CC BY
12
УДК 547.514:547.786:547.53
И. П. Антоневич, Я. М. Каток, С. В. Нестерова
Белорусский государственный технологический университет
СИНТЕЗ (.)-3-АМИН0-1-(ФЕНИЛ)-3-(2-(4-ФТ0РБЕН30ИЛ)-ЦИКЛ0ПЕНТИЛ)-ПРОП-2-ЕН-1-ОНА КАК ФТОРСОДЕРЖАЩЕГО ПРОСТАНОИДА
Титульное соединение было получено с хорошим выходом посредством каталитического гидрирования [2-(5-фенилизоксазол-3-ил)-циклопентил]-(4-фторфенил)метанона, который доступен в результате реализации схемы двойного нитрилоксидного подхода в синтезе простанои-дов. Синтезированное соединение является новым простаноидом, который содержит фторфе-нильный заместитель в верхней боковой цепи и представляет значительный интерес как потенциальное биологически активное вещество.
Ключевые слова: фторсодержащие простаноиды, каталитическое гидрирование, никель Ренея, изоксазолы, енаминокетоны.
I. P. Antonevich, Ya. M. Katok, S. V. Nesterova
Belarusian State Technological University
THE SYNTHESIS OF (Z)-3-AMINO-1-(PHENYL)-3-(2-(4-FLUOROBEZOYL)-CYCLOPENTYL)-PROP-2-EN-1-ONE AS FLUOROCONTAINING PROSTANOID
The title compound has been obtained in good yield by catalytic hydrogenation of [2-(5-fluorophenylisoxazol-3-yl)-cyclopentyl]-(4-fluorophenyl)methanone which is available via the realization of double nitrile oxides approach scheme in prostanoids synthesis. The synthesized compound is a new prostanoid containing fluorophenyl substituent in the upper side chain and being of great interest as potential biologically active substance.
Key words: fluorocontaining prostanoids, catalytic hydrogenation, Raney nickel, isoxazoles, enaminoketones.
Введение. В современной органической химии весьма актуальным является синтез новых фторсодержащих аналогов природных соединений, перспективных как биологически активные вещества [1—4]. Известно, что среди многочисленных фармакологических препаратов, продаваемых во всем мире, более 150 лекарств являются фторсодержащими соединениями [2]. Повышенный интерес к синтезу фторсодержащих биологически активных соединений обусловлен тем, что замещение атома водорода на фтор:
1) не ведет к значительному изменению пространственного строения молекулы, поскольку атом фтора мало отличается по размеру от атома водорода. В этой связи молекула фторсодержа-щего аналога остается комплементарной по отношению к соответствующим биологическим рецепторам, в результате сохраняется или усиливается биологическая активность вещества;
2) сказывается на физических свойствах молекулы благодаря высокой электроотрицательности фтора, как правило, наблюдается повышение стабильности соединения.
Оба эти фактора особенно важны для про-стагландинов (III ), которые отличаются исключительно высокой биологической активностью, что делает их привлекательными для использования в качестве лекарственных средств. Однако клиническое применение ПГ сдерживается их
высокой химической и метаболической нестабильностью [5]. В этой связи синтез фторсодержащих простаноидов является весьма перспективным. Так, описано введение фтора в различные положения простаноидного цикло-пентанового фрагмента, например, известно получение простагландинов, содержащих фтор при С-10 [6], С-11 [7] и С-12 [8] (используется ПГ нумерация атомов):
OH
OH
метиловый эфир (+)-10-фтор PGF2a [6]
OH
OH
метиловый эфир (+)-12-фтор PGF2a [8]
Осуществлены также синтезы простанои-дов, содержащих атом фтора как в боковой а- [9, 10], так и ю-цеии, а именно в положения: С-14 (эфиры 14-фтор-ПГр2а [11]), С-15 (эфир 15-дезокси-15,15-дифтор-ПГр2а (ЛРР-168) [12]) и С-16 (16-фторметилен РОР2а [13]):
OH
COOPr-z
F
F
изопропиловый эфир 15 -дезокси-15,15 -дифтор-nTF^ (AFP-168)
Примером введения атома фтора в 7-поло-жение а-цепи является синтез нового аналога 7-фторпростациклина AFP-03 [10]:
/COONa
HO
ОН 1 ЛРР-03 [10]
Это позволило повысить стабильность данного крайне лабильного простагландина при сохранении его высокой биологической активности как селективного антиангинального агента [10].
