CC BY
32
УДК 547.232
И. П. Антоневич, доцент (БГТУ); С. В. Нестерова, ассистент (БГТУ);
Я. М. Каток, ст. преподаватель (БГТУ)
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (4-МЕТОКСИФЕНИЛ)((2-НИТРОМЕТИЛ)-
ЦИКЛОПЕНТЕН-1-ИЛ)МЕТАНОНА С ТЕРМИНАЛЬНЫМИ АЛКИНАМИ
(4-Метоксифенил)-[2-(5-(ацетоксиметил)изоксазол-3-ил)-циклопентил]-метанон 4 и (4-метокси-фенил)-[2-(5-(4-пентилоксифенил)изоксазол-3-ил)-циклопентил]-метанон 5 были получены в результате реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения (4-метоксифенил)((2-нитрометил)-цикло-пентен-1-ил)метанона с терминальными алкинами. Синтезированные соединения являются аза-, окса-гетероциклическими аналогами простагландинов.
(4-Methoxyphenyl)-[2-(5-acetoxymethyl)isoxazol-3-yl)cyclopentyl]-methanon 4 and (4-methoxy-phenyl)-[2-(5-(4-pentyloxyphenyl)isoxazol-3-yl)cyclopentyl]-methanon 5 have been synthesized by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of (4-methoxyphenyl)-((2-nitromethyl)cyclopenten-1-yl)methanon and terminal alkynes. Synthesized compounds are aza-, oxa-heterocyclic analogues of prostaglandins.
Введение. Нитрилоксидная технология широко используется в синтезе разнообразных по структуре труднодоступных органических соединений, в том числе: антибиотиков, нук-леозидов, алкалоидов, витаминов, стероидов, аналогов простагландинов (ПГ) [1]. В последнем случае данная технология позволяет осуществить двойной изоксазольный подход, в рамках которого обе боковые ПГ формируются в циклопентановых производных изокса-зольным методом.
На данном этапе работы была изучена реализация схемы введения второй боковой цепи ПГ нитрилоксидным (изоксазольным) методом на основе синтонов, полученных реакцией восстановительного расщепления циклопентено-изоксазолинов. Изучаемая схема состоит из следующих стадий (схема 1):
1) 1,3-диполярное циклоприсоединение ненасыщенных диполярофилов к нитрилоксидам, генерируемым in situ из соответствующих нит-рометильных производных 2, получаемых в результате присоединения по Михаэлю нитрометана к еноновым ПГ синтонам 1. Последние получают в результате восстановительного расщепления изоксазолинового гетероцикла цик-лопентеноизоксазолинов [2, 3].
2) реализация латентной дифункциональности изоксазольного (изоксазолинового) гетероцикла с образованием дифункциональных фрагментов в ю-цепи целевого соединения.
Источниками нитрилоксидов обычно являются первичные нитросоединения, которые подвергаются дегидратации под действием водоотнимающих средств: фенилизоцианата
или хлорокиси фосфора и др. Другими часто используемыми предшественниками нитрил-оксидов являются хлорангидриды гидрокса-мовых кислот, которые подвергаются дегидрохлорированию под действием оснований, например, триэтиламина.
Схема 1
Следует упомянуть о появившихся в последнее время публикациях, касающихся синтеза изоксазолов на полимерных подложках [4]. Так, алкины, закрепленные на полимерной основе, реагируют с нитрилоксидами с образованием изоксазолов с хорошими выходами. Кроме того, закрепление диполярофила позволяет проводить реакцию с более высокой селективностью. Продукт снимается с полимерной основы, например, в результате гидролиза эфирных связей либо другими альтернативными методами.
Основная часть. Данная работа посвящена исследованию 1,3-диполярного циклоприсоединения с целью формирования изоксазольного гетероцикла в ю-цепи синтезированных ранее синтонов [2, 3].
В качестве диполя в исследуемой реакции используются соответствующие нитрилоксиды, а роль диполярофилов выполняют разнообразные терминальные алкины.
Нитрилоксидный диполь 3 (схема 2) образуется in situ под действием фенилизоцианата и улавливается терминальным алкином, который в данной реакции выступает в качестве диполяро-фила. Взаимодействие протекает по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения, приводя к образованию соответствующего 3,5-дизаме-
щенного изоксазола. Циклоприсоединение проводили при перемешивании и комнатной температуре. Для уменьшения побочных процессов (например, димеризации нитрилоксидов с образованием фуроксанов), приводящих к снижению выхода целевого продукта реакции, терминальные алкины брались в избытке.
Так, в результате реакции нитрилоксида 3 с пропаргилацетатом был получен с хорошим выходом (77%) изоксазол 4а (схема 2).
