CC BY
43
Заместительная гормональная терапия и течение дистальном диабетическом полинейропатии у женщин в постменопаузе
Т.А. Зеленина, Н.В. Ворохобина, О.Ф. Малыгина, Е.А. Волкова
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург
Диабетическая полинейропатия (ДП) является одним из наиболее распространенных поздних осложнений сахарного диабета (СД) [5]. Клини-или субклинические проявления ДП встречаются у всех больных СД со стажем заболевания более 10 лет [8]. В 65-75% случаев поражение периферической нервной системы лежит в основе развития синдрома диабетической стопы - основной причины ампутаций нижних конечностей и ранней инвалидизации больных СД [13, 18]. Только в России ежегодно выполняется 12 000 ампутаций нижних конечностей [5].
Несомненный интерес для лечения ДП представляет использование препаратов половых стероидов. Известно, что эстрогены способствуют процессам репарации при лечении трофических язв у больных СД, а также оказывают антиатерогенное действие, улучшают микроцирку-ляторный кровоток и нормализуют функцию эндотелия у женщин с СД в период пери- и постменопаузы [12, 15].
В настоящем исследовании оценивали влияние препаратов эстрогенов в сочетании с прогестагенами на течение ДП у женщин в постменопаузе.
Объект и методы исследования
Обследовали 51 женщину с СД 1 и 2 типа (24 и 27 человек соответственно) в постменопаузе (средний возраст 51,4±0,6 лет) с длительностью СД от 4 до 34 лет. Все пациентки страдали ДП, диагностированной на основании жалоб больных, результатов клинико-неврологического обследования и электронейромиографического исследования (ЭНМГ).
У всех пациенток исходно имелись нейровегетативные и психоэмоциональные проявления патологического климактерия, с целью устранения которых больные получали ежедневно пероральную заместительную терапию эстра-диолом валератом (2 мг) в сочетании с аналогом прогестерона - диеногестом (2 мг) на протяжении 12 мес. Все исследования проводились до и после лечения. Контрольную группу составили 15 практически здоровых женщин аналогичного возраста в постменопаузальном периоде.
Жалобы пациенток на неприятные ощущения в нижних конечностях оценивали при помощи шкалы общего симптоматического счета (TSS). Клинико-неврологическое обследование включало оценку порогов вибрационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности, а также ахилловых и коленных рефлексов с применением шкалы нейропатического дисфункционального счета (NDS).
ЭНМГ чувствительных и двигательных нервных волокон нижних и верхних конечностей выполняли на электронейромиографе «Nicolet Vicing IV» фирмы «Nicolet Biomedical».
Определение уровней ФОД ЛГ, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина в сыворотке выполняли методом твердофазного иммуноферментного анализа на аппарате «Stat Fax - 2100» (USA).
Липидный спектр сыворотки исследовали ферментативным колориметрическим методом на биохимическом анализаторе «Hitachi - 902» наборами фирмы «Hoffmann La Roche».
Удержание конечных продуктов перекисного окисления липидов и растворимых антиоксидантов крови определяли на спектрофотометре «Cormay Multi» (Италия) наборами фирмы «Randox».
Огатистическая обработка данных проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов. Уровень значимости рассматривался при р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
У больных ОД 1 исходно индекс массы тела ^MT) (25,9±1,16) и ОТ/ОБ (0,72±0,03) не отличались от контрольной группы. У пациенток с ОД 2 ИMT в начале исследования составил в среднем 30,5±1,09, а соотношение ОТ/ОБ - 0,82±0,02, что было выше, чем у здоровых женщин, и свидетельствовало об абдоминальном типе ожирения [4, 10]. Уровень HbA1c на момент включения в исследование в среднем составил 8,5±0,23% и 8,0±0,29% у больных ОД 1 и 2 соответственно.
Cпустя 12 мес заместительной эстроген-прогестаген-ной терапии уровень НЬА1с достоверно не отличался от исходных значений (8,7±0,18% у больных ОД 1 и 8,2±0,37% у больных ОД 2). Не было выявлено существенных изменений ИMT и соотношения ОТ/ОБ после лечения, что согласуется с данными о минимальном влиянии терапии эстрогенами в сочетании с производными 19-норстерои-дов на углеводный обмен у женщин, больных ОД [14].
Все больные исходно предъявляли жалобы нейровеге-тативного и психоэмоционального характера, относящиеся к патологическому климактерию. Ранние проявления климактерического синдрома у обследованных пациенток с ОД были более выражены, чем у здоровых женщин аналогичного возраста в постменопаузе.
Cпустя 12 мес лечения было отмечено значительное уменьшение либо исчезновение проявлений патологического климактерия, что сопровождалось снижением уровней гонадотропинов, а также увеличением уровня эстрадиола в сыворотке до величин, характерных для женщин репродуктивного периода. Проводимое лечение не отразилось на исходно нормальных концентрациях тестостерона и пролактина в сыворотке крови больных (см. таблицу).
