево збiльшуе гiдростатичний тиск у Г! дренажнш системi. Цим, зокрема, можна пояснити виникнення вторинно! геморагй як у вогнищi iнфаркту мозку, так i на вiдстанi вiд нього. Вип'ячування пiд краем вирiзки намету мозочка гачка i ппокампально! звивини вщпо-вщно! скронево! частки супроводжуеться притисненням поруч розмщеного середнього мозку до протилежного краю вирiзки намету. На транстенторiальне вклинення припадае 78 % летальних випадкiв iшемiчного i 93 % геморапчного iнсульту протягом першого тижня !х розвитку. Найчастше набряк тканини мозку досягае сво!х максимальних проявiв на 2-гу — 4-ту добу вщ початку шсульту й поступово зменшуеться протягом одного-двох тижшв. Припускаеться, що бiльша частота дислокацй мозку протягом першого тижня бшьшою мiрою залежить вщ швидкосп накопичення рiдини, а не вщ абсолютного й об'ему [22].
В обох дослщжуваних групах клiнiчнi прояви зна-чною мiрою визначались початковим невролопчним дефiцитом, об'емом i локалiзацiею вогнища iнфаркту, соматичним станом хворих. Швидший регрес невроло-гiчних порушень вщзначався в разi початкових розладiв легкого й середнього ступеня тяжкоста. Динамiка не-
Таблиця 1. Зм1ни показниюв мозкового кровотоку у хворих на ¡шем1чний ¡нсульт при застосуванн КормагнезНу (М ± т)
Показник Судини
ВСА на боц iнфаркту ВСА на протилежному боц СМА на боц iнфаркту СМА на протилежному бощ ХА на боц iнфаркту ХА на протилежному бощ
ЛУйна систо-лiчна швидюсть кровотоку До л^вання 65,83 ± 1,07 67,8 ± 2,4 67,00 ± 1,28 71,3 ± 1,3 39,1 ± 2,1 39,6 ± 3,7
Пiсля лiкування 71,667 ± 1,072* 69,2 ± 1,4 71,67 ± 1,34* 73,5 ± 1,32 48,6 ± 1,3* 50,6 ± 2,8*
1ндекс перифе-ричного опору До лiкування 0,56 ± 0,01 0,47 ± 0,01 0,56 ± 0,01 0,54 ± 0,02 0,61 ± 0,02 0,58 ± 0,01
Пюля лiкування 0,54 ± 0,02 0,54 ± 0,01 0,48 ± 0,01* 0,52 ± 0,01 0,62 ± 0,02 0,60 ± 0,01
Примтка: * — в1рогщна в 'щм '1нн '1сть показниюв до i тсля ткування; ВСА — внутршня сонна артер'ю; СМА — середня мозкова артер'я; ХА — хребетна артерiя.
--0-- Контрольна трупа —■— Основна група
Рисунок 3. Динамка неврологчного дефциту в дослджуваних групах
вролопчного дефщиту в основнш i контрольнш групах наведена на рис. 3.
За даними транскрашально! допплерографи цере-бральш гемодинамiчнi розлади в першi години розвитку шфаркту мозку характеризувались суттевим дефiцитом мозково! перфузи. Про це свiдчить вiрогiдне зниження вихщних показниюв об'емного мозкового кровотоку по внутршшх сонних, хребетних артерiях на боцi вогнища шфаркту й у протилежнш пiвкулi мозку. Поширена гiпоперфузiя могла бути спричинена такими патогене-тичними механiзмами шсульту, як тромбоз, кардюем-болiя, гемодинамiчно значимий стеноз магiстральних артерiй, порушення реолопчних властивостей кровi й мшроциркуляци. З iншого боку, вагомий внесок у пере-бiг дисциркуляторних порушень вносить виникнення цитотоксичного й вазогенного набряку головного мозку.
У поодиноких випадках (3 хворi основно! й 4 паць енти контрольно! групи) з кардiоемболiчним iнфарктом мозку виявлялась рання (на 1-шу — 3-тю добу) гшерпер-фузiя iнфарктно! тканини. Ще у 2 пацiентiв надлишкова перфузiя визначалась на 4-ту — 7-му добу тсля розвитку шфаркту мозку. Причинами гшерперфузи мозково! тканини в шсультних хворих вважають накопичення у позаклгганному просторi кислих метаболтв, порушення реактивностi судин, зрив реакци авторегуляци мозкового кровотоку, венозну гшерволемш.
