CC BY
58
ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ ОБЯЗАТЕЛЬНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ РАННЕЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ?
© В. Б. Прозоровский, С. В. Чепур
НИИИЦ медико-биологической защиты ГНИИИ военной медицины МО РФ, Санкт-Петербург
Ключевые слова:__________________________________'
лечение отравлений, фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы, бензодиазепины, мышечная активность
Прозоровский В. Б., Чепур С. В. Являются ли бензодиазепины обязательными компонентами ранней патогенетической терапии при отравлении антихолинэстеразными веществами? // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии.—2003.— Т. 2,
№2.— С. 52-57. НИИИЦ медико-биологической защиты ГНИИИ военной медицины МО РФ, Санкт-Петербург, 195043
В некоторых городах Российской Федерации летальность при отравлении фосфорорганическими инсектицидами достигает 25-37%. В патогенезе интоксикации большое значение имеют разнообразные двигательные расстройства: ригидность дыхательной мускулатуры, фасцикуляции диафрагмы, дрожь, тремор, мирелаксация, парезы и параличи, механизм возникновения которых изучен недостаточно. Приведены данные о возможности предупреждения некоторыхмышечныхрасстройств применением бензодиазепинов. В опытах на крысах при раздражении седалищного нерва с частотой 50 Гц продемонстрировано возникновение двух типов блока нервно-мышечной передачи. При дозах армина до йЬ^уже после первого импульса возникает типичный пессимум, определяемый возникновением повторных высокочастотных постпотенциалов на фоне угнетения холинэстеразы.
При больших дозах возникает блок второго типа, имеющий сложный комплексный генез. Дискутируется вопрос о необходимости уточнения сроков применения бензодиазепинов и конкретизации рекомендуемых доз на ранних стадиях отравления. Библ. 44 назв.
В настоящее время известно несколько тысяч фос-форорганических соединений (ФОС), способных в большей или меньшей степени тормозить активность холинэстеразы (ХЭ) и вызывать накопление в холи-нергических синапсах ацетилхолина (АХ). Однако в клинической практике встречаются отравления сравнительно небольшим числом ФОС, относящихся к инсектицидам и акарицидам. К сожалению, точные величины летальных доз этих веществ для людей неиз-
вестны, тем не менее статистические данные, накопленные в токсикологических реанимационных отделениях, позволяют составить представление об ориентировочных летальных дозах антихолинэстеразных агентов при пероральном отравлении. Наиболее часто регистрируются острые отравления карбофосом, хлорофосом, метил-этилтиофосом, летальные дозы которых при поступлении через рот составляют 2-10 г, и метафосом, токсические эффекты которого развиваются при поступлении в организм 0,2-2,0 г токсичного продукта. При ингаляционном отравлении наиболее токсичны октаметил, меркаптофос и дихлофос, летальные концентрации которых ниже 20 мг/м3. Естественно, что токсические эффективные дозы варьируют в зависимости от пути поступления ядов и возраста пострадавших. Так, минимальная летальная доза тиофоса при отравлении через рот для детей равна 2 мг, а для взрослых — 120 мг [10].
В России в 1989 г. пострадавшие от интоксикации ФОС составляли 9-15 % от общего числа госпитализированных по поводу отравлений [7]. Н. Н. Литвинов и др. в обзорной статье [6] приводит данные о числе острых отравлений в Москве и сводную таблицу летальности в лечебных учреждениях разных городов России. В 1996 г. в столице зарегистрировано 28 453 случая отравлений ФОС, тогда как в 1991 г. величина этого показателя составляла 14 682. В таблице помещена выборка из общего массива данных, приведенных в этой статье. Представленные величины свидетельствуют о высоком проценте летальности при отравлении ФОС в целом, что и определяет особую актуальность исследований, посвященных данному вопросу. Распределение величины летальности по городам, очевидно, в большей мере зависит от обращаемости для госпитализации, чем от качества медицинской помощи.