Лечение
Таблица
Изменение гормональных показателей в сыворотке женщин, страдающих дистальной диабетической полинейропатией, в результате лечения эстрадиолом валератом в сочетании с диеногестом
Гормональные показатели СД 1 (п=24) СД 2 ( 3 II Ю ) Контроль (п=15)
исходно после лечения исходно после лечения
ФСГ, мМЕ/мл 45,5±8,01 (23,3-105,0) 9,8±0,08* (5,0-15,0) 50,6±6,03 (26,5-125,3) 8,6±0,88* (0,5-14,0) 58,2±13,39 (25,8-130,0)
ЛГ, мМЕ/мл 19,8±3,11 (7,4-36,4) 3,9±0,84* (0,5-8,0) 18,2±2,13 (6,9-42,8) 4,0±0,53* (0,7-8,0) 13,2±3,20 (7,7-36,1)
Эстрадиол, пг/мл 16,9±2,37 (5,0-26,0) 161,0+16,83* (80,0-260,0) 18,1±3,40 (0,8-48,0) 150,0±14,3* (60,0-250,0) 19,8±4,43 (8,0-39,0)
Прогестерон, нмоль/л 1,9±0,43 (0,1-4,8) 2,4±0,49 (0,4-5,0) 1,2±0,30 (0,1-4,0) 1,2±0,26 (0,05-5,0) 2,5±0,68 (0,3-5,7)
Тестостерон, нмоль/л 1,4±0,29 (0,1-3,1) 1,3±0,21 (0,5-2,9) 1,1±0,19 (0,3-2,8) 1,3±0,13 (0,4-2,0) 1,9±0,35 (0,5-3,4)
Пролактин, мМЕ/л 296,8±47,1 (220,0-419,0) 213,0±33,5 (150,0-264,0) 234,8±18,30 (91,0-286,0) 233,4±17,0 (112,0-301,0) 216,7±24,0 (130,0-335,0)
Сахарный диабет
*р<0,01 по сравнению с исходными значениями.
А, (мВ)
□ После лечения
□ Исходные значения
Рис.1. Изменение показателей ЭНМИ чувствительных нервных волокон нижних и верхних конечностей женщин, страдающих СД 1 в постменопаузе, в результате лечения эстрадиолом валератом в сочетании с диеногестом (прирост величин выражен в процентах относительно исходных значений):
А - амплитуда потенциала действия чувствительного нервного импульса, СПИ - скорость проведения чувствительного нервного импульса
В начале исследования все пациентки предъявляли жалобы на неприятные ощущения в нижних конечностях, выраженность которых по шкале ТББ составила в среднем 79±0,76 и 73±0,41 баллов у больных СД 1 и 2 соответственно.
Анализ результатов клинико-неврологического обследования с применением шкалы N08 выявил умеренные сенсомоторные нарушения у большинства пациенток (в среднем 10,4±1,22 баллов у больных СД 1 и 8,9±0,76 баллов у больных СД 2).
После лечения выраженность жалоб в целом уменьшилась на 49,4% у больных СД 1 и на 46,5% у женщин, страдающих СД 2 . Анализ данных клинико-неврологического обследования подтвердил снижение выраженности
А, (мВ)
□ После лечения
□ Исходные значения
Рис. 2. Изменение показателей ЭНМИ чувствительных нервных волокон нижних и верхних конечностей женщин, страдающих СД 2 в постменопаузе, в результате лечения эстрадиол валератом в сочетании с диеногестом (прирост величин выражен в процентах относительно исходных значений). (Обозначения те же, что на рис. 1)
сенсомоторных расстройств в среднем на 26% в группе больных СД 1 и на 20% у больных СД 2.
Результаты ЭНМГ инструментально подтвердили поражение чувствительных нервных волокон нижних и верхних конечностей у женщин, страдающих СД 1 и 2 в постменопаузе. На нижних конечностях при исследовании двигательных нервных волокон также зарегистрировано снижение скорости проведения нервного импульса (СПИ) и амплитуды М-ответов по сравнению с контрольной группой. Сочетанное снижение СПИ и амплитуды М-ответа у больных СД свидетельствует о смешанном невральном и мышечном характере повреждения [3, 11]. Вместе с тем мышечные атрофии при СД могут быть вторичными по отношению к поражению нервов [1, 9].
Сахарный диабет I
Лечение
Заместительная эстроген-прогестагенная терапия сопровождалась значительным приростом амплитуды чувствительного нервного импульса и увеличением СПИ (см. рис. 1, 2), что указывает на процессы ремиелиниза-ции нервных волокон [2, 7].
Наряду с улучшением показателей проведения сенсорного нервного импульса у леченых пациенток зарегистрировано увеличение амплитуды М-ответов двигательных нервных волокон, что свидетельствует об увеличении числа задействованных в нервно-мышечном проведении двигательных единиц и, следовательно, о нейротрофиче-ском влиянии эстроген-гестагенной терапии [1, 7].
Исходные показатели липидного обмена у женщин с СД 1 не отличались от контроля. Однако у больных СД 2 в начале исследования были выявлены повышенные концентрации общего холестерина (среднее значение 7,0±0,38 ммоль/л), главным образом за счет увеличения содержания холестерина ЛПНП (5,2±0,20 ммоль/л), и тенденция к снижению холестерина ЛПВП, что свидетельствует о проатерогенных изменениях в липидном спектре [6].
