CC BY
24Berk, M. Berk, S. Dodd et al. //BMCMedicine /- 2013. - № 11. - №. 1. - P. 162.
6. Caplan G. Mastery of stress: psychosocial aspects / G. Caplan // Am. J. Psychiatry. - 1981. - Vol. 138, № 4. - P. 413 - 420.
7. Lazarus R. S. Coping theory and research: Past, present and future / R. S. Lazarus // Psychosomatic Medizine. - 1993. - V. 55. - P. 234 - 247.
8. Matarazzo J. Behavior health and behavioral medicine: frontiers for a new health psychology. American Psychologist. 1980;35:807-17. [PubMed]
9. Miklowitz D.J. Family Treatment for Bipolar Disorder and Substance Abuse in Late Adolescence. / D.J. Miklowitz // Journal of Clinical Psychology. -2012. - № 68 (5) - P. 502 - 513.
10. Nadkarni R.B., Fristad M.A. Stress and Support for Parents of Youth with Bipolar Disorder. / R.B.Nadkarni, M.A. Fristad // The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences. - 2012. - № 49 (2). -P. 104 - 110.
11. Narasipuram S., Kasimahanti S. Quality of life and perception of burden among caregivers of persons with mental illness / S. Narasipuram, S. Kasimahanti // AP J Psychol Med Am J Nurs. - 2012. - № 13(2). - P. 99 - 103.
12. Pompili M., Harnic D., Gonda X., Forte A., Dominici G., Innamorati M., Girardi, P. Impact of living with bipolar patients: Making sense of caregivers' burden./ M. Pompilli, D. Harnic et al. // World Journal of Psychiatry, № 4 (1) - 2014. - P. 1 - 12.
THE RELATIONSHIP BETWEEN PECULIARITIES OF THE IMMUNITY AND CLINICAL SYMPTOMS IN EPISODIC PARANOID SCHIZOPHRENIA
Mikhailova I.
PhD, learding researcher
Moscow Research Institute of Psychiatry - Affiliated Office of National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology, named V.P. Serbsky, The Ministry of health, Russia
Orlova V.
DMS, professor, chief researcher
Moscow Research Institute of Psychiatry - Affiliated Office of National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology, named V.P. Serbsky, The Ministry of health, Russia
MinutkoV.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Clinic Mental Health Clinic, Russia, Moscow
Simonova A.
DMS, professor of General medical practice chair, Moscow regional research institute (GBUZ MONICA) named M. F. Vladimirsky
Russia, Moscow
ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ОСОБЕННОСТЯМИ ИММУНИТЕТА И КЛИНИЧЕСКИМИ ПАРАМЕТРАМИ ПРИСТУПООБРАЗНОЙ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ
Михайлова И.И.
канд.мед.н., ведущий научный сотрудник «Московский институт психиатрии» - филиал ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр Психиатрии и Наркологии»
Минздрава России им. В.П. Сербского, Россия, Москва
Орлова В.А. д.мед.наук, профессор «Московский институт психиатрии» - филиал ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр Психиатрии и Наркологии»
Минздрава России им. В.П. Сербского, Россия, Москва
Минутко В.Л.
д.мед.наук, профессор, руководитель клиники Клиника «Психическое здоровье», Россия, Москва
Симонова А.В.
д.мед.наук, профессор кафедры общей врачебной практики, Московский областной научно- исследовательский институт (ГБУЗ МОНИКИ)
им. М.Ф.Владимирского, Россия, Москва.
Abstract
For the aim to investigate the systemic relationships between the tension of the different immunity components (cellular, humoral and phagocytic ones) and clinical features of episodic paranoid schizophrenia 47 patients (25 patients with F20.01-02 and 22 - with F20.03) were studied. For the symptoms assessment BPRS rating was used. The 21 parameters of nonspecific immunity status and the specific one - the Ig M and nuclear Ig G to herpes virus group (herpes simplex virus types 1 and 2, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus) concentration in the blood serum were investigated.
We determined the leukocyte content, the lymphocyte subpopulations and the leukocyte phagocytosis in PHAGOTEST with fluorescein (FITC)-labeled opsonized bacteria and calculated the phagocytic index (PhI), the circulating immune complexes (CIC) level by spectrophotometry. The antibodies against the herpesviruses (HSV-1, HSV-2, CMV, EBV) were determined using the ELISA test. Total serum immunoglobulins, IgG, IgM, and IgA, were determined by immunoturbidimetry. The correlation analysis was done by the program Statistica 6.0 for Windows (StatSoft, USA).
The results of the study indicate etiopathogenetic link between schizophrenia and persistent herpes infection. Desirability of developing specific criteria for the laboratory diagnosis of infections in schizophrenia and appropriateness participation in treatment of patients with schizophrenia infectiologists and immunologists were identified.
Аннотация
С целью выявления взаимосвязи между напряженностью различных звеньев иммунитета и клиническими особенностями течения параноидной шизофрении было обследовано 47 больных (25 человек с F20.01-02 и 22 - с F20.03 по МКБ-10). Для психометрии использовалась шкала BPRS. В качестве иммунологических показателей определялись уровни IgM и IgG к ВПГ1, ВПГ2, ЦМВ, ЭБВ в сыворотке крови (методом ИФА); 21 показатель иммунного скрининга. Статистическая обработка данных проводилась в программе Statistica 6.0 для Windows (StatSoft, США).