осн, С6Н5КСО
1а
СН2Ж)2 2а
о О
осн,
3
нс=ссн2о-с-сн3
осн3
ГЛ
1Ч,'0-Л'СН20-С-СНЗ
Схема 2
Структура изоксазола 4а доказана с помощью спектральных методов: ИК- и ЯМР-спектроскопии. Так, в ИК-спектре данного соединения по сравнению с исходным нитросоединением 2а появляются полосы поглощения сложноэфирной группы (1748 см-1) и связи С=К изоксазолинового цикла (1595 см-1). Сопряженная с п-электронами бензольного цикла карбонильная группа проявляется в области
1670 см-1. В ПМР-спектре изоксазола 4 (рис. 1) наблюдаются сигналы изоксазольного протона (6,15 м. д.), протонов фрагмента СН2-О (5,09 м. д.), метокси- (3,86 м. д.) и ацетильной группы (2,10 м. д.).
Анализируя спектральные характеристики полученного изоксазола 4, можно сделать вывод о региоселективности реакции циклоприсоединения, что хорошо согласуется с общими закономерностями действия стерических факторов при циклоприсоединении нитрилоксидов к терминальным непредельным соединениям [1]. В случае образования в реакции региоизо-меров их спектральные параметры должны были бы существенно различаться.
При проведении циклоприсоединения нит-рилоксида 3 с 4-пентоксифенилацетиленом анализ реакционной смеси с помощью тонкослойной хроматографии показал образование двух продуктов в приблизительно равных количествах наряду с исчезновением исходного субстрата (схема 3). Один из продуктов представлял собой изоксазол 5, который был выделен с выходом 36%. Структура последнего была подтверждена с помощью спектральных данных. Так, в ИК-спектре соединения 5 исчезают характеристические полосы нитрогруппы в области 1550 и 1375 см-1 при сохранении характеристической полосы поглощения сопряженной карбонильной группы при 1668 см-1.
Схема 3
В ПМР-спектре изоксазола 5 по сравнению со спектром исходного нитросоединения 2а исчезают сигналы протонов нитрометиленовой группы и присутствуют сигналы, соответствующие фрагментам предложенной структуры. Так, протон изоксазольного гетероцикла проявляется в виде синглета в области 6,22 м. д., что подтверждает образование циклоаддукта 5. Сигнал, отвечающий Н-12 (по ПГ нумерации), смещается в более слабое поле по сравнению с сигналом соответствующего протона в исходном нитросоединении 2а ввиду дезэкранирующего влияния ароматического гетероцикла и проявляется в области 3,78-3,87 м. д., при этом частично перекрывается с синглетным сигналом протонов метоксигруппы. Сигналы протонов обоих бензольных колец, а также метокси-и пентокси-заместителей в продукте 5 соответствуют аналогичным сигналам в ПМР-спектрах исходных компонентов реакции.
Для второго продукта реакции были предложены две альтернативные структуры (схема 3). Так, литературные данные свидетельствуют о возможности образования наряду с целевыми изоксазолами ненасыщенных оксимов при получении нитрилоксидов из соответствующих гидроксимоилхлоридов. На основании этих данных для побочного продукта циклоприсоединения была предложена структурная формула 6.
С другой стороны, в реакции 1,3-дипо-лярного циклоприсоединения нитрилоксидов к терминальным алкинам наряду с 3,5-аддуктом возможно образование региоизомерного 3,4-ди-замещенного изоксазола 7. Выбор между структурами 6 и 7 был сделан на основании спектральных данных, а также путем рассмотрения шаростержневых моделей продуктов реакции (рис. 1 и 2). Так, предположение об образовании региоизомерного продукта 7 менее вероятно ввиду значительных стерических трудностей в данном соединении (рис. 2).
С VA ß*
С)вГ ^
Т
Рис. 1. Пространственное строение 2-(1-(гидроксиимино)-3-(4-(пентоксифенил)проп-2-инил)-циклопентил)(4-метоксифенил)метанона
Рис. 2. Пространственное строение (4-метоксифенил)-(4'-(4''-пентилоксифенил)-изоксазол-3-ил)-циклопент-2-илметанона
Приписание структуры второго продукта циклоприсоединения было выполнено с помощью данных ИК- и ЯМР-спектроскопии. В ИК-спектре данного соединения наблюдаются полосы, соответствующие тройной углерод-углеродной связи (2195 см- ), а также ОН-группе оксимной группировки (3372 см-1). Эти структурные фрагменты имеются в формуле 6, но отсутствуют в формуле 7, что позволяет сделать выбор между этими структурами уже на основании ИК-спектров.
В ПМР-спектре второго продукта циклоприсоединения наблюдаются сигналы, отвечающие всем структурным фрагментам предложенной формулы продукта 6, при этом отсутствует сигнал протона, характерный для изоксазольного гетероцикла.