Со времени обнаружения способности диазепама существенно повышать эффективность атропина при отравлении паратионом [18] появилось большое количество работ по токсикологии, в которых демонстрировался защитный эффект бензодиазепинов (БДА) при интоксикации ФОС [7, 11, 25, 28, 32, 35 и др.].
Однако фармакологические исследования эффектов БДА посвящены почти исключительно изучению
■ Таблица 1. Летальность при наиболее частых бытовых отравлениях в разных городах Российской Федерации (за 1996 г.)
Причина отравления Летальность (в %) при острых кнпсжеикоциях в некиторьк городах России
Москва Бсеггеринбург Кемерово Кемеровская область
Лекарственные средства 5,0 1,5 1,7 1,3
Алкоголь и его суррогаты 6,3 3,2 4,8 2,5
ФОС бытовой химии 37,0 25,0 18,2 6,3
Средняя величина по всем отравлениям , 6,7 6,6 5,0 5,1
их взаимодействия с ГАМК-рецепторами, их центральному действию, а также влиянию на ГАМК-ре-цепторы сердечно-сосудистой системы [1, 3, 8, 14, 15, 32, 40]. Некорые из упомянутых работ имеют лишь теоретическое значение, поскольку, согласно данным Р. У. Островской [8], при использовании БДАв дозах выше 5 мг/кг они тормозят активность 4-амино-бутират: 2-оксибугират аминотрансферазу (ГАМК-Т), инактивирующую ГАМ К, что ведет к ее накоплению в тканях, то есть проявляют неспецифический для этих веществ эффект. В монографиях, посвященных механизму действия антихолинэстеразных средств на нервно-мышечный синапс [5, 13], эффектам БДА уделено мало внимания.
В клинических работах при рассмотрении отдельных проявлений интоксикации ФОС описаны последовательно развивающиеся феномены нарушения мышечной активности: гипертонус мышц (в частности дыхательных), фибрилляции и фасцикуляции (в том числе и диафрагмы), дрожь, тремор, усиление и последующее ослабление всех рефлексов, парезы и параличи мускулатуры. В начале интоксикации страдают мышцы проксимальных отделов конечностей, затем дистальных, шеи и малого таза. В дальнейшем наступает слабость и паралич мышц дыхательной мускулатуры грудной клетки и в последнюю очередь диафрагмы [2, 7, 11, 23]. Нет ни малейших сомнений в том, что как бы не были малы отмеченные нарушения мышечных функций, они неминуемо ведут к ослаблению вентиляции легких и замедлению кровообращения, а в конечном счете и к гипоксии — основному патогенетическому механизму при отравлении ФОС.
Считается, что действие БДА на мышечную активность в большинстве случаев опосредованно через ГАМК-рецепторы, хотя единого мнения по всем вопросам не достигнуто. В частности, первоначальное деление ГАМК-рецепторов на две группы существенно усложнилось. Уже к 1980-му году их насчитывали порядка 30 типов, а 1990-му—500! Обнаружены ГАМК-БДА комплексы. Все же условно выделяют три основные группы ГАМК-рецепторов: ГАМКа, ГАМКВ и ГАМКс-В мозгу постсинаптические ГАМКа-рецепторы отличаются чувствительностью к мусцимолу, бензодиазепи-нам, пикротоксину, бикукулину и пр. Они сопряжены с хлорными каналами, обеспечивая проникновение отрицательных ионов СГ в протоплазму, гиперполяризацию мембран и торможение клеток. Пресинаптичес-
кие ГАМКа-рецепторы связан с потенциалзависимыми Са++ каналами. ГАМ Кв-рецепторы изучены недостаточно. Считается, что они являются преимущественно пресинаптическими гетерорецепторами, связанными с К+- и Са++- каналами, и модулируют (чаще подавляют) высвобождение АХ, катехоламинов, серотонина и других медиаторов. Постсинаптические ГАМКв-рецеп-торы не имеют бензодиазепиновых участков и не блокируются бикукулином. Их активность определяется угнетением аденилатциклазы, усилением входа кальция в клетки (через Ь каналы) и его освобождением из внутриклеточных депо. Установлено, что они оказывают: влияние на функцию сердечно-сосудистой системы.: Обнаруженные в последние годы ГАМКс-рецепторы существуют только в сетчатке [3, 15, 32]. Достоверных данных о наличии таких комплексов в мышцах млекопитающих не получено.