Полученные данные говорят в пользу этиопатогенетической связи шизофрении с хронической герпе-свирусной инфекцией. Выявлена необходимость разработки особых критериев лабораторной диагностики инфекций при шизофрении с учетом специфичного для нее состояния иммунной системы и целесообразность участия в лечении больных шизофренией инфекционистов-иммунологов.
Keywords: schizophrenia; immune system; lymphocytosis; herpesviruses; HSV-1; HSV-2; CMV; EBV.
Ключевые слова: параноидная шизофрения, иммунитет, лимфоцитоз, герпесвирусы, ВПГ1, ВПГ2, ЦМВ, ЭБВ.
Введение
В настоящее время в рамках клинико-биологического подхода активно исследуются взаимосвязи между различными состояниями и особенностями иммунитета, и клиническими характеристиками шизофрении. Описанный при шизофрении воспалительный процесс в ЦНС и церебральных сосудах (8, 12, 16, 26, 18) рядом авторов связывается с врожденными и приобретенными аномалиями иммунитета (7, 17, 36), нарушением регуляторной функции мозга (3) и инфекцией (10, 12, 18, 23). В частности, предположение о значимой роли вирусов в психопатологии впервые сделано Менинджером в 1922 году на материале больных гриппом. В 1954 году М.А. Морозов обнаружил в крови больных шизофренией вирусоподобные тельца, а Г.Д. Кобрин-ский (1972) - атипичные АГ и отсутствующие у здоровых структуры в лейкоцитах. Тогда же И. В. До-машнева отметила наличие пассируемого эффекта при введении центрифугата ликвора больных шизофренией в мозг мышей (цит. по 10). Приведенные и многие другие данные говорили в пользу вирусной гипотезы шизофрении, но окончательно она не была доказана. В последние десятилетия, на современном этапе развития вирусологии, исследования по теме вновь активизировались (2, 8, 20, 31, 33, 3537) и перешли на иной уровень. Новые данные о механизмах вирусной персистенции в виде взаимодействия между собой и с организмом больного популяций полноценных и дефектных вирусов одного вида (6) могут объяснить медленный характер протекания инфекции у больных шизофренией с атипичными проявлениями, а данные эпигенетики о встраивании вирусного генетического материала в ДНК человека могут объяснить механизмы наследования шизофрении в рамках вирусогенетической гипотезы (9).
В описанном контексте представляет особый интерес исследование роли в шизофреническом процессе герпетических вирусов в связи с их троп-ностью к лимфоцитам, нейронам, клеткам сосудистого эндотелия и способностью встраиваться в ДНК человека и передаваться по наследству (1,4).
В ряде исследований показана зависимость между титрами сывороточных специфических антител к герпесвирусам и выраженностью некоторых психопатологических симптомов (29,30,32,35,37). Выявлена резистентность к психотропной терапии при шизофрении у пациентов с цитомегаловирусной инфекцией (2).
Результаты сравнительных исследований уровней противогерпетических антител у лиц с шизофренией по сравнению со здоровыми противоречивы. Так, Krause D. с соавторами (25) выявили более высокие титры антител к нейротропным инфекционным агентам, в частности, герпетическим вирусам (ВПГ, ЦМВ и ЭБВ) у больных шизофренией по сравнению с контролем. L. Witte с соавторами (2015), напротив, не обнаружили достоверных различий между уровнями IgG к ВПГ-1/ВПГ-2, ВВЗ (Varicella Zoster), ЭБВ и ЦМВ в группах здоровых лиц и больных шизофренией (36). По данным Gutiérrez-Fernández J, Luna del Castillo JD, Mañanes-González S (2015) частота выявления ВПГ-1 и ВГЧ-6 при шизофрении не превышает таковую у здоровых лиц (23).
Torrey с соавторами (33) описали у больных шизофренией с повышенным уровнем IgG к ЦМВ нормализацию указанного показателя на фоне психотропной терапии, а также улучшение психического состояния пациентов с повышенным уровнем IgG к ЦМВ на «противогерпетической терапии». Dickerson с соавт. (2003) выявили значимое улуч-
шение психического состояния при лечении вала-цикловиром серопозитивных к ЦМВ больных шизофренией, а в аналогичном исследовании в 2009 г. - не было получено положительных результатов (21, 22). Prasad с соавт. (28) описали эффективность валацикловира в отношении устранения когнитивного снижения у больных шизофренией, но не обнаружили какого-либо воздействия препарата на проявления психоза.
Неоднозначность приведенных данных можно объяснить как отсутствием этиопатогенетической связи шизофрении и герпетической инфекции, так и участием в инфекционном процессе, наряду с гер-песвирусами, иных возбудителей, влияние которых не учитывалось в указанных исследованиях. В пользу последнего свидетельствуют данные о значимости при шизофрении некоторых бактерий и грибов (12, 23, 26 и др.).