У найгострiшому перiодi iшемiчного iнсульту також виявляли переважне зниження дiастолiчноi й середньо! швидкост мозкового кровотоку, загострення систоли, рiзке збiльшення iндексу пульсативностi, що непрямо свщчило про збiльшення внутрiшньочерепного тиску. На тлi введення Кормагнезiну виявлено вiрогiдне полшшен-ня цих показнитв. На нашу думку, початкове дифузне зниження кровотоку не лише в ураженому басейш й позитивна динамша показника середньо! швидкостi по мапстральних артерiях мозку свiдчать про бтьшу пато-генетичну роль набряку мозку щодо цих показниюв, нiж хрошчних морфологiчних змiн церебральних судин на початку шсульту. Основш змiни показниюв церебрально! гемодинамши у хворих на iшемiчний iнсульт при застосуванш Кормагнезiну вiдображенi в табл. 1.
Проведена терапия сприяла досягненню вищого рiвня повсякденно! життево! активностi та функцюнального результату у хворих. Значення шдексу Бартел до 50 ба-лiв, що означало залежнiсть вщ сторонньо! допомоги, виявлено у 3 (10 %) хворих основно! групи i 5 (25 %) пашенпв контрольно!. Помiрна iнвалiднiсть (50—75 балiв) — у 6 (20 %) i 8 (40 %) хворих вiдповiдно. Повне вiдновлення неврологiчних функцш або мiнiмальне обмеження (75—100 балiв) вiдзначались у 21 (70 %) ви-падку застосування Кормагнезiну i в 7 (35 %) випадках використання низьких доз сульфату магнш. Отже, вщсоток сприятливих функцiональних наслщюв iнсульту в основнiй групi вдвiчi перевищував вщповщний показник контрольноi групи (рис. 4).
Основна група Контрольна група
10
^^ 20 35 25
г-LtE-н С_
70 40
Ш Залежысгь вщ сторонньоТ допомоги
О Пом1рна ¡нвалщшсть
|_| Повне вщновпення або мш1мальне
Рисунок 4. Оцнка функцюнального результату тсля 'шем 'чного iнсульту, %
Щодо переносимосл препарату KopMarHe3iH, то no6i4-них реакцiй не було зафжсовано. Ураховуючи необхщшсть пiдтримання достатнього церебрального перфузшного тиску, який визначаеться рiзницею мiж артерiальним i внутрiшньочерепним тиском, особлива увага придшялась впливу препарату на рiвень артерiального тиску. На rai застосування Кормагнезiну у хворих зниження показникiв систолiчного, дiастолiчного й середнього артерiального тиску не перевищувало 15 % в1д початкового рiвня, що було особливо важливо з огляду на поширешсть ознак внутршньочерепно'' гшертензп в бiльшостi пацiентiв. В одному випадку, незважаючи на введення магнези, спостерiгалося стiйке пiдвищення артерiального тиску, що вимагало додатково! гшотензивно! терапи.
Висновки
Використання Кормагнезiну в найгостршому перiодi iшемiчного iнсульту сприяе швидшому в1дновленню свЬ домостi пащенлв i зменшенню загальномозково'' симптоматики порiвняно з традицiйною терапiею, полшшенню показник1в церебрально'' гемодинамiки за рахунок пщви-щення перфузп мозково'' тканини й зменшення перифе-ричного судинного опору, регресу невролопчного дефiциту й покращанню функцiонального результату пiсля шсульту. Введення Кормагнезiну в дослiджуванiй дозi характеризу-еться задовiльним профiлем безпечност й переносимостi i може бути рекомендованим для повсякденно'' невро-лопчно'' практики.
Список лiтератури
1. Saver J.L., Starkman S, Eckstein M., Stratton S.J., Pratt F.D., Hamilton S. et al. for the FAST-MAG Investigators and Coordinators//N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 528-536. DOI: 10.1056/NEJMoa1408827.
2. Adeoye O., Hornung R., Khatri P., Kleindorfer D. Recombinant tissue-type plasminogen activator use for ischemic stroke in the United States: a doubling of treatment rates over the course of 5 years// Stroke. - 2011. - Vol. 42. - P. 1952-1955.
3. Saver J.L., Starkman S. Magnesium in clinical stroke // Magnesium in the Central Nervous System / Ed. by Vink R., Nechi-for M. - The University of Adelaide: The University of Adelaide Press, 2011. - P. 205-216.
4. Saver J.L. Improving reperfusion therapy for acute ischaemic stroke// J. Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 9 (1). - P. 333-343.