Спустя 12 мес лечения у пациенток с СД 2 зарегистрировано снижение общего холестерина в сыворотке крови в среднем на 12% и уменьшение содержания холестерина ЛПНП на 20%. Сдвиги в показателях липидного обмена у больных СД 2 привели к снижению на 19% коэффициента атерогенности. Лечение не отразилось на содержании триглицеридов в сыворотке.
Известно, что у больных СД имеется дисбаланс между активностью процессов перекисного окисления и антиок-сидантной защиты, что приводит к развитию окислительного стресса [6, 16]. У всех больных исходные уровни конечных продуктов перекисного окисления липидов в плазме были выше, чем у здоровых женщин аналогичного
возраста, а у больных СД 1 выявлено также снижение содержания общих антиоксидантов в плазме крови.
Спустя 12 мес заместительной эстроген-прогестаген-ной терапии наблюдалось снижение уровней продуктов перекисного окисления липидов в плазме у всех пациенток. Кроме того, у больных СД 1 зарегистрирован прирост в среднем на 18% содержания общих антиоксидантов, что указывает на антиоксидантный эффект лечения.
При сопоставлении полученных результатов выяснилось, что исходные параметры функционального состояния периферических нервных волокон у женщин с СД 1 и 2 в постменопаузе определялись, с одной стороны, содержанием атерогенных фракций липопротеидов в сыворотке (г=0,64; р<0,05), а с другой активностью перекисного окисления липидов (г=0,88; р<0,05).
Выводы
1. У женщин, страдающих СД 1 и 2 в постменопаузе, применение эстрадиола валерата в сочетании с диеноге-стом не только устраняет нейровегетативные и психоэмоциональные проявления климактерического синдрома, но и уменьшает клинические проявления ДП.
2. Заместительная эстроген-прогестагенная терапия оказывает нейротрофическое влияние на периферические нервные волокна у женщин, страдающих ДП в постменопаузе, что подтверждено результатами ЭНМГ
3. Улучшение функционального состояния периферических нервов у больных с ДП под влиянием заместительной терапии эстрадиолом валератом в сочетании с диено-гестом сопровождалось и могло быть обусловлено, отчасти, благоприятными изменениями параметров липидного обмена и антиоксидантной защиты.
Литература
1. Бадалян Л О., Скворцов И.А. Клиническая электронейромиография.
- М., 1986. - 368 с.
2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.И., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: руководство для врачей. - М., 2005. - С. 272-382.
3. Гехт Б. М., Ильина Н. А. Нервно-мышечные болезни. - М., 1982. - 352 с.
4. Григорян О. Р. Гормональная заместительная терапия и контрацепция у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в период перименопаузы: дис. ... докт. мед. наук. - М., 2004.
5. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические аспекты сахарного диабета в России - Сахарный диабет. - 2000. - № 3.
6. Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Диабетическая стопа.
- М., 2005. - 197 с.
7. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. Руководство для врачей. - М., 2004. - 488 с.
8. Котов С.В., Калинина А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия.
- М.: «Медицина», 2000. - 232 с.
9. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). - М.: Научный мир. - 2003. - 328 с.
10. Мельниченко Г.А., Чазова Т.Е., Катхурия Ю.Б. Сахарный диабет и менопауза - Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа/ Под ред. Дедова И.И. - М., 2000. - С. 97-101.
11. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете (клиника, патогенез, лечение). - М.: Медицина. - 1973. - 200 с.
12. Сметник В.П. Состояние сердечно-сосудистой системы в климактерии и ее реакция на заместительную терапию. //Возможности заместительной гормональной терапии при сердечно - сосудистых заболеваниях у женщин/Сметник В.П., Горбаченков А.А., Попков С.А., Шестакова И. Г. - М., 2001. -C. 3-18.
13. Токмакова А. Ю. Диабетическая дистальная полинейропатия: патогенез, клиника, диагностика, принципы терапии.
Полинейропатия - комплексная проблема современной медицины. Материалы конференции. - М., 2001. - С. 20-32.
14. Чазова Т. Е. Сердечно-сосудистая система у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в период менопаузы: Дис. ... докт. мед. наук. - М., 2002.
15. Ashcroft G. S., Mills S. J., Lei K. et al. Estrogen modulates cutaneous wound healing by downregulating macrophage migration inhibitory factor// J Clin Invest - 2003. - Vol. 11199. - P.1309-1318.
16. Cotter M. A., Cameron N. E. Effect of the NAD(P)H oxidase inhibitor, apocynin, on peripheral nerve perfusion and function in diabetic rats//Life Sci. - 2003. - Vol. 73. - P. 1813-1824.
17. Sites K. C., L Hommedieu G. D., Toth M. J. et al. The effect of hormone replacement therapy on body composition, body fat distribution, and insulin sensitivity in menopausal women: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial//J Clin Met. - 2005. - Vol. 90(5). - P. 2701-2707.
18. Trautner C., Haastert B., Spraul M., Giani G., Berger M. Unchanged incidence of lower-limb amputations in a German City, 1990-1998// Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24(5). - P. 855-859.