O X2
В настоящей работе реализована схема синтеза фторсодержащего простаноида с применением двойного изоксазольного (нитрилоксид-ного) подхода, когда обе боковые ПГ цепи вводятся в циклопентановый фрагмент с использованием нитрилоксидного метода. Последний характеризуется высокой регио- и стереоселек-тивностью образования и расщепления изокса-зольных интермедиатов наряду с использованием простых и доступных исходных веществ, мягких условий течения реакций при высокой гибкости, эффективности и многоплановости указанного синтетического подхода.
Данная работа является частью проводимых на кафедре систематических исследований в области синтеза аналогов биологически активных сложных природных соединений с применением нитрилоксидного метода [14-17].
Цель настоящей работы - синтез (Z)-3-aMH-но-1 -(фенил)-З -(2-(4-фторбензоил)-циклопентил)-проп-2-ен-1-она посредством каталитического гидрирования [2-(5 -фенилизоксазол-3 -ил)-цикло-пентил] -(4-фторфенил)метанона.
Основная часть. Исходный изоксазол 5 был нами ранее получен [14-16] в результате реализации следующей последовательности реакций:
- циклопентеноизоксазолин 1, доступный посредством реакции 1,3-диполярного цикло-присоединения циклопентадиена и нитрилок-сида, подвергался восстановительному расщеплению с образованием енона 2 (схема 1) [14];
- последний в результате присоединения нитрометана превращался в соответствующее нитрометильное производное 3 (схема 1) [15];
- далее реакция 1,3-диполярного циклопри-соединения фенилацетилена с нитрилоксидом 4, генерируемым из нитросоединения 3, приводила к образованию изоксазола 5 наряду с окси-мом 6 (схема 1) [16].
X1 CH3NO2
tmg"
H
"O
X'
O
X2
c=N^O
X1
НС=ССбН5
O
X2
X1
O
X2
N OH
X1 = F, X2 = H
Схема 1
1
2
3
+
4
5
6
Изоксазол 5 является изоксазолопростанои-дом, тогда как ненасыщенный оксим 6 представляет собой простанонд с ациклическим С13-С15 фрагментом ю-цепи. Следует отметить, что раскрытие изоксазольного гетероцикла также приводит к формированию ациклического С1 -С15 фрагмента простаноидной боковой ю-цепи, что было показано на примере реализации латентной дифункциональности соединения 5.
Расщепление изоксазольного гетероцикла осуществляется с использованием различных методов, из которых одним из наиболее удобных является каталитическое гидрирование, поскольку оно протекает с высокими выходами и в мягких условиях. В этой связи данный метод был использован нами для восстановительного расщепления изоксазола 5 (схема 2).
Реакцию проводили в спирте при комнатной температуре в атмосфере водорода с использованием никеля Ренея в качестве катализатора до прекращения поглощения водорода. Контроль за ходом реакции осуществляли методом аналитической тонкослойной хроматографии (ТСХ), выделение продуктов достигалось с помощью препаративной ТСХ. В результате каталитического гидрирования изоксазола 5 был получен с хорошим выходом енаминоке-тон 7 (схема 2).
Структура продукта 7 была доказана с использованием спектроскопии ЯМР. Так, в спектре 1Н ЯМР енаминокетона 7 (рис. 1) по сравнению со спектром исходного изоксазола (рис. 2) наблюдается исчезновение наиболее характерного сигнала изоксазольного протона в области 6,4 м. д.