Вместе с тем при количественных исследованиях методами высокоэффективной жидкостной хроматографии с масспектрометрической регистрацией [29] установлено, что у лиц, умерших от передозировки БДА или принимавших их длительное время, кон-, центрация в диафрагме практически не отличается от соответствующего показателя в крови (коэффициент 1,1). В остальных мышцах концентрация те- ; мазепама была в среднем вдвое ниже и коэффициент мышца/кровь составлял в среднем 0,5 [33], тогда как карбамазепин имел более высокие показатели распределения [44]. Показано, что БДА могут оказывать локальное действие на метаболизм мышц [19]. Было установлено, что мидазолам повышает легочную резистентность посредством активации межкостных и брюшных мышц, тогда как тонус диафрагмы снижается [35]. Все эти эффекты свидетельствуют о том, что БДА способны влиять на активность скелетных мышц не только посредством их центральных эффектов, но и за счет прямого воздействия на мышечные волокна, о чем свидетельствуют особенности их распределения в организме.
В 1978 г. при изучении действия нейротропных средств на термогенез было показано [12], что диазепам устраняет гипертонус флексоров и препятствует возникновению дрожи при охлаждении кошки, чем подавляет сократительный термогенез. В данных опытах, выполненных совместно с Ю. В. Лупандиным, сопоставляли миограммы (рис. 1), регистрируемые с помощью электромиографа «Биофизприбор», в
двуглавой мышце плеча 10 наркотизированных (уретан с хлоралозой) кошек с премедикацией метаци-ном (2,5 мг/кг подкожно) после помещения в холодовую камеру или после внутримышечного введения фосфакола в дозе 0,2 мг/кг (1Д ЛД50). Как следует из приведенных миограмм, диазепам в дозе 2 мг/кг, введенный сразу вслед за появлением признаков дрожи, временно устранял ее электромиог-рафическое проявление и вызывал расслабление мышц.
А Б
Рис. 1. Подавление диазепамом дрожи, возникающей при охлаждении или отравлении кошек фосфаколом: А — воздействие холода, Б —отравление фосфаколом. Последовательность миограмм (сверху вниз): Норма. Через 10 мин после начала воздействия. Через 20 мин. Через 5 мин после введения диазепама. Через 30 мин. Отмечено сходное подавление диазепамом мышечных реакций, вызванных охлаждением и ФОС
I. иигпа [31] показал, что ригидность мышц, в том числе и дыхательной мускулатуры, вызываемая анти-холинэстеразными веществами, определяется повышением активности спинальных а-мотонейронов, а вызываемая треморином—у-мотонейронов. Он предположил, что ригидность, вызываемая ФОС, связана с активацией холино- и дофаминергических нейронов на уровне нигростриальной системы путем изменения эфферентного потока импульсов в дорсальных нисходящих путях спинного мозга. ФОС первоначально взаимодействует с холинергической системой, а при возникновении вторичных токсических эффектов вовлекает и дофаминергические. Действительно, ригидность, первоначально хорошо ощущаемая больным и выявляемая при сгибании конечностей, постепенно переходит в заметную дрожь, а затем и тремор.
Ранее автором было установлено, что и холиноре-активные нейроны, формирующие тремор, находятся в разных отделах мозга и несут на себе как М-, так и Н-холинорецепторы, а потому тремор, вызванный армином, не может быть блокирован только атропином и требует сочетанного применения М- и Н-холи-нолитиков. Наиболее универсальным блокатором в этом случае оказался р-адреноблокатор дибенамин [9]. В то же время тремор, вызванный оксотремори-
ном, блокируется диазепамом [37]. Следует учитывать также и адреналиновый тремор, который может быть вызван катехоламиновым кризом при активации надпочечников повышенной холинергической стимуляцией. Массивное поступление в кровь адреналина при отравлении потенцирует тремор, вызванный ФОС [22]. В целом влияние БДА на тремор, вызванный разными ФОС, изучен недостаточно.