Кроме того, в цитированных исследованиях не учитывались в полном объеме такие значимые для оценки иммунного ответа, в том числе и уровней специфических антител, параметры, как длительность, стадия и иные характеристики инфекционного процесса (27).
Таким образом, единого мнения об этиопато-генетических соотношениях аномалий иммунитета, инфекционных процессов и психопатологических проявлений при шизофрении в настоящее время нет.
Системных исследований, направленных одновременно на выявление инфекционных процессов у больных шизофренией, описание особенностей их иммунного ответа и изучение их связи с клиническими характеристиками психического расстройства, практически не проводилось.
Цель исследования - выявить взаимосвязи между напряженностью различных звеньев иммунитета и клиническими особенностями течения шизофрении.
Материалы и методы
Были обследованы пациенты (47 человек) с параноидной формой шизофрении в условиях психиатрического стационара во время экзацербации заболевания. В выборку вошли 25 больных с параноидной приступообразной шизофренией со стабильным и нарастающим дефектом и сохранением в ремиссиях резидуальной психотической симптоматики (F20.01-02) и 22 - с параноидной ремитирующей формой (F20.03). В выборке было 19 мужчин и 28 женщин в возрасте 18 - 50 лет. Длительность заболевания: до 5 лет - у 27 человек, 6-15 лет - у 14 чел, более 15 лет - 6 чел. Диагностика проводилась по МКБ-10. Для психометрии использовалась шкала BPRS. Интервалы длительности болезни выбраны в соответствии с выделенной Лоба-чевой О. А. (7) этапностью изменения иммунных реакций при шизофрении: наиболее выраженные
иммунные нарушения (1-5 лет), тенденция показателей клеточного иммунитета к нормальным значениям на фоне активации факторов гуморального иммунного ответа (6- 15 лет); наиболее выраженный Т-клеточный иммунодефицит наряду со снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (более 15 лет).
Всем пациентам определяли уровни IgM и IgG к вирусам простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ1 и ВПГ2), цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу Эпштейна-Барр (ЭБВ) в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с применением моноклональных антител.
В цельной крови с гепарином определялись 21 параметр врожденного иммунитета (иммунный скрининг).
Характеристики клеточного звена иммунитета определялись методами подсчета общего количества лейкоцитов, содержания лимфоцитов и их фе-нотипирования. Фагоцитарная активность лейкоцитов оценивалась по поглощению FITC меченных бактерий. ЦИК определялись путем спектрофото-метрии.
Уровни 3 классов иммуноглобулинов (А, М, G) в сыворотке крови определялись иммунотурбиди-метрией.
Статистическая обработка данных проводилась методами параметрической (вычисление коэффициента корреляции Пирсона) непараметрической статистики (вычисление коэффициента корреляции Спирмена и Mann-Whitney U-test для сравнения двух независимых групп при р< 0,05) и расчетом корреляционной матрицы в программе Statistica 6.0 для Windows (StatSoft, США). Учитывались сильные и средние корреляционные связи (r >0,4 при p <0,45).
Результаты и их обсуждение.
Анализ данных по выборке в целом.
Анализ значений специфических иммуноглобулинов (АТ) к герпесвирусам показал, что у всех пациентов показатели IgM ко всем исследованным вирусам выявлялись в референтном интервале (ближе к его верхней границе). Средние уровни IgG к ВПГ-1 и ЭБВ превышали референтные значения в 1.5 и в 3,5 раза соответственно.
Общее содержание лейкоцитов и нейтрофилов у всех пациентов соответствовало норме. У 16 человек (34%) выявлялся относительный лимфоци-тоз, у 16 человек из оставшихся (34%) отмечалось снижение показателей Т-лимфоцитов и их популяций. Остальные 15 человек (32%) имели показатели клеточного иммунитета в пределах нормы. Отклонения показателей фагоцитарного и гуморального звена иммунитета носили единичный характер.
Связь между показателями специфического и неспецифического иммунитета при шизофрении представлена в таблице 1.
Таблица 1
Корреляции уровней АТ к герпесвирусам с показателями иммунного скрининга _в выборке изученных больных._
Специфические иммуноглобулины Показатели иммунного скрининга r
IgG к ЦМВ СБ 19 (В-лимфоциты) Кл/мкл -0,53**
Лейкоциты 10*9\л -0,58**
Лимфоциты 10*9\л -0,59**
** р < 0,005
речит отсутствие повышения уровней противогер-петических ^М относительно референтных. Согласно Алимбаровой Л.М. (2014), появление ^М является признаком первичного инфицирования или обострения латентно протекающей инфекции. Вместе с тем, «у иммуноскомпрометированных пациентов при рецидивах герпетической инфекции, АТ к вирусу, как М, так и в, могут не выявляться» (1, стр. 91). Действительно, в ряде исследований выявлено отсутствие повышения специфических у больных с активацией хронической ЭБВИ (5) и ВПГ (11).