О
Н2/№-Яапеу
-
С2Н5ОН
О
N
/ \ Н Н
О
Схема 2
11 I I I I I I I I 11 I I 11 I I I I I I I I I I I I 11
1111 Ч " 1 Ч " "I 11 "I " "I 1 1 1 1 I 1 1 1 1 I 1 11 1 I 1 11 11 1 1 1 11 11 1 1 I
10,0 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0
Рис. 1. Спектр ^ЯМР (2)-3-амино-1-(фенил)-3-(2-(4-фторбензоил)-циклопентил)-проп-2-ен-1-она
5
7
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0
Рис. 2. Спектр 1Н ЯМР [2-(5-фенилизоксазол-3-ил)-циклопентил]-(4-фторфенил)метанона Трулы БГТУ Серия 2 № 2 2017
При этом появляется сигнал винильного протона енаминокетонного фрагмента в области 5,8 м. д. наряду с двумя уширенными синглетами химически неэквивалентных протонов аминогруппы, один из которых участвует в образовании внутримолекулярной водородной связи с атомом кислорода карбонильной группы. В спектре продукта также наблюдаются сигналы протонов циклопен-танного и двух бензольных колец при соответствующих значениях химических сдвигов.
Все приведенные выше соединения перспективны для изучения их биологической активности.
Экспериментальная часть. Спектры 1Н ЯМР растворов веществ в CDCl3 с ГМДС в качестве внутреннего стандарта получены на спектрометре Bruker AVANCE (400 МГц). Контроль за ходом реакции осуществляли методом аналитической ТСХ на пластинах с силикаге-лем Kieselgel 60 F254 (Merck), проявитель - пары йода или 4%-ный раствор KMnO4. Очистку растворителей проводили по стандартным методикам [18].
При обсуждении спектральных данных использовали следующую нумерацию атомов:
O
X2
X1
Y
21 20
Каталитическое гидрирование [2-(5-фенил-изоксазол-3-ил)-циклопентил]-(4-фторфенил)-метанона. К раствору, полученному из 0,067 г (0,2 ммоль) изоксазола 5 и 5 мл этанола, добавили каталитическое количество никеля Ренея.
Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре до прекращения поглощения газа.
Затем катализатор отфильтровали через слой силикагеля, который промыли этанолом, фильтрат упарили. Продукт выделяли методом препаративной ТСХ на силикагеле, элюент -диэтиловый эфир : гексан. Получили 0,042 г (62,3%) продукта.
(2)-3-Амино-1 -(фенил)-3-(2-(4-фторбензоил)-циклопентил)-проп-2-ен-1-он получен с выходом 62,3%. Масло.
Спектр 1Н ЯМР, 5, м. д. (3, Гц): 10,26 уш. с (1Н; Ш); 7,97 дд (1Н; 3 = 8,7; 32 = 5,4; Нар-2 + + Нар-6); 7,81 д (2Н; 3 = 6,9; 32 = 1,8; Нар-17 + + Нар-21); 7,40 м (3Н; 3 = 6,9; Нар-18 + Нар-19 + + Нар-20); 7,14 дд (2Н; 3 = 8,7; Нар-3 + Нар-5); 5,80 с (1Н; Н-14); 5,64 уш. с (1Н; 1ЧН); 3,76 м (1Н; 3 = 10,0; 32 = 9,0; 33 = 7,4; Н-8); 3,33 м (1Н; ./1 = 9,0; 32 = 7,9; Н-12); 2,29 м (1Н; 31 = 16,1; 32 = 10,0; /3 = 7,9; НА-9); 2,18 м (1Н; /1 = 15,4; 32 = 10,0; 33 = 7,7; НА-11); 1,93 м (1Н; НБ-11); 1,80 м (3Н; НБ-9 + СН2-10).