М. Schwod [40] связывает возникновение миоре-лаксации с пресинаптическим торможением через ГАМК-системы на уровне афферентных аксонов, оказывающих тоническое стимулирующее действие на мотонейроны в спинном мозгу. По мнению A. Breckenringe, БДА-ГАМК рецепторные комплексы могут быть расположены вблизи АХ-рецепторов и участвовать в регуляции выделения АХ [21]. При одновременной регистрации нервных потенциалов в разных участках мозга и в диафрагме ненаркотизиро-ванных морских свинок показано, что в случае повторного введения ФОС в минимально токсических дозах возникает нарушение бульбарного ритмогенного механизма, что ведет к дисфункции дыхания, хаотической активации дыхательных мышц и фасцикуляции диафрагмы [23].
Возникновение фасцикуляций зависит от многих факторов, однако наиболее существенно, что их выраженность, как правило, соответствует степени торможения ХЭ и имеет преимущественно периферическую пресинаптическую природу. Периферийность доказывается возникновением фасцикуляций при местном действии ФОС: при попадании в рот —языка, на кожу — непосредственно в месте загрязнения. В исследованиях Е. Vatashski и Н. Aronson [42] отмечено подавление флунитразепамом фасцикуляций, возникающих в результате введения сукцинилхоли-на больным во время операции. Авторы объясняют эффект БДА угнетением передачи импульсов за счет активации ГАМК-ергических систем в головном мозгу и глицинергических систем в спинном.
На основании того, что БДА потенцируют лечебное применение холиноблокаторов, повышая проницаемость постсинаптических мембран к СГ и тем самым, снижая их возбудимость [41], в армиях Франции, США, Нидерландов, Венгрии и некоторых других стран в качестве одного из средств первой помощи при отравлении ФОС приняты на снабжение автоинъекторы с диазепамом, введение которого рекомендовано, начиная с первых признаков отравления [20, 25, 36]. В отечественной токсикологической литературе, имеющей характер руководств, указания на применение БДА противоречивы. В более ранних изданиях они не упоминаются вообще [7], в «Клинической токсикологии для детей и подростков» они рекомендованы к применению на самых ранних стадиях отравления [10], в «Указаниях по военной токсикологии» — только как противосудорожные средства [16], в «Инструкции по применению сиба-зона...» [4] — только при гиперкинезах (фасцикуляции, тремор) и судорогах. Гипертонус мышц, фибрилляции и атония как патогенетические факторы не рассматриваются. Трудность практических рекомен-
ДИСКУССИЯ
даций состоит также и в том, что сибазон (диазепам) выпускается отечественным производством только в ампулированной форме, не пригодной для оказания экстренной помощи* большой массе пораженных. Да еще и в полевых условиях или в метро. Следует обсудить целесообразность создания Шприц-тюбиков с разными дозами сибазона.
Антихолинэстеразные вещества из числа необратимых ФОС, точнее, ковалентно связывающихся с хо-линэстеразой, принято называть нервно-паралитическими. При этом имеется в виду их способность вызывать сначала мышечную слабость, а затем и паралич не только дыхательного центра, но и мышц [2, 28, 35]. Сибазон действительно мало токсичен, но при взаимодействии с другими веществами отмечали утяжеление интоксикации [25, 27]. Причем при отравлении ФОС нежелательное взаимодействие может быть связано с наличием у ФОС как антихолинэстеразно-го, так и неантихолинэстеразного действия [13].