Таблица 2
Корреляции уровней АТ к герпесвирусам с показателями шкалы BPRS _в выборке изученных больных._
Специфические иммуноглобулины Параметры ВРЯ5 r
IgG ЭБВ Общий балл -0,48*
Манерность и поза 0,46*
IgM ЭБВ Манерность и поза -0,42*
Как следует из таблицы 1, имеется отрицательная корреляционная связь между специфическими иммуноглобулинами к ЦМВ и уровнями лейкоцитов и лимфоцитов, что говорит о повышенной активности ЦМВ, повреждающего лейкоциты периферической крови, у больных выборки. Указанный факт в сочетании с повышенными средними уровнями к ВПГ-1 и ЭБВ и ненулевыми значениями противогерпетических ^М свидетельствует о наличии у пациентов выборки герпетической инфекции (1). Данному предположению не противо-
*р < 0,01
Приведенные в таблице 2 корреляции показателей общей тяжести психического состояния и выраженности проявлений кататонии с уровнями антител к ЭБВ говорят о связи герпетической инфекции с симптомами шизофрении.
Анализ межгрупповых различий показателей иммунного скрининга позволил разделить выборку на 3 группы.
Таблица 3
Гендерная и клиническая характеристика выделенных групп пациентов._
Группы 1 (N=16) 2(N=16) 3(N=15)
Длительность болезни
До 5 лет 10 8 9
6-15 лет 4 6 4
Более 15 лет 2 2 2
Муж (N=19) 1 (5,2%) 9 (47,4%) 9(47,4%)
Жен (N=28) 15 (53,6%) 7 (25%) 6 (21,4%)
Формы шизофрении:
F20.01-02 (N=25) 6 (24%) 13 (52%) 6 (24%)
F20.03 (N=22) 10 (45,5%) 3 (13,6%) 9 (40,9%)
Ведущий синдром
Параноидный (N=23) 6 (26%) 12 (52,2%) 5 (21,8%)
Аффективно-бредовой (N=24) 10 (41,7%) 4 (16,6%) 10 (41,7%)
Согласно данным таблицы 3, по клиническим характеристикам вторая группа представляется наименее благоприятной: в ней максимально количество больных с ведущим параноидным синдромом в экзацербации болезни и с признаками про-гредиентности шизофренического процесса.
Первая и третья группы выявляют значительное сходство в характеристиках шизофрении, более
благоприятных, чем во второй группе: преобладание ремитирующей формы и доминирование аффективно-бредового синдрома в психическом статусе. Они явно различаются преобладанием женщин в 1 группе.
Далее приведен анализ показателей иммунного статуса больных выделенных групп.
Таблица 4
Средние значения параметров иммунитета в исследованных группах больных, имеющие достовер-_ное межгрупповое различие по Mann-Whitney U-test при р < 0,05._
Параметры иммунного скрининга Референтные значения Средние значения /стандартные отклонения (М + р)
1 группа (N=16) 2 группа(№16) 3 группа(№15)
Лейкоциты, 10'9/л 4,5-9,5 5,4 +1,2* 4,8+0,87* 6,6+1,86**
Лимфоциты % 18-38 44,9+4,8** 28,1+4** 32,6+5,4**
Лимфоциты (10л9/л) 0,8-3,6 2,4+0,53* 1,3+0,2** 2,1+0,5*
Нейтрофилы, 10'9/л 1,9-6,5 3+0,8* 3,4+0,75* 4,5+1,6**
СБ3+ (Т-лимфоциты) Кл/мкл 800-2200 1547+412,5* 812,9+121,2** 1393+337,7*
СБ3+СБ4+(Т-хелперы) Кл/мкл 600-1600 963,8+232,2* 492+61,2** 855+168,6*
СБ 3+СБ 8+(цитото ксические клетки) Кл/мкл 300-800 587,6+187,8* 320+70,3** 552+159*
СБ3-СБ16+56+ (натуральные киллеры) Кл/мкл 100-500 350,8+109,3* 176,8+59,2** 306,9+114,5*
СБ19+ (В-лимфоциты) Кл/мкл 100-500 325,4+134,4* 147,6+43,5** 288+85,4*
Иммуноглобулин А, г/л 0,5-3,5 1,9+0,7 2,1+0,75* 1,6+0,9*
звездочками одного цвета обозначены пары достоверно различающихся показателей.
По данным таблицы 4 лица, составляющие 1 -ю группу из 16 человек (34%), имеют максимальный, превышающий норму, показатель относительного лимфоцитоза, что является признаком активации (напряжения) клеточного звена иммунитета.
Представители 2-ой группы из 16 человек (34%) отличаются от 1 и 3 минимальными значениями процентного содержания и общего количества лимфоцитов и их субпопуляций (р<0,05): Т-хел-перов, цитотоксических клеток, натуральных киллеров, а также В-лимфоцитов. Приведенные данные указывают на наличие дефицита лимфоцитар-ного и, в меньшей степени, гуморального звеньев
иммунитета в группе с наиболее тяжелым клиническим течением шизофрении. Эти данные соответствуют результатам исследования Лобачевой О.А. о связи гипореактивности иммунной системы с тенденцией к хронификации шизофрении (7).
Представители 3-ей группы из 15 (32%) человек выявляют максимальные по сравнению с первой и второй группами показатели общего количества лейкоцитов и нейтрофилов, которые остаются в пределах нормы. Показатели гуморального иммунитета и уровень субпопуляций лимфоцитов - в пределах нормы.