Заключение. Таким образом, в результате проведенных исследований:
1) осуществлен синтез фторсодержащего аналога ПГр! с фторфенильным заместителем в а-боковой цепи;
2) реализация латентной дифункционально-сти изоксазольного гетероцикла достигалась посредством каталитического гидрирования изоксазола как наиболее удобного и эффективного метода;
3) восстановительное расщепление изоксазольного гетероцикла протекало с хорошим выходом;
4) полученный фторсодержащий простано-ид представляет интерес как перспективное биологически активное вещество;
5) продемонстрированы новые возможности применения нитрилоксидной технологии в синтезе аналогов сложных природных соединений.
Литература
1. Shah P., Westwell A. D. The role of fluorine in medicinal chemistry // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2007. Vol. 22, no. 5. P. 527-540.
2. Be'gue' J.-P., Bonnet-Delpon D. Recent advances (1995-2005) in fluorinated pharmaceuticals based on natural products // Journal of Fluorine Chemistry. 2006. Vol. 127. P. 992-1012.
3. Kirsch K. Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Application. Willey-VCH: Weiheim, 2004. 310 p.
4. Isanbor C., O'Hagan D. Fluorine in medicinal chemistry: a review of anti-cancer agents // Journal of Fluorine Chemistry. 2006. Vol. 127. P. 303-319.
5. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений. Казань: Казань, 2001. 376 с.
6. Grieco P. A., Williams E., Sugahara T. Ring-fluorinated prostaglandins: total synthesis of the (±)-10a-fluoroprostaglandin F2a methyl ester // J. Org. Chem. 1979. Vol. 44, no. 13. P.2194-2199.
7. Безуглов В. В., Бергельсон Л. Д. Синтез фторпростагландинов. I. 11-фтор- и 15-фтор-простагландины // Биоорган. химия. 1979. Т. 5, № 10. С. 1531-1536.
8. Grieco P. A., Takigawa T. Fluoroprostaglandins: synthesis and biological evaluation of the methyl esters of (+)-12-fluoro-, (-)-ent-12-fluoro-, (+)-15-epi-fluoro-, and (-)-ent-15-epi-12-fluoroprostaglan-din F2a // J. Med. Chem. 1980. Vol. 23, no. 10. P. 1072-1077.
9. 7,7-Difluoroprostacyclin derivative, AFP-07, a highly selective and potent agonist for the prostacyclin receptor / C. S. Chang [et al.] // Prostaglandins. 1997. Vol. 53. P. 83-90.
10. Synthesis of 7-fluoro-2,4-methylene-17,20-dimethylprostacyclins. Novel stable prostacyclin analogs as potent anti-anginal agents / Y. Matsumura [et al.] // Tetrahedron. 1995. Vol. 51, no. 32. P. 8771- 8782.
11. Grieco P. A., Schillinger W. J., Yokoyama Y. C(14)-fluorinated prostaglandins: synthesis and biological evaluation of the methyl esters of (+)-14-fluoro-, (+)-15-epi-14-fluoro-, (+)-13(E)-14-fluoro-, and (+)- 13(E)- 15-epi- 14-fluoroprostaglandin F2 alpha // J. Med. Chem. 1980. Vol. 23, no. 10. P. 1077-1083.
12. Synthesis of the highly potent prostanoid FP receptor agonist, AFP-168: a novel 15-deoxy-15,15-difluoroprostaglandin F2a derivative / Y. Matsumura [et al.] // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45. P. 1527-1529.
13. Kosuge S., Nakai H., Kurono M. Synthesis of 16-fluoromethylene-prostaglandin F2 alpha // Prostaglandins. 1979. Vol. 18, no. 5. P. 737-743.
14. Антоневич И. П., Каток Я. М., Нестерова С. В. Синтез и восстановительное расщепление 3-(2-фторфенил)- и 3-(4-фторфенил)-циклопент-5-ен[^]изоксазолинов никелем Ренея в трифторук-сусной кислоте // Труды БГТУ. 2013. № 4: Химия, технология орган. в-в и биотехнология. С. 91-95.