В наших опытах на беспородных белых крысах, наркотизированных уретаном, при использовании методики S. Rump с сотр. [38, 39] произведен анализ механизма возникновения миорелаксации и паралича мышц. С помощью тонкого коаксиального электрода на миографе Disa electronic (Дания) регистрировали одиночные потенциалы икроножной мышцы в области коневой пластинки при раздражении децентрализованного седалищного нерва сверхмаксимальными прямоугольными импульсами длительностью 0,1 мс. В соответствии с многочисленными работами [5, 11, 26], через 30 с после внутривенного введения ФОС, в частности армина, в дозе ЛД16.99 и выше после одиночного раздражения регистрируется несколько (до 50) постпотенциалов (рис. 2А). Как полагают большинство исследователей, возникновение постпотенциалов определяется присущим ФОС неантихолинэстеразным пресинап-тическим облегчающим действием [13, 26, 30]. Варьируя по числу, они могут сохраняться до 4 ч наблюдения. Частота постпотенциалов колеблется от 20 до 200 Гц. Поскольку амплитуда некоторых из постпотенциалов достаточно велика, то их участие в возникновении фасцикуляций несомненно. Седуксен в дозе 2 мг/кг при введении за 30 мин до армина задерживает время появления постпотенциалов, уменьшает их число и сокращает длительность проявления до 1 ч (рис. 2Б).
На рис. 3 приведены данные, полученные по той же методике на 12 крысах. Произведен сравнительный анализ постпотенциалов одиночных импульсов и характер коротких тетанусов при раздражении седалищного нерва на фоне отравления крыс арми-ном в разных дозах и условиях.
Строка 1 — контроль, колонка А — исходные данные у интактных животных. Во второй строке и далее после стрелки показаны результаты, полученные вслед за ведением армина. После применения армина в дозе 1/г АЦ50 интактным животным (строка 2) при одиночном раздражении (столбец Б) возникает небольшое число постпотенциалов и (В) снижение амплитуды первых импульсов при коротком тетанусе— 11 импульсов
с частотой 50 Гц. Через 15 мин после тетанического раздражения в течение 10 с в интервале между В и Г (штриховая линия) отмечается исчезновение постпотенциалов вслед за одиночным раздражением (Г)
'А/уч/s.—
Алл***»
J
Норма
J
гп
"J
2 мин
Седуксен 10 мин
30 сек
ГС
Армии 30 мин
1 час.
J
— ЦдА/'—
2 ч 4 часа
- 4—
г
Рис. 2. Влияние седуксена на постпотенциалы в икроножной мышце крысы, вызываемые одиночными импульсами в условиях введения армина.
Раздражение седалищного нерва сверхмаксимальными прямоугольными импульсами длительностью 0,1 мс. Потенциалы икроножной мышцы регистрировали на осциллографе с помощью биполярного коаксиального электрода. А — эффект армина в дозе 1,0 ЛД}0 (0,3 мг/кг) внутривенно. Максимальное количе- . ство постпотенциалов возникает через 30 с. Эффект сохраняется 4 ч. Б — эффект армина в той же дозе, введенного через 30 мин после седуксена в дозе 2 мг/кг внутримышечно. Постпотенциалы значительно подавлены и исчезают через I ч.
Рис. 3. Два типа блока нервно-мышечной передачи у крыс при раздражении седалищного нерва одиночными и короткими тетанизирующими импульсами при введении армина в разных дозах.
Стрелки — введение армина. Штриховая линия — тетанус 59 Гц 10 с. Пояснения в тексте. Кружками отмечены моменты возникновения двух типов блока: в первом случае блок возникает по типу пессимума Введенского за счет высокочастотных постпотенциалов и не воспроизводится после длительной тета-низации. Во втором — пессимум не возникает, а тетанизация способствует полному блоку нервно-мышечной передачи.
и лишь незначительные изменения тестирующего те-танического раздражения (Д). Этот эффект можно трактовать как результат опустошения запасов готового к освобождению АХ при относительно длительном тетанусе между В и Г.