Таблица 5
Специфические АТ(Ед/мл) Референтные значения Средние значения /стандартные отклонения (М + р)
1 группа 2 группа 3 группа
IgG к ВПГ-1 < 9,8+ 0,5 15,8+9,3 13,5+8,9 18,8 +8,3
IgM к ВПГ-1 < 1+ 0,5 0,81+0,21 0,79+0,04 0,8+0,2
IgG к ВПГ-2 < 6,8+ 0,5 2,9+2,6 3,01+2,4 2,8 ±2,2
IgM к ВПГ-2 < 1+ 0,5 0,77+0,14 0,80+0,05 0,8 +0,1
IgM к ЦМВ < 1,1+ 0,5 0,83+0,13 0,80+0,07 0,6 +0,3
IgG к ЦМВ < 6+ 0,5 4,7+2,3* 7,6+4,8** 3,3 +2,4*
IgG к ЭБВ < 1+ 0,5 3,4+1,9 5,05+3,3 4 + 2,0
IgM к ЭБВ < 1+ 0,5 0,81+0,03 0,78+0,08 0,8 +0,1
звездочками одного цвета обозначены пары достоверно различающихся показателей.
Данные таблицы 5 выявляют повышение во всех группах уровней к ВПГ-1 в 1,5 - 2 раза и к ЭБВ в 4-5 раз без достоверных межгрупповых различий.
Межгрупповые различия выявляются лишь по уровню к ЦМВ. Он максимален во второй группе и превышает референтные значения примерно в 1,3 раза.
Таблица 6
Корреляции показателей иммунитета и параметров BPRS в группах.
Показатели иммунного статуса Параметры шкалы ВРЯ5
1 группа | 2 группа | 3 группа
Клеточное звено
Нейтрофилы 10*9/л Манерность и поза (0,55)
Лимфоциты 10*9/л Необычные мысли (0,56) Возбуждение (-0,57) Подозрительность (-0,6)
Т-лимфоциты (Кл/мкл) Идеи величия (-0,56) Возбуждение (-0,64)
Т-хелперы (Кл/мкл) Идеи величия (-0,56) Возбуждение (-0,56) Чувство вины (-0,64)
Цитотоксические клетки (Кл/мкл) Возбуждение (-0,55) Подозрительность (0,55) Отказ от сотрудничества (--0,7)
Натуральные киллеры (Кл/мкл) дезориентация (0,58) Возбуждение (-0,59) Отказ от сотрудничества (0,77)
Лимфоциты % Концептуальная дезорганизация (-0,67) Депрессивное настроение (0,68) Моторная заторможенность (0,6) Депрессивное настроение (-0,8) Отказ от сотрудничества (-0,71)
Т-лимфоциты % - соматич озабоч (0,62)
Т-хелперы % Манерность и поза (0,62)
Гуморальное звено
В-лимфоциты (Кл/мкл) Подозрительность (-0,7)
ЦИК с 3% ПЭГ Подозрительность (0,59) Отказ от сотрудничества (0,78)
1ЕА Соматическая озабоченность (-0,65) Тревога (0,54) Идеи величия (0,6) Необычные мысли (0,55) Дезориентация (0,6)
1ЕМ Чувство вины (0,59)
^М к ВПГ-1 Чувство вины (0,63) Моторная заторможенность (0,73)
^М к ВПГ-2 Возбуждение (-0,53) Дезориентация (-0, 65)
^М к ЦМВ Концептуальная дезорганизация (-0,56) Идеи величия (-0,59) Подозрительность (0,74) Необычное содержание мыслей (0,7) Моторная заторможенность (-0,63)
^М к ЭБВ Манерность и поза (0,6) Моторная заторможенность (-0,6) Манерность и поза (0,63)
IgG к ВПГ-1 Возбуждение (-0,59)
ДО к ЭБВ Тревога (0,63) Напряженность (0,62) Галлюцинации (0,59) Дезориентация (0,61) Манерность и поза (0,61) Подозрительность (0,62)
Фагоцитарное звено
Фагоцитарный показатель Манерность и поза (0,56) Соматическая озабоченность (0,59)
*р < 0,01;**р < 0,005
По данным таблицы 6 выявляется значительное количество корреляций показателей различных звеньев иммунитета, в том числе и специфического, с выраженностью симптомов шизофрении, что отражает тесную связь герпетической инфекции с шизофреническим процессом. Определяя характер этой связи, важно учитывать, что приведенные в таблице 6 корреляции, и, особенно, корреляции уровней специфических ^М с симптомами шизофрении, говорят о том, что герпетическая инфекция является причиной возникновения психопатологических проявлений шизофрении, как нозологии. Таким образом, приведенные данные указывают на этиологическую роль герпетических вирусов в шизофреническом процессе.
Патогенетические механизмы развития указанных симптомов соответствуют таковым герпетической инфекции, развивающейся в тканях мозга и эндотелии церебральных сосудов.
Направленность связи (положительная или отрицательная) может определяться многими неучтенными в исследовании факторами. В частности, на нее могут влиять вирусная нагрузка и адекватность ей того или иного компонента иммунного ответа; обусловленность психопатологического симптома преимущественно повреждением мозга и эндотелия мозговых сосудов вирусами, собственными АТ и АТ в составе ЦИК, иммунными реакциями в рамках воспалительного процесса. Также на направленность связи могут влиять нейромедиа-торные эффекты специфических АТ (13, 15).