15. Антоневич И. П., Каток Я. М., Нестерова С. В. Синтез (2-фторфенил)- и (4-фторфенил)-(2-нитрометилциклопентил)метанонов как предшественников фторсодержащих простаноидов // Труды БГТУ. 2014. № 4: Химия, технология орган. в-в и биотехнология. С. 77-80.
16. Антоневич И. П., Каток Я. М., Нестерова С. В. Взаимодействие (2-фторфенил)- и (4-фтор-фенил)-(2-нитрометилциклопентил)метанона с фенилацетиленом // Труды БГТУ. 2015. № 4: Химия, технология орган. в-в и биотехнология. С. 83-89.
17. Формирование простаноидной боковой цепи в 1-ацилциклопентенах изоксазольным методом / И. П. Антоневич [и др.] // Докл. HAH Беларуси. 2013. Т. 57, № 3. С. 70-75.
18. Armarego W. L. F., Chai C., Chai C. L. L. Purification of laboratory chemicals. Elsevier, 2003. 609 p.
References
1. Shah P., Westwell A. D. The role of fluorine in medicinal chemistry. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2007, vol. 22, no. 5, pp. 527-540.
2. Be'gue' J.-P., Bonnet-Delpon D. Recent advances (1995-2005) in fluorinated pharmaceuticals based on natural products. Journal of Fluorine Chemistry, 2006, vol. 127, pp. 992-1012.
3. Kirsch K. Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Application. Willey-VCH, Weiheim, 2004. 310 p.
4. Isanbor C., O'Hagan D. Fluorine in medicinal chemistry: a review of anti-cancer agents. Journal of Fluorine Chemistry, 2006, vol. 127, pp. 303-319.
5. Plemenkov V. V. Vvedeniye v khimiyu prirodnykh soedineniy [Introduction to chemistry of natural compounds]. Kazan, Kazan' Publ., 2001. 376 p.
6. Grieco P. A., Williams E., Sugahara T. Ring-fluorinated prostaglandins: total synthesis of the (±)-10a-fluoroprostaglandin F2a methyl ester. J. Org. Chem., 1979, vol. 44, no. 13, pp. 2194-2199.
7. Bezuglov V. V., Bergel'son L. D. Synthesis of fluoroprostaglandins. I. 11-fluoro- and 15-fluoro-prostaglandins. Bioorganicheskaya khimiya [Bioorganic Chemistry], 1979, vol. 5, no. 10, pp. 1531-1536 (In Russian).
8. Grieco P. A., Takigawa T. Fluoroprostaglandins: synthesis and biological evaluation of the methyl esters of (+)-12-fluoro-, (-)-ent-12-fluoro-, (+)-15-epi-fluoro-, and (-)-ent-15-epi-12-fluoroprostaglan-din F2a. J. Med. Chem., 1980, vol. 23, no. 10, pp. 1072-1077.
9. Chang C. S., Negishi M., Nakano T., Morizawa Y., Matsumura Y., Ichikawa A. 7,7-difluoroprosta-cyclin derivative, AFP-07, a highly selective and potent agonist for the prostacyclin receptor. Prostaglandins, 1997, vol. 53, pp. 83-90.
10. Matsumura Y., Shimada T., Nakayama T., Urushihara M., Asai T. Synthesis of 7-fluoro-2,4-methylene-17,20-dimethylprostacyclins. Novel stable prostacyclin analogs as potent anti-anginal agents. Tetrahedron, 1995, vol. 51, no. 32, pp. 8771- 8782.
11. Grieco P. A., Schillinger W. J., Yokoyama Y. C(14)-fluorinated prostaglandins: synthesis and biological evaluation of the methyl esters of (+)-14-fluoro-, (+)-15-epi-14-fluoro-, (+)-13(E)-14-fluoro-, and (+)-13(E)-15-epi-14-fluoroprostaglandin F2 alpha. J. Med. Chem., 1980, vol. 23, no. 10, pp.1077-1083.