Как известно, образующиеся ненасыщенные оксимы легко подвергаются циклизации в соответствующие изоксазолы [5], поэтому образование продукта 6 не является недостатком в данном синтезе. Кроме того, данный продукт можно рассматривать как аналог простаглан-динов, содержащих в ю-цепи гетероатом. Наличие в оксиме 6 фармакоформных групп позволяет сделать предположение о возможности проявления этим соединением биологической активности.
Экспериментальная часть. ИК-спектры полученных соединений были записаны на ИК-Фурье-спектрометре Nexus (Nicolet) в тонком слое для маслообразных продуктов и в таблетках KBr для кристаллических веществ. Спектры Н1 и С13-ЯМР растворов веществ в CDCl3 с ТМС в качестве внутреннего стандарта получены на спектрометре Bruker AVANCE (400 МГц). Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах с силикагелем Kieselgel 60 F254 (Merck), элюент - эфир-петролейный эфир, проявитель - пары йода или 4%-ный раствор KMnO4. Очистка растворителей проводилась по стандартным методикам.
Рис. 3. 1Н-ЯМР-спектр (4-метоксифенил)-[2-(5-(ацетокси-метил)изоксазол-3 -ил)-циклопентил]-метанона 4
Синтез (2-нитрометилциклопентил)-(4-ме-токсифенил)метанона 2а проводился по методике, изложенной в [3].
Методика 1,3-диполярного циклоприсоединения (2-нитрометилциклопентил)-(4-метокси-фенил)метанона с алкинами.
К раствору 1,52 ммоль нитросоединения 2а в 5 мл абсолютного бензола по каплям из двух капельных воронок прибавили 3 ммоль терминального алкина в 5 мл абсолютного бензола и 2,2 ммоль фенилизоцианата. Затем к реакционной смеси добавили 3 капли триэтиламина. Реакцию проводили при комнатной температуре и перемешивании в течение 6 сут (до полного исчезновения исходного нитросоединения). Контроль за ходом реакции вели методом аналитической ТСХ. Затем в реакционную смесь добавили 2 капли воды, перемешали. Осадок дифенилмочевины отфильтровали через слой силикагеля, промыли бензолом. Реакционную смесь после упаривания растворителя на роторном испарителе подвергли колоночной хроматографии. По данной методике были получены соединения 4, 5 и 6 с выходами 77%, 36% и 43% соответственно (рис. 3).
(4-Метоксифенил)-[2-(5-(ацетоксиметил)-изоксазол-3-ил)-циклопентил]-метанон 4 (77%). Масло.
ИК-спектр (КБг): 2957, 2871, 1748, 1670, 1600, 1575, 1511, 1441, 1260, 1228, 1173, 1030 см-1.
Спектр ПМР (5 м. д., СРСЬ, 3 Гц): 7,96 д (2Н, И-Лг(а), 3 = 8,83 Гц); 6,93 д (2Н, Ы-Лг(о), 3 = 8,96 Гц); 6,15 с (1Н, Н-изокс.); 5,09 с (2Н, СН2-О); 3,98-4,09 м (1Н, Н-8, 3 = 8,83 Гц); 3,80 м (1Н, Н-12, 3 = 8,19 Гц); 3,86 с (3Н, -ОСН3); 2,20-2,31 м (2Н, Н-9а + Н-11А); 2,10 с (3Н, -СО-СН3); 1,78-2,00 м (4Н, Н-10а + Н-10Р + + Н-9б + Н-11б).
(4-Метоксифенил)-[2-(5-(4-пентилокси-фенил)-изоксазол-3-ил)-циклопентил]-мета-нон 5 (36%). Масло.
ИК-спектр (КБг): 3070, 2955, 2870, 1668, 1614, 1515, 1455, 1352, 1254, 1176, 1028 см-1.
Спектр ПМР (5 м. д., СРС13, 3 Гц): 8,00 д (2Н, Н-Лг(а), 3 = 8,96 Гц); 7,64 д (2Н, Н-Лг(с), 3 = 8,96 Гц); 6,92 м (4Н, Н-Лг(Ь) + Н-Лг(а), 3 = 8,45 Гц); 4,07 дкв (1Н, Н-8, 3 = 14,34 Гц; 32 = 8,71 Гц; 33 = 2,05 Гц); 3,97 т (2Н, Н-е, 3 = 6,66 Гц); 3,78-3,87 м (5Н, -ОСН3 + Н-12, 3 = 8,19 Гц); 2,23-2,33 м (2Н, Н-9 + Н-11, 3 = 11,52 Гц; 32 = 6,17 Гц); 1,80-2,04 м (4Н, Н-10а + Н-10Р + Н-11 + Н-11); 1,78 кв (2Н, Н-е, 3 = 13,57 Гц; 32 = 6,66 Гц); 1,33-1,48 м (4Н, Н-е + Н-Ь); 0,93 т (3Н, -СН2-СН3, 3 = 7,17 Гц).
