CC BY
29
УДК 547.232
И. П. Антоневич, доцент; Я. М. Каток, ст. преподаватель; С. В. Нестерова, аспирант
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-ФЕНИЛЦИКЛОПЕНТЕНОИЗОКСАЗОЛИНА С НИКЕЛЕМ РЕНЕЯ В ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТЕ
The reductive cleavage of 2-isoxizolines by Raney nickel in the presence of acids usually leads mainly to p-hydroxyketones and is widely used in modern organic synthesis as method of heterocycle latent difunctionality realization. The title reaction of 3-phenylcyclopentenisoxazoline with Ni-Ra in trifluoroacetic acid gives as the main products with the total yield 37%: 2-[amino(phenyl)methyl]-cyclopentane-1-ol, cyclopentene-1-yl(phenyl)methanone and cyclopentyl(phenyl)methanone. Obviously these products formation is caused by the employment of freshly prepared Raney nickel and relatively large reaction duration as well. The obtained compounds are perspective synthons in multistage scheme of prostanoids synthesis within nitrile oxides approach and are of great interest as potential biologically active substances. The synthesized compounds structure has been confirmed by modern spectroscopic methods of analysis particularly with the help of 1H NMR double resonance method.
Введение. 2-Изоксазолины широко используются как интермедиаты в полном синтезе многих природных и родственных им соединений. Это обусловлено латентной бифункциональностью гетероцикла, реализация которой позволяет формировать необходимую функциональность важных для практического применения органических соединений: антибиотиков, нук-леозидов, алкалоидов, высших моносахаридов, витаминов, стероидов, простаноидов [1].
Синтетический потенциал 2-изоксазолинов и их производных может быть реализован путем раскрытия цикла под действием в основном двух типов реагентов - восстановителей и оснований. Восстановительное расщепление изо-ксазолиновых производных по связи К—О является традиционным методом реализации латентной бифункциональности гетероцикла и приводит к образованию р-гидроксикетонов или у-аминоспиртов (схема 1) [2].
OH O
O—N
' II
OH
R' ^ 'R1 R
Р-гидрокси-кетоны "Яг
N
OH
N
R
Р-гидрокси-
нитрилы
R
R1
OH NH2
R1
R
R1 OH
R' ^R1
Р-еноксимы
N
у-аминоспирты Схема 1
С другой стороны, в ряде случаев используется расщепление изоксазолинового гетероцикла под действием нуклеофильных реагентов, при этом расщеплении 3-незамещенные 2-изоксазолины превращаются в гидроксинитрилы [3], а 3-замещенные 2-изоксазолины - в еноксимы [4].
Общая схема действия восстановителей на 2-изоксазолины включает восстановительное расщепление связи N-0 через образование промежуточного гидроксимина, который далее
подвергается гидролизу (путь а) или восстановлению (путь Ь). В результате в качестве конечных продуктов образуются р-гидроксикетоны или у-аминоспирты (схема 2).
N.
VY
NH OH
R1
R^R
O OH
Rv ^ .R1
NH2 OH
Схема 2
Наличие двух гетероатомов с неподеленными электронными парами и С=К кратной связью обеспечивает неравномерное распределение электронной плотности в молекуле 2-изокса-золинов. При проведении реакций в кислой среде происходит присоединение протона преимущественно по атому азота [5], что способствует расщеплению связи К-О и последующему быстрому гидролизу промежуточного имина.
Основная часть. В данной работе с целью изучения методов реализации латентной дифункциональности конденсированных цикло-пентеноизоксазолинов было изучено восстановительное расщепление 3-фенилциклопент-5-ен^]изоксазолина 1 при действии никеля Ренея в трифторуксусной кислоте (схема 3).
Реакцию проводили при температуре 35-40°С в течение 56 ч, добавляя небольшими порциями никель Ренея к раствору изоксазоли-на 1 в 83%-ной трифторуксусной кислоте. В результате реакции, последующей водной обработки и хроматографического разделения были выделены с суммарным выходом 37% три основных продукта: 2-[амино(фенил)метил]-
циклопентанол 2 циклопентен-1-ил(фенил)мета-нон 3 и циклопентил(фенил)метанон 4 с выходами 12, 16 и 9% соответственно.
O
R
nh2
гл
OH
3 4
Схема 3
На основании рассмотренных выше литературных данных и анализа состава продуктов реакции, можно сделать вывод о том, что восстановительное расщепление циклопентено-изоксазолина 1 является сложным многостадийным процессом (схема 4).