12. Matsumura Y., Mori N., Nakano T., Sasakura H., Matsugi T., Hara H., Morizawa Y. Synthesis of the highly potent prostanoid FP receptor agonist, AFP-168: a novel 15-deoxy-15,15-difluoroprostaglan-din F2a derivative. Tetrahedron Lett, 2004, vol. 45, pp. 1527-1529.
13. Kosuge S., Nakai H., Kurono M. Synthesis of 16-fluoromethylene-prostaglandin F2 alpha. Prostaglandins, 1979, vol. 18, no. 5, pp. 737-743.
14. Antonevich I. P., Katok Ya. M., Nesterova S. V. Synthesis and reductive cleavage of 3-(2-fluorophenyl)- and 3-(4-fluorophenyl)-cyclopent-5-ene[d]isoxazolines with Raney nickel in trifluoro-acetic acid. Trudy BGTU [Proceedings of BSTU], 2013, no. 4: Chemistry, technology of organic substances and biotechnology, pp. 91-95 (In Russian).
15. Antonevich I. P., Katok Ya. M., Nesterova S. V. Synthesis of (2-fluorophenyl)- and (4-fluoro-phenyl)-(2-nitromethylcyclopentyl)methanones as precursors of fluorinated prostanoids. Trudy BGTU [Proceedings of BSTU], 2014, no. 4: Chemistry, technology of organic substances and biotechnology, pp. 77-80 (In Russian).
16. Antonevich I. P., Katok Ya. M., Nesterova S. V. The interaction of (2-fluorophenyl)- and (4-fluoro-phenyl)-(2-nitomethylcyclopentyl)methanone with phenylacetylene. Trudy BGTU [Proceedings of BSTU], 2015, no. 4: Chemistry, technology of organic substances and biotechnology, pp. 83-89 (In Russian).
17. Antonevich I. P., Nesterova S. V., Katok Ya. M., Lakhvich F. A. The formation of prostanoid side chain in 1-acylcyclopentenes by isoxozole method. Doklady NAN Belarusi [Reports of the National Academy of Sciences of Belarus], 2013, vol. 57, no. 3, pp. 70-75 (In Russian).
18. Armarego W. L. F., Chai C., Chai C. L. L. Purification of laboratory chemicals. Elsevier, 2003. 609 p.
Информация об авторах
Антоневич Инесса Петровна - кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры органической химии. Белорусский государственный технологический университет (220006, г. Минск, ул. Свердлова, 13а, Республика Беларусь). E-mail: [email protected]
Каток Ядвига Марьяновна - кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры органической химии. Белорусский государственный технологический университет (220006, г. Минск, ул. Свердлова, 13а, Республика Беларусь). E-mail: [email protected]
Нестерова Светлана Владимировна - кандидат химических наук, старший преподаватель кафедры органической химии. Белорусский государственный технологический университет (220006, г. Минск, ул. Свердлова, 13а, Республика Беларусь). E-mail: [email protected]
Information about the authors
Antonevich Inessa Petrovna - PhD (Chemistry), Associate Professor, Assistant Professor, the Department of Organic Chemistry. Belarusian State Technological University (13a, Sverdlova str., 220006, Minsk, Republic of Belarus). E-mail: [email protected]
Katok Yadviga Mar'yanovna - PhD (Chemistry), Associate Professor, Assistant Professor, the Department of Organic Chemistry. Belarusian State Technological University (13a, Sverdlova str., 220006, Minsk, Republic of Belarus). E-mail: [email protected]
Nesterova Svetlana Vladimirovna - PhD (Chemistry), Senior Lecturer, the Department of Organic Chemistry. Belarusian State Technological University (13a, Sverdlova str., 220006, Minsk, Republic of Belarus). E-mail: [email protected]
Поступила 23.02.2017