Приведенные в таблице 6 корреляции в каждой группе имеют свои особенности.
У больных 1 группы с симптомами шизофрении связаны преимущественно показатели гуморального, в основном - специфического иммунитета. Клеточное звено представлено показателями процентного содержания лимфоцитов, средние значения уровней которого повышены, процентного содержания Т-хелперов и количественным показателем натуральных киллеров, значения которых соответствуют норме (табл. 4). Таким образом, в этой группе выявлена связь психопатологических симптомов с напряжением иммунной системы в рамках герпетической инфекции с преобладанием ВПГ-1, ЦМВ и ВЭБ.
Во второй группе с симптомами шизофрении коррелируют показатели, отражающие развернутый иммунный ответ с преобладанием его клеточного компонента. Участие в корреляциях общего количества лимфоцитов и их популяций и нейтро-филов говорит об истощении иммунного ответа. Снижение средних значений количества Т-хел-перов относительно нормы, а остальных показателей общего количества Т- и В-лимфоцитов по сравнению с остальными группами (данные показатели близки к нижней границе нормы) (табл. 4) выявляет его декомпенсированный характер. Корреляции симптомов шизофрении с общим количеством нейтрофилов могут указывать как на присоединение бактериальной и (или) грибковой инфекции, так и на значительный объем поврежденных инфек-
тами клеток, а также выраженные процессы интоксикации. Поскольку активация и секреторная де-грануляция нейтрофильных лейкоцитов связана с лейкоцитарной эластазой - маркером хронических и острых воспалительных заболеваний, положительный характер корреляции общего количества нейтрофилов с тяжестью симптомов шизофрении может отражать связь последних с воспалительным процессом.
Таким образом, во второй группе симптомы шизофрении связаны со смешанной, предположительно вирусно-бактериальной инфекцией, с преобладающей ролью ВПГ-2 и ВЭБ с истощением иммунного ответа.
В третьей группе с параметрами ВРЯ5 коррелируют показатели всех звеньев противовирусного иммунитета. Участие в данных корреляциях общего количества Т- и В - лимфоцитов также указывает на истощение иммунитета. Однако, в данной группе оно скомпенсировано, о чем свидетельствуют нормативные средние уровни указанных показателей (табл.4). В этой группе симптомы шизофрении связаны с инфекцией с преобладанием ЦМВ и ВЭБ в условиях скомпенсированного истощения иммунитета.
Приведенные данные говорят о том, что в трех исследованных группах герпетическая инфекция у лиц, сопоставимых по возрасту и длительности заболевания, имеет существенные различия в состоятельности противовирусного иммунного ответа. В первой группе он состоятелен, во второй - с признаками явного истощения, а в третьей - скрытого, скомпенсированного. Эти различия согласуются с данными (24, 34) в пользу того, что у разных больных шизофренией воспалительный процесса в головном мозге может иметь различия по целому ряду параметров. Они могут быть связаны с действием инфектов, наличием иммунной резистентности к определенным возбудителям и др. Кроме того, возможно наличие патологических изменений органов иммунной системы, характерных для каждой группы. Последнее предположение согласуется с результатами нашего исследования состояния органов иммунной системы при шизофрении (11). Так, у больных шизофренией по сравнению с лицами без шизофрении, с персистирующими герпетическими инфекциями различных органов и систем, значительно большей оказалась частота нарушений в системе лимфо- и гемопоэза (костный мозг, тимус, селезенка). Особенности иммунного ответа на инфект, и, соответственно, клинические характеристики шизофрении, могут зависеть от наличия и характера поражения иммунокомпетент-ных органов.
Выводы.
1. Результаты исследования говорят в пользу тесной этиопатогенетической связи шизофренического процесса с наличием хронической герпесвирусной инфекции.
2. Особенности течения шизофрении связаны с характером иммунного ответа на вирусы группы герпеса.
Наиболее благоприятному течению заболевания с преобладанием аффективно- бредовых экза-цербаций и качественными ремиссиями преимущественно у женщин соответствует противовирусный ответ с относительным лимфоцитозом, умеренным повышением уровней специфических ^в, отсутствием повышения специфических 1£;М и нормальным содержанием субпопуляций лимфоцитов.
Сходные клинические характеристики шизофрении наблюдаются у лиц обоего пола с нормативными показателями иммунного скрининга, что соответствует скомпенсированному иммунному истощению.
Наименее благоприятному течению с преобладанием параноидных экзацербаций и тенденцией к непрерывному течению соответствует состояние иммунодефицита со снижением показателей клеточного звена иммунитета.
3. ЦМВИ связана со снижением показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета и с тенденцией к неблагоприятному течению шизофрении.
4. Выраженность специфического гуморального иммунного ответа на различные герпесвирусы при шизофрении связана со степенью тяжести симптомов разных синдромов. Так, уровень ^М к ЭБВ коррелирует с симптомами кататонического, IgM к ЦМВ - параноидного, и ^М к ВПГ-1/2 - аффективного синдромов.