В данном процессе можно выделить стадии:
1) гидрирование двойной связи в циклопен-теновом фрагменте;
2) расщепление К-0-связи с образованием неустойчивого Р-гидроксиимина;
3) восстановление Р-гидроксиимина с образованием у-аминоспирта 2;
4) гидролиз иминогруппы р-гидроксиими-на с образованием промежуточного Р-гидро-ксикетона, который в результате дегидрации превратился в енон 3;
5) восстановление части енона 3 до насыщенного кетона 4.
Структуры полученных соединений были доказаны с помощью физико-химических методов анализа.
Так, в ИК-спектрах продуктов наблюдается исчезновение характеристичной полосы поглощения С=К-связи, присутствующей в спектре исходного изоксазолина при 1597 см-1. При этом появление полосы в ИК-спектре цикло-пент-1-енил(фенил)метанона 3 в области 1680 см-1 свидетельствует о наличии в молеку-
ле карбонильной группы, сопряженной с кратной связью и с бензольным кольцом.
Для аминоспирта 2 в ИК-спектре наблюдаются характеристические полосы поглощения гидроксильной и аминогрупп в области 3338, 3498 и 3572 см-1 соответственно.
Значительное смещение полосы поглощения в область 3572 см-1 обусловлено, очевидно, образованием внутримолекулярной водородной связи между амино- и гидроксильной группами в данном соединении.
Спектры ПМР продуктов 2, 3, 4 приведены на рис. 1, 2, 3 соответственно, их спектральные характеристики даны в экспериментальной части.
Образование указанных выше трех продуктов в реакции восстановительного расщепления циклопентеноизоксазолина 1 обусловлено, очевидно, значительной продолжительностью проведения реакции, а также повышенной активностью свежеприготовленного никеля Ренея, выполняющего в данной реакции роль и катализатора, и реагента. Это связано с тем, что восстановление идет на поверхности никеля за счет водорода, образующегося в результате взаимодействия металла с трифторуксусной кислотой.
Экспериментальная часть. Контроль за ходом реакции и за индивидуальностью полученных соединений осуществлялся методом ТСХ на пластинках «Kieselgel 60 F254» (Merck), элюент: «эфир - петролейный эфир», проявитель - пары йода или 4%-ный раствор KMnO4. ИК-спектры полученных соединений записаны на ИК-Фурье спектрометре Nexus (Nicolet) в тонком слое для маслообразных продуктов. Спектры 1Н и 13С ЯМР растворов веществ в СБ03 записаны на спектрометре Bruker AVANCE (400 МГц), внутренний стандарт -гексаметилдисилоксан.
Синтез циклопентеноизоксазолина 1 проводился по методике [6].
Методика восстановительного расщепления изоксазолинов никелем Ренея в трифторуксус-ной кислоте следующая.
'O
1
O
Ni-Ra CF3COOH/H2O /О г/' NH
35-40oC 1 [ T Л=/
_ H'' ""OH
[H]
nh2
OH
Схема 4
4
2
NH2
OH
J
60 55 50 45 40 35 30 25 20 15
Рис. 1. 'Н ЯМР-спектр 2-[амино(фенил)метил]циклопентанола 2
Рис. 2. 'Н ЯМР-спектр циклопентенил(фенил)метанона 3
Рис. 3. 'Н ЯМР-спектр циклопентил(фенил)метанона 4
0,351 г (1,9 ммоля) изоксазолина 1 растворили в 25 мл трифторуксусной кислоты и 6 мл воды. К полученному раствору небольшими порциями добавляли 3,14 г Ni/Ra в течение 3 ч.
Реакционную смесь перемешивали 56 ч при температуре 35-40°С. Контроль за ходом реакции проводили с помощью аналитической ТСХ, обработку реакционной смеси осуществляли после исчезновения исходного изоксазолина. Трифторуксусную кислоту нейтрализовали до-
бавлением насыщенного раствора соды, и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Полученный после удаления растворителя остаток (0,471 г) разделяли вначале колоночной хроматографией на окиси алюминия, а затем препаративной хроматографией на силикагеле. Выделили три продукта реакции с суммарным выходом 37%: 2-[амино(фенил)метил]-цикло-пентанол 2 - 0,043 г (12%); циклопентенил(фе-нил)метанон 3 - 0,051 г (16%) и циклопен-тил(фенил)метанон 4 - 0,030 г
NH2-C-H
/ 0
2-ГАмино(фенил)метил! циклопентанол 2. Тш 117—118оС. ИК-спектр (КБг), см“1: 1698, 3338, 3498, 3572.