Спектр ЯМР С13 (5 м. д., СРСЬ): 199,94 (С=О); 169,60 (С-3); 166,77 (С-Ь'); 163,41 (С-^); 160,44 (С-1); 130,83 (С-а); 128,38 (С-а'); 127,18 (С-с); 120,08 (С-с'); 114,68 (С-а); 113,65 (С-Ь); 97,56 (С-2); 66,03 (С-е); 55,36 (-ОСН3); 51,25 (С-8); 39,42 (С-12); 32,38 (С-£); 31,66 (С-11); 28,75 (С-9); 28,06 (С-е); 25,35 (С-10); 22,35 (С-Ь); 13,91 (С-І).
2-[1-(Гидроксиимино)-3-(4-пентилокси-фенил)проп-2-инил]-циклопентил-(4-метокси-фенил)метанон 6 (43%). Кристаллы. Ттт = 120-122°С.
ИК-спектр (КБг): 3372, 3312, 2956, 2871, 2195, 1747, 1668, 1600, 1505, 1444, 1256, 1171, 1005 см-1.
Спектр ПМР (5 м. д., СРСЬ, 3 Гц): 8,00 д (2Н, Н-Лг(а), 3 = 8,96 Гц); 7,46_ д (2Н, Н-Лг(с), 3 = 8,71 Гц); 7,28 с (1Н, -ОН); 6,93 д (2Н, Н-Лг(Ь), 3 = 8,71 Гц); 6,86 д 2Н, Н-Лг(а), 3 = 8,96 Гц); 4,06 кв (1Н, Н-8, 3 = 15,36 Гц; 32 = 8,19 Гц); 3,97 т (2Н, Н-е, 3 = 6,40 Гц); 3,80 с (3Н, -ОСН3); 3,67 кв (1Н, Н-12, 3 = 16,90 Гц; 32 = 8,19 Гц); 2,20-2,34 м (2Н, Н-9 + Н-11); 1,85-2,10 м (4Н, Н-10а + Н-10Р + + Н-11 + Н-9); 1,80 кв (2Н, Н-е, 3Х = 13,31 Гц; 32 = 6,91 Гц); 1,35-1,50 м (4Н, Н-е + Н-Ь); 0,93 т (3Н, -СН2-СН3, 3 = 6,91 Гц).
Спектр ЯМР С13 (5 м. д., СРСІ3): 202, 1 (С=О); 163,74 (С-1); 160,90 (С-Ь'); 151,74 (С-а'); 130,85 (С-с); 128,89 (С-а); 124,10 (С-а'); 119,55 (С-с');
114,66 (С-Ь); 113,94 (С-ё'); 95,08 (С-2); 86,19 (С-3); 68,16 (-ОСН3); 55,43 (С-8); 55,30 (С-е); 31,80 (С-12); 31,42 (С-0; 28,75 (С-9); 28,08 (С-е); 25,38 (С-10 + С-11); 22,39 (С-Ь); 13,97 (С-І).
Заключение. Таким образом, в результате реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с хорошими выходами были синтезированы циклоаддукты, представляющие собой новые изоксазолопростаноиды, что обеспечивает реализацию схемы двойного изоксазольного подхода в синтезе новых аза-, окса-аналогов простаглан-динов и расширяет возможности применения «нитрилоксидной» технологии в синтезе сложных природных соединений.
Литература
1. Лахвич, Ф. А. Синтез, химические трансформации и проблемы применения производных изоксазола в полном химическом синтезе природных соединений / Ф. А. Лахвич, Е. В. Королева, А. А. Ахрем // ХГС. - 1989. - № 4. - С. 435-453.
2. Антоневич, И. П. Взаимодействие 3-фе-нил-циклопентеноизоксазолина с никелем Ре-нея в трифторуксусной кислоте / И. П. Антоневич, Я. М. Каток, С. В. Нестерова // Труды БГТУ. Сер. IV, Химия и технология орган. в-в. -2008. - Вып. XVI. - С. 8-11.
3. Антоневич, И. П. Изучение реакции 1,4-присоединения нитрометана к 4-метокси-фенил (циклопент-1-енил)метанону / И. П. Антоневич, Я. М. Каток, С. В. Нестерова // Труды БГТУ. Сер. IV, Химия, технология орган. в-в и биотехнология. - 2009. - Вып. XVII. - С. 14-18.
4. Shang, Y-J. Soluble polymer-supported synthesis of isoxazoles / Y-J. Shang, Y-G. Wang // Tetrahedron Lett, 2002. - Vol. 43. - № 12. -Р. 2247-2249.
5. Morrocchi, S. On the reaction between nitrile oxides and arylacetylenes / S. Morrocchi, A. Ricca, A. Zanarotti // Tetrahedron Lett, 1969. -№ 39. - P. 3329-3332.
Поступила 26.03.2010