Необходима разработка особых критериев лабораторной диагностики инфекций при шизофрении, с учетом специфичного для нее состояния иммунной системы. В частности, уровни IgM к герпе-свирусам, не превышающие референтных значений, не исключают активации герпетической инфекции при шизофрении.
Представляется целесообразной разработка лабораторных (иммунологических) диагностических и прогностических критериев для шизофрении. В частности, возможно рассмотрение вопроса об использовании лабораторных показателей Т-лимфоцитов и их субпопуляций на ранних этапах экзацербации шизофрении, особенно во время первых приступов, в качестве предиктора типа ее течения и возможного качества ближайшей ремиссии.
Результаты исследования определяют целесообразность участия в лечении больных шизофренией инфекционистов-иммунологов и проведения противоинфекционной терапии и иммунокоррек-ции. Важно учитывать свойство вирусов герпеса депонироваться в лимфоцитах и размножаться вместе с ними при назначении больным шизофренией иммуномодуляторов.
Представляется перспективным продолжение исследования показателей иммунного статуса при шизофрении, а также выявление специфичных для шизофрении аномалий органов иммунитета.
Заключение
Обострение хронического инфекционного процесса, закономерности которого определяют динамику шизофрении, и являются сопряженными
с уровнем АТ к вирусам герпеса, позволяют рассматривать последних в качестве этиопатогенети-ческого фактора шизофрении.
Полученные результаты определяют значимость не только продолжения исследований роли вирусов в шизофреническом процессе и разработки новых терапевтических направлений, но и новые аспекты ведения беременности и детей первых лет жизни в качестве профилактики заболевания, а также определяют целесообразность системного подхода к диагностическим и профилактическим обследованиям.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Герпес. Баку , «Victory», 2013 - 352 с.
2. Брусов О.С., Каледа В.Г., Коляскина Г.И., Лавров В.Ф. с соавт. Цитомегаловирусная инфекция как фактор формирования резистентности к лечению нейролептиками больных юношеского возраста с первым приступом эндогенного психоза. //Психиатрия. - 2007. - №4. С. 62-71.
3. 3.Ветлугина Т.П., Невидимова Т.И., Никитина В.Б. с соавт. Патогенетическое обоснование технологии иммунокоррекции при психических расстройствах и болезнях зависимости. Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2013, №1 (76), стр. 7-11.
4. Гавришева Н.А., Антонова Т.В. Инфекционный процесс. Клинические и патофизиологические аспекты.- СПб.: ЭЛБИ-СПБ., 2006. - 282 с.
5. Горейко Т.В. Оценка информативности лабораторных показателей при хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. Автореферат дисс....канд.мед.наук. СПб. 2011.
6. 6.Зуев В.А. Многоликий вирус: Тайны скрытых инфекций. - М.: АСТ-ПРЕСС КНИГА, 2012.- 272 с.
7. 7. Лобачева О.А. Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией. Дисс... докт. мед.наук. Томск 2011.
8. Михайлова И.И., Орлова В.А., Минутко В.Л. с соавт. Клинико-иммунологические корреляции у больных неблагоприятно протекающей приступообразной шизофренией и их сопряженность с МРТ-признаками аномалий головного мозга. Вестник РНЦРР МЗ РФ N13, 2013. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v 13/papers/michail_v 13. htm
9. Морозов П.В. Эпигенетика: 8% генома человека состоит из привнесенных вирусов. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2010; 03: 6-7
10. Ойфа А.И.. Мозг и вирусы (вирусо-генетическая гипотеза происхождения психических заболеваний). М 1999.
11. Орлова В.А., Михайлова И.И.. Особенности состояния органов иммунной системы при шизофрении (данные спектрально-динамического анализа). . Сборник научных трудов II Международной научно-практической
конференции «Проблемы современной медицины: актуальные вопросы» (г. Красноярск). Ноябрь 2015.
http ://www.izron. ru/upload/iblock/4df/sbornik_m edizina_i_farmakologij a_krasnoyarsk_2015 8/
12. Орлова В.А., Серикова Т.М., Чернищук Е.Н., Елисеева Н.А., Кононенко И.Н. К проблеме нейродегенерации при шизофрении. Социальная и клиническая психиатрия. 2010. - N2 - Стр.67 -79.
13. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. - М.: МИА, 2008.- 206 с.
14. Попова А. Ф. Оптимизация специфических лабораторных методов диагностики и лечения рецидивирующего генитального герпеса у женщин. Автореферат диссертации ...кандидата медицинских наук. СПб - 2012.
15. 15. Трифонов Е.В.Антропология: дух -душа - тело - среда человека, или Пневмапсихосоматология человека. Русско-англорусская энциклопедия, 18-е изд., 2015 http://www.tryphonov.ru/tryphonov2/terms2/immglb. htm#0
16. Щербакова И.В. Активность протеолити-ческих ферментов плазмы крови и с-реактивный белок при шизофрении. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М 2000; 27 с.
17. Щербакова И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития (клинико-иммунологические аспекты). Автореф. ... докт. мед. наук. М 2006.