Спектр ПМР (5 м. д., СБСІ3, 3 Гц): (7,27-7,38 м. (5Н) -С6Н5); 6,92 уш. с. (1Н, -ІЧНН); 5,18 т. (1Н, -СН-NH2, 3= 9,20); 3,83 т. (1Н, СН-ОН, 3 = = 3,84); 2,18-2,24 м. (1Н, С-8); 1,84-1,88 м. (1Н, ^НН); 165-183 м. (4Н, -О-Н + -С-9 + -С-10 + + -С-11); 1,59-1,64 м. (2Н, -С9 + -С10+ + -С11).
Спектр ЯМР С13 (5 м. д., СБСЬ): 140,57 (С(РЬ)); 129,22 (м-С(РЬ)); 128,33 (о-С(РЬ)); 128,33 (п-С(РЬ)); 73,80 (-С-ОН); 55,79 (-С-NH2); 51,26 (-С-8); 35,56 (-С-11); 26,5 (-С-9); 22,01 (-С-10).
Циклопент-1-енил(фенил)метанон 3.. Масло. ИК-спектр, см“1: 1680, 2868, 2952.
Спектр ПМР (5 м. д., СБС13, 3 Гц): (7,73 м. (2Н) + 7,51 м (1Н) + 7,43 (2Н) -С6Н5); 6,55 м. (1Н, Н-12, 3 = 1,8); 2,73 д. т. (2Н, Н-11а + Н-11Р, 3 = 9,5; 32 = 7,7; 33 = 1,8); 2,63 м. (2Н, Н-9а + + Н-9Р, 3 = 9,7; 32 = 4,6; 33 = 2,3); 2,02 м. (2Н, Н-10а + Н-10Р, 3 = 15,4; 32 = 7,7).
Циклопентил(фенил)метанон 4.. Масло. ИК-спектр, см“1: 1642, 2868, 2952.
Спектр ПМР (5 м. д., СБС13, 3 Гц): 7,98 м. (2Н) + 7,54 м. (1Н) + 7,45 (2Н) (-С6Н5); 3,72 кв. (1Н, Н-8, 3 = 15,6, 32 =7,9); 1,86-1,96 м. (4Н, Н-9а + Н-9Р + Н-12а + Н-12Р, 3 = 15,8; 32 = 7,2; 33 = 2,0); 1,62-1,74 м. (4Н, Н-10а + Н-10Р + Н-11а + Н-11Р).
Заключение. Таким образом, восстановительное расщепление циклопентеноизоксазоли-нов под действием никеля Ренея в трифтор-уксусной кислоте привело с умеренными выходами к ацилциклопентановым производным. При этом в результате реакции происходило не только
расщепление изоксазолинового гетероцикла, но и восстановление С=С-связи, имеющейся в циклопентановом кольце исходного соединения.
Синтезированные соединения являются, с одной стороны, перспективными синтонами для синтеза новых аза-, оксапростаноидов, а с другой стороны, представляют интерес в плане изучения их биологической активности.
Литература
1. Лахвич, Ф. А. Производные изоксозола в синтезе простаноидов / Ф. А. Лахвич, Е. В. Королева // ЖОрХ. - 1999. - Т. 35, вып. 12. -С.1749-1781.
2. Лахвич, Ф. А. Синтез, химические трансформации и проблемы применения производных изоксазола в полном химическом синтезе природных соединений / Ф. А. Лахвич, Е. В. Королева, А. А. Ахрем // ХГС. - 1989. -№ 4. - C. 435-453.
3. Huisgen, R. Reaktionen der Knallsaure mit ungesattigen Verbindungen / R. Huisgen, M. Christi // Chem. Ber. - 1973. - Vol. 106. -P.3291-3298.
4. Jager, V. Synthesis via isoxazolines II. Novel
4-substituted-2-isoxazolines by endo-
deprotonation/alkylation / V. Jager, W. Schwab // Tetrahedron Lett. - 1978. - № 34. - P. 3129-3132.
5. Соколов, С. Д. Исследование в ряду изо-ксазола / С. Д. Соколов, Г. Б. Тихомирова, К. Ф. Турчин // ХГС. - 1985. - № 5. - C. 609-610.
6. Лахвич, Ф. А. Синтез конденсированных изоксазолинов на основе циклопентадиена / Ф. А. Лахвич, И. П. Антоневич, Я. М. Каток // Докл. НАН Беларуси. - 2006. - Т. 50, № 1. -С. 55-58