В строке 3 показаны изменения после введения армина в дозе ЛД99. После одиночного раздражения (столбец Б) число постпотенциалов резко возрастает и достигает частоты 300 Гц. При последующем тетанусе возникновение этих потенциалов на фоне торможения ХЭ вызывает типичный пессимум Введенского и временный блок (столбец В). Песси-мальное торможение объясняется как постсинапти-ческой стойкой деполяризацией, так и пресинапти-ческой депрессией освобождения АХ [5]. Последующая тетанизация (штриховая линия) после исчезновения блока (через 30-60 мин) уменьшает число постпотенциалов одиночного импульса (Г) и предупреждает возникновение блока при выраженном снижении амплитуды потенциалов (Д). Есть основания полагать, что эта стадия соответствует клиническому состоянию миотонии. Р. \Zyskocil [43] полагает (без доказательств), что подавление диазепамом ритмических потенциалов последействия без влияния на одиночные потенциалы зависит от его способности увеличивать проницаемость постсинаптической мембраны мышц к Са++.
В строке 4 показаны результаты введения армина в дозе 2 ЛД50 (искусственное дыхание). Отмечено подавление числа и амплитуды постпотенциалов (столбец Б) и, соответственно, более медленно развивающаяся депрессия (столбец В). Тетанизация устраняет постпотенциалы (столбец Г), но не препятствует развитию полного блока после нескольких сокращений при тетанусе (столбец Д). Такой блок не имеет тенденции к исчезновению даже в течение 4 ч наблюдения. Фактически этот блок является типичным мышечным параличом. Есть основания полагать, что он связан с чрезмерным накоплением АХ в синаптической щели, поскольку устраняется введением биспиридиновых оксимов, которые подавляют освобождение АХ нервными окончаниями, а также неконкурентным блокатором Н-холинорецепторов —ме-камиламином [41], и, следовательно, связан и с кураризирующим влиянием ФОС на Н-холинорецеп-торы. Допускается, что блок нервно-мышечной передачи при введении ФОС в больших дозах определяется также их прямым воздействием на мембраны нервного окончания [26] и ионные каналы [17], а также и непосредственной деполяризацией мышечных волокон [5].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время эффективность лечения отравлений год от года повышается, однако летальность при интоксикации ФОС даже в крупных городах Российской Федерации остается высокой. Это обстоятельство требует обсуждения целесообразности при-
менения дополнительных, кроме атропина и реактиваторов холинэстеразы, антидотных средств, в частности БДА, на самых ранних этапах оказания медицинской помощи при одиночных отравлениях, а при массовых поражениях во время террористических актов или аварийных ситуаций на предприятиях по уничтожению химического оружия, возможно, даже и профилактически — до появления типичных симптомов интоксикации. Необходимо дальнейшее изучение влияния БДА на феномены миорелаксации, парезов и параличей, а также на возможность утяжеления исходов отравления при развитии комы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бледное Ю. А., Середенин С. Б. О роли бензодиазепинового рецепторного комплекса в механизме формиования эмоциональнострессовых реакций и их коррекции психотропными препаратами // Молекулярные механизмы действия психотропных средств. Итоги науки и техн. Сер. Фарм. и химиотер. ср-ва.— М.: ВНИТИ, 1987,- Т. 15,- С. 118-169.
2. Голиков С. Н. Профилактика и терапия отравлений фосфорорганическими инсектицидами,— М.: Медицина, 1968.— 166 с.
3. Головко А. Н., Головко С. И., Зефиров С. Ю., Софронов Г.А. Токсикология ГАМК-литиков,—
СПб.: Нива, 1996,- 142с.
4. Инструкция по применению сибазона с схеме комплексной неотложной терапии поражений высокотоксичными веществами, сопровождающихся развитием судорожного синдрома / Сост. Н. Ю. Буслаев, С. А. Куценко,
А. В. Лешеневский и др.— ГВМУ МО РФ,
1999,- 6 с.
5. Кривой И. И., Кулешов В. И., Матюшкин Д. П. Нервно-мышечный синапс и атихолинэстеразные вещества.— Л.: ЛГУ, 1987,— 238 с.
6. Литвинов Н. Н., Остапенко Ю. Н., Казаков В. И. и др. Анализ зарубежных и отечественных статистических данных по острым химическим отравлениям // Токсикол. вестник,— 1997,—
.№ 5- С. 5-12.
7. Лужников Л. Г., Кастомарова А. Б. Острые отравления. Руководство для врачей,— М.: Медицина, 1989,— 432 с.