18. Bechter K. Updating the mild encephalitis hypothesis of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013 Apr 5;42:71-91.
19. Castro-Nallar Ed., Bendall M., Pérez-Losada M., et al. Composition, taxonomy and functional diversity of the oropharynx microbiome in individuals with schizophrenia and controls. Published August 25, 2015. PubMed 26336637
20. Crow T.J. The virogene Hypothesis of psychosis. - Current Status. - In: Psychiatry and Biolog. Factors. (Ed. E. Kurstak). NY., 1991; 9-22.
21. Dickerson F, Boronow J, Stallings C, et al. Reduction of symptoms by valacyclovir in cytomegalovi-rus-seropositive individuals with schizophrenia. // Am J Psychiatry. - 2003.- Vol. 160, №12. - Р.2234-6.
22. Dickerson F, Stallings C, Boronow J, et al. Double blind trial of adjunctive valacyclovir in individuals with schizophrenia who are seropositive for cytomegalovirus. // Schizophr Res.- 2009 .- Vol.107, №2-3 - Р.147-9
23. Gutiérrez-Fernández J, Luna del Castillo JD, Mañanes-González S, Carrillo-Ávila JA, Gutiérrez B, Cervilla J, Sorlózano-Puerto A. Different presence of Chlamydia pneumoniae, herpes simplex virus type 1, human herpes virus 6, and Toxoplasma gondii in schizophrenia: meta-analysis and analytical study. Neuropsychiatry Disease and Treatment » Vol. 2015:11 P. 843—852
24. Hafizi S, Tseng HH, Rao N, et al. Imaging mi-croglial activation in untreated first-episode psychosis: a PET study with [18F]FEPPA. Am J Psychiatry. 2016;
appiajp201616020171. doi7
10.1176/appi.ajp.2016.16020171.
25. Krause D, Matz J, Weidinger E, Wagner J, Wildenauer A, Obermeier M, Riedel M, Müller N. The association of infectious agents and schizophrenia. World J Biol Psychiatry. 2010 Aug; 11(5):739-743.
26. Müller N, Weidinger El, Leitner B, Schwarz M. The role of inflammation in schizophrenia. Front Neurosci. 2015; 9: 372.
27. Prasad K, Eack S, Goradia D, Pancholi K, Keshavan M, Yolken R, Nimgaonkar V. Progressive gray matter loss and changes in cognitive functioning associated with exposure to herpes simplex virus 1 in schizophrenia: a longitudinal study // Am J Psychiatry. - 2011. - Aug;168(8). - 822-30. Epub 2011 Jun 1.
28. Prasad K, Eack S, Keshavan M, et al. Antiherpes virus-specific treatment and cognition in schizophrenia: a test-of-concept randomized double-blind placebo-controlled trial. // Schizophr Bull. - 2013. -Vol. 39, № 4. - P. 857-66.
29. Prasad K, Watson A, Dickerson F, Yolken R, Nimgaonkar V. Exposure to herpes simplex virus type 1 and cognitive impairments in individuals with schizophrenia. Schizophr Bull. 2012 Nov; 38(6):1137-48.
30. Shirts B, Prasad K, Pogue-Geile M, Dickerson F, Yolken R, Nimgaonkar V. Antibodies to cytomegalovirus and Herpes Simplex Virus 1 associated with cognitive function in schizophrenia.// Schizophr Res. 2008. Vol.;106, N 2-3. P.268-274.
31. Sieg S., Huang Y., Kaplan D. Viral regulation of CD95 expression and apoptosis in T lymphocytes // J.Immunol. - 1997. - Vol. 159. - N 3. - P. 1192-1199.
32. Tedla Y, Shibre T, Ali O, Tadele G, et al. Serum antibodies to Toxoplasma gondii and Herpesvidae family viruses in individuals with schizophrenia and bipolar disorder: a case-control study. Ethiop Med J. 2011 Jul; 49 (3):211-20.
33. Torrey E, Leweke M, Schwarz M, Mueller N, Bachmann S, Schroeder J, Dickerson F, Yolken RH. Cytomegalovirus and schizophrenia. CNS Drugs. 2006;20(11):879-85.
34. Trepanier M, Hopperton K, Mizrahi R, Mechawar N, Bazinet R. Postmortem evidence of cerebral inflammation in schizophrenia: a systematic review. Molecular Psychiatry 2016;21(8):1009-26
35. Wang H, Yolken R, Hoekstra P, Burger H, Klein H. Antibodies to infectious agents and the positive symptom dimension of subclinical psychosis: The TRAILS study. Schizophr Res. 2011 Jun;129(1):47-51. Epub 2011 Apr 1.
36. Witte L., Mierlo H., Litjens M., Klein H., Bahn S. & Osterhaus Ab. The association between antibodies to neurotropic pathogens and schizophrenia: a case-control study. npj Schizophrenia 1, Article number: 15041 (2015) http://www.nature.com/articles/npjschz201541
37. Yolken R, Torrey E, Lieberman J, et al. Serological evidence of exposure to Herpes Simplex Virus type 1 is associated with cognitive deficits in the CATIE schizophrenia sample. // Schizophr Res. -2011. Vol. 128, № 1-3. - P.61-5.