5. Moretti A., Ferrari F, Villa R.F. Neuroprotection for ischaemic stroke: Current status and challenges // Pharmacology & Therapeutics 2015. — Vol. 146. — P. 23-34.
6. Muir K.W. Magnesiumfor neuroprotection in ischaemic stroke: rationale for use and evidence of effectiveness // CNS Drugs. — 2001. - Vol. 15. - P. 921-930.
7. Romani A.M. Cellular magnesium homeostasis // Arch. Bio-chem. Biophys. — 2011. — Vol. 512. — P. 1.-23. http://www.darujps. com/sJx_links?ui=2008-2231-20-74&bibl=B3
8. Hafez. H, Abdelkader A, Elagaty A., Bakry M, Nawito A., Elwahab Y. Cerebral protective effect of magnesium during CABG assessed by cerebraloximetry and cognitive P300visual evokedpotentials// World Journal ofMedical Sciences. — 2013. — Vol. 8. — P. 339-344.
9. De Baaij J.H.F., Hoenderop J.G.J., Bindels R.J.M. Magnesium in Man: Implications for Health and Disease // Physiological Reviews. - 2015. - Vol. 95, № 1. - P. 1-46. DOI: 10.1152/ physrev.00012.2014.
10. Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial // Lancet. -2004. - Vol. 363. - P. 439-445.
11. Aslanyan S., Weir C.J., Muir K.W., Lees K.R. and Investigators IS. Magnesium for treatment of acute lacunar stroke syndromes: further analysis of the IMAGES trial // Stroke. -2007. - Vol. 38. - P. 1269-1273. http://dx.doi.org/10.1161/01. STR.0000259628.94421.09 PMid:17347471
12. Muir K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S. Magnesiumfor acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial//Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 439-445.
13. Saver J.L., Kidwell C., Eckstein M., Starkman S. and Investigators F-MPT. Prehospital neuroprotective therapy for acute stroke: results of the Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG) pilot trial // Stroke. - 2004. - Vol. 35 (5). -P. e106-e108.
14. Mousavi S.A., Ziaei J., Saadatnia M. Magnesium Sulfate in Acute Stroke: A Randomized Double-Blind Clinical Trial// Journal of Research in Medical Sciences. — 2004. — Vol. 9 (4). — P. 158161. http://journals.mui.ac.ir/jrms/article/view/908
15. Wong G.K.C., BoetR, Poon W.S., Chan M.T.V., Gin Т., Ng S.C.P., Zee B.C.Y. Intravenous magnesium sulphate for aneu-rysmal subarachnoid hemorrhage: an updated systemic review and meta-analysis// Critical Care Medicine. — 2011. — Vol. 15. — R52.
16. Vergouwen M.D.I. Magnesium sulfate for aneurysmal subarachnoid hemorrhage: the end of the road or more trials?// Critical Care. - 2011. - Vol. 15. - P. 140. doi:10.1186/cc10055
17. Van den Bergh W. Magnesium in subarachnoid hemorrhage // Magnesium in the Central Nervous System / Ed. by Vink R., Nechifor M. - The University of Adelaide The University of Adelaide Press, 2011. — P. 193-204.
18. Saver J.L., Starkman S., Eckstein M. et al. Methodology of the Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FASTMAG) phase 3 trial: part 1 - rationale and general methods // Int. J. Stroke. - 2014. - Vol. 9 (2). - P. 215-219.
19. Saver J.L., Starkman S., Eckstein M., et al. Methodology of the Field Administration ofStroke Therapy-Magnesium (FASTMAG) phase 3 trial: part 2—prehospital study methods // Int. J. Stroke. — 2014. - Vol. 9 (2). - P. 220-225.
20. McKee J.A., Brewer R.P., Macy G.E., Phillips-Bute B, Campbell K.A., Borel C.O. et al. Analysis of the brain bioavailability of peripherally administered magnesium sulfate: A study in humans with acute brain injury undergoing prolonged induced hypermagnesemia// Critical Care Medicine. — 2005. — Vol. 33 (3). — P. 661-666.
21. Кормагнезин. Компендиум. Лекарственные препараты online. http://pda.compendium.com.ua/info/200183/woerwag-pharma/kormagnezin-sup-sup-200.
22. Варлоу Ч.П., Деннис М.С., ван Гейн Ж. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных: Пер. с англ. — СПб, 1998. - 629 с.