8. Островская Р. У. Нейрофизиологические и нейромедиаторные механизмы действия бензодиазепиновых транквилизаторов // Вопросы психофармакологии. Итоги науки и техн. Серия Фарм. и химиотер. ср-ва.— М.: ВИНИТИ, 1979 —
Т. 11,- С. 47-80.
9. Прозоровский В. Б. О фармакологической характеристике нейронов, участвующих в формировании тремора // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1961 - Т. 51, № 10.- С. 64-66.
10. Прозоровский В. Б. Отравления фосфорорганическими антихолинэстеразными средствами // Клиническая токсикология детей и подростков // Ред. И. В. Маркова., В. В.
Афанасьев, Э. К. Цыбулькин,— СПб.:
Интермедика, 1999,— Ч. 2,— С. 194-313.
11. Прозоровский В. Б., Ливанов Г. А. Некоторые теоретические и клинические проблемы токсикологи фосфорорганических инсектицидов // Токсикол. вестник,— 1997,— № 3.— С. 2-10.
12. Прозоровский В. Б., Лупандин Ю. В. Изучение 28.
взаимодействия холинопозитивных средств и седуксена по влиянию на терморегуляцию //
Важнейшие теоретические и практические 29.
проблемы терморегуляции,— Новосибирск: НГУ,—
1982.- С. 135-138.
13. Прозоровский В. Б., Саватеев Н. В. Неантихолинэстеразные эффекты антихолинэстеразных средств,— М.: Медицина,
1976- 160 с. 39.
14. Раевский К. С., Георгиев В. П. Медиаторные аминокислоты.— М.: Медицина, 1986,— 240 с.
15. Сергеев П. В., Валеева Л. А., Шимановский Н. А.
ГАМК рецепторы и сердечно-сосудистая система 31.
// Эксперим. и кпин, фармакол,— 1998,— Т. 61,
№ 3.- С. 81-85. 32.
16. Указания по военной токсикологии / Под ред.
И. М. Чижа.— М.: ГВКГ им. H. Н. Бурденко МО РФ,
2000.- 300 с. 33.
17. Bakry N., El-Kashidy A., Eldefrawi A., Eldefrawi M.
Direct actions of organephosphate
anticholinesterases on nicotinic and muscarinic 34.
acetylcholine receptors. // J. Biochem. Toxicol.—
1988.- Vol. 3,- P. 235, 259.
18. Barcoff D., Neuhaus G. Zur Behandlung der schweren 35.
Paration (E-605) Vergiftungen mit den Cholinesterase-Reactivator Obidoxim (Toxogonin) //Arch. Toxicol.—
1969,- Bd. 24,- N2/3,- S. 133-146. 36.
19. Barrington S. F. , Mansey M. N. Sceleal muskle uptake of florine-18-FDG: effect of oral diasepam //
J. Nucl. Med.- 1996.- Vol. 37, N 7,- P. 1127-
1120. 37.
20. Barriot B., Chevalier P. Protection des populations civiles contre les gaz combat // J. Cur. Urgences.—
1991.- Vol. 4, N 1.- P. 5-19.
21. Breckenridge A. Interactions of benzodiazepine with
other substances. // Benzodiazepnes / Ed. By A. Costa. 38.
New York: Raven Press.— 1983,— P. 237-246.
22. Breckenridge A., Burn J., Matschinsky F. Theofilline,
epinefrine and neostygmine facilitation of 39.
neuromuscular transmission. // Proc. Nat. Acad. Sei.
USA.- 1967,- Vol. 57, N6,- P. 1893-1897.
23. Chang F., Forster R., Beers E. et al.
Neurophysiological concomitants of soman-induced 40.
respiratory depression in awake, behaving guinea
pigs. // Toxicol. Appl. Pharmacol.— 1990.— Vol. 102,
N 2.- P. 233-250. 41.
24. Chattellji S., Dadhich M., Raput D., Mathur N. Asian Arch. Anesthesiol. Resuscit.— 1981,— Vol. 15,
N2,- P. 301-307.