Уперше опублковано в «Украшському невролопчному журнал'!», 2015, № 4 Отримано 10.11.15 Ш
Соколова Л.И., Аовбонос Т.А., ШандюкВ.Ю. Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
ПРИМЕНЕНИЕ КОРМАГНЕЗИНА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
Резюме. Эффективность нейропротекторных средств, продемонстрированная на многих моделях острой ишемии мозга у млекопитающих, указывает на необходимость продолжения их клинических испытаний в раннем периоде ишемического инсульта. Экспериментально доказанное нейропротекторное действие сульфата магния до сих пор не имеет достаточной доказательной базы по результатам клинических исследований. Потенциально эффективным может быть использование высоких доз препарата в острейшем периоде нарушения мозгового кровообращения. Цель. Исследовать динамику восстановления неврологических функций при использовании разных доз сульфата магния в раннем периоде ишемического инсульта. Методы. В открытое рандомизированное исследование были включены пациенты в остром периоде ишемического инсульта, которым назначали по 10—20 мл (2—4 г) Кормагнезина (30 больных) или 25% раствор сульфата магния по 5 мл (20 больных) внутривенно один раз в сутки 5 дней. На протяжении 90-дневного периода наблюдения пациентам проводились клинико-неврологическое исследование с использованием шкал (Глазго, NIHSS, индекса Бартел), осмотр глазного дна, компьютерная томография головного мозга, транскраниальная допплерография. Результаты. На пятые сутки инсульта уровень сознания в среднем повысился на 3,5 балла (p < 0,05) на фоне лечения Кормагнезином и на 0,4 балла при традиционной терапии (p > 0,05). У 47,6 % пациентов основной группы существенное повышение уровня сознания наблюдалось на протяжении 2-3-х суток лечения. Отмечена положительная тенденция к уменьшению неврологического дефицита на фоне достоверного улучшения показателей гемодинамики. В конце наблюдения полное восстановление неврологических функций или минимальное ограничение выявлено у 21 (70 %) больного, которые применяли Кормагнезин, и у 7 (35 %) пациентов, которые получали низкие дозы сульфата магния. Выводы. Использование Кормагнезина в острейший период ишемического инсульта способствует более быстрому восстановлению сознания, улучшению показателей церебральной гемодинамики и функционального исхода по сравнению с традиционной терапией данной патологии. Введение Кормагнезина в исследованной дозе характеризуется удовлетворительным профилем безопасности и переносимости.
Ключевые слова: ишемический инсульт, сульфат магния, нейропротекторная терапия.
Sokolova L.I., Dovbonos T.A., Shandiuk V.Yu.
National Medical University named after O.O. Bohomolets,
Kyiv, Ukraine
USAGE OF CORMAGNESIN IN ISCHEMIC STROKE
Summary. Efficiency ofneuroprotective agents demonstrated on lots of models ofbrain ischemia in mammals testifies the necessity of further clinical trials ofthese medications used in early period ofischemic stroke. The neuroprotective effect ofmagnesium sulfate experimentally proved does not still have sufficient clinical evidence according to clinical investigations. High doses ofthe agent could be potentially effective in the peracute period ofbrain circulation impairment. Aim. To study the dynamics ofneurological functions restoration using various doses of magnesium sulfate in early ischemic stroke. Methods. The open randomized study involved the patients with acute ischemic stroke. They were treated with 10—20 ml (2—4 g) cormagnesin (30 persons) or 25% solution of magnesium sulfate 5 ml intravenous once a day within 5 days. During 90-day following up period the patients were undergone clinical and neurological observation using scales (Glasgow scale, NIHSS, Barthel index), fundoscopy, computer tomography of brain, transcranial dopplerography. Results. On the 5th day after stroke level of consciousness increased on the average on 3.5 score (p < 0.05) on the background of the treatment with cormagnesin and on 0.4 score in standard therapy group (p > 0.05). 47.6 % patients in the basic group had improvement ofconsciousness within the 2nd — 3rd day. There was registered the positive dynamics in reduction of neurological deficit associated with significant improvement of hemodynamic parameters. At the end ofthe treatment restoration or minimal limited neurological functions were observed in 21 (79 %) cases in cormagnesin group and in 7 (35 %) persons treated with low doses of magnesium sulfate. Conclusions. Usage of cormagnesin in the peracute period of ischemic stroke contributes to more rapid restoration ofconsciousness, improvement of cerebral hemodynamics and functional outcome in comparison with standard therapy of this pathology. Cormagnesin in investigated dosage has good safety profile and tolerance.
Key words: ischemic stroke, magnesium sulfate, neuroprotective therapy.