25. Dunn M. A., Sideil F. R. Progress in medical defense 42.
against nerve agents // J. Amer. Med. Assoc.—
1989.- Vol. 262, N5,- P. 649-652.
26. Foldes F. F. Presynaptic aspects neuromuscular
transmission and block // Anästhesist.— 1971,— 43.
Vol. 20, N 1.- P. 6-19.
27. Gueye P. N., Lofaso F., Barron S/D/ et al.
Mechanism of respiratory inssufaciency in pure or 44.
mixed drug-inducid coma involving benzodiazepines // J. Toxicol.Clin. Toxicol.— 2002,— Vol. 40, N 1.—
P. 35-47
Hobbiger F. Pharmacology of antichlinesterase drugs // Handb. Exp. Pharmacol.— 1976,— Bd. 42.—
S. 487-581.
Inoue H., Maeno Y., laws M. Use ofhigh-peformanse liquid chromatography asextraction procedure foranaly oftrazoiam in decompose human muscle bygas chromatography-mass-spectrometry // Chromatogr. Biomed. Sci. Appl.— 1997,— Vol. 701,
N 1,- P. 47-52.
Johnson D. D., Lowndes H. T. Reduction by diazepam of repetitive electrical activity and toxicity resaulting from soman // Europ. J. Pharmacol.— 1974.- Vol. 28, N2.- P. 245-250.
Jurna I. The cholinergic rigidity // Pharm. and Ther.
S.- 1976,- Vol. 2, N2,- P. 413-421. Krogasgaard-Larsen P., Christensen A. GABA agonists and antagonists // Annu. Repts. Med.
Chem. New York, 1980.— Vol. 15,— P. 41-50. Langford A. M., Taylor K. K., Pounder D. J. Drug concentration in skeletal muscles // J. Forensic. Sci.- 1998,- N 1.- P. 22-27.
Medical and life support equipment // Jane’s NBC Protection equipment 1994/1995 / Ed.
T. J. Gander.— London.— 1999.— P. 47.
Mirton N., Murrrey V. A review of organephosphate poisoning // Med. Toxicology.— 1988,— Vol. 3,—
P. 350-375.
Mollex S., Dureuil B., Montraviers P., Desmonts J. Effects of midazolam on respiratory muscles in humans // Anesth. Analg.— 1993,— Vol. 77, N 3,—
P. 592-597.
Nordgren I., Lundgren G., Karl’en B. Effects of diazepam on muscarinic acetylcholine receptor binding in vivo and on oxotremorin-induced tremor and hypothermia in mice // Pharmacol, and Toxicol.- 1987,- Vol. 60, N4.- P. 258-261.
Rump S. Wplyw zwiazkow antychotinesterwych na prezekzniztwo nerwowo-miesniowe // Post. Hig. Med. Dosw.- 1972.- T. 23.- S. 225-229.
Rump S., Grudszin’sca E. Investigations on the effects of diazepam in acute experimental intoxication with fiuostigmine // Arch. Toxikol.— 1974,- Bd. 31,'N3,- S. 223-232.
Schwod M. Les receptereus des benzodiazepines // Nouv. presse med.— 1981.— Vol. 10, N 2,—
P. 75-76.
Van Helden H., Busrker R., Melocherrs D. et al. Pharmacologique effects of oximes: have relevant are they? // Arch. Toxicol.- 1996,- Vol. 70, N 12.-P. 779-786.
Vatashsky £., Aronson H. Intravenous flunitrazepam in prevention of side effects of succinylcholine //
J. Med. Sci.- 1982,- Vol. 18, N 5.-P. 587-589.
Vyskocil F. Diazepam blockade of repetitive potentials in skeletal muscle fibres. // Brain Res. 1977,- Vol. 133, N2,- P. 315-328.
Williams K. R., Pounder D. J. Site-to-site variability of drug concentrations in skeletal muscle // Am.
J. Forensic. Med. Pathol.- 1997,- Vol. 18, N 3-P. 246-250.
