CC BY
14
ВЫСОКАЯ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У МУЖЧИН С КОРОНАРНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ В СИБИРИ
1*1 2 2 2 1 1
Воевода М.И. , Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Цымбал С.Ю., Семаева Е.В., Полонская Я.В., Иванова М.В.
Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН1; Новосибирский НИИ патологии кровообраще-
2
ния Росздрава , Новосибирск
Резюме
У мужчин 42-70лет — жителей Сибири — с коронароангиографически документированным коронарным атеросклерозом выявлена высокая распространенность метаболического синдрома — 89% случаев, что свидетельствует о его значимом вкладе в развитие атеросклероза в этом регионе. Показаны ассоциации уровней воспалительно -деструктивных биомаркеров (высоко чувствительного С-реактивного протеина, воспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ) с компонентами метаболического синдрома при уже имеющемся коронарном атеросклерозе, что отражает патофизиологическую роль воспаления в развитии метаболического синдрома.
Ключевые слова: коронарный атеросклероз, коронароангиография, метаболический синдром, воспалительные биомаркеры, металлопротеиназы.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Со времени Фремингемского исследования известно, что гиперхолестеринемия (ГХС), преимущественно за счет повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП-ХС), играет ключевую роль в развитии коронарного атеросклероза и ИБС [5]. Исследованиями в мире и в России выявлены также сильные независимые ассоциации гипертриглицеридемии (ГТГ) и сниженного уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП-ХС) с развитием ИБС [1, 15]. Ранее нами было показано, что в Сибири для мужчин с коронарным атеросклерозом в сравнении с мужчинами репрезентативной популяционной выборки характерными потенциально атерогенными показателями липидно-го профиля крови являются не столько повышенные уровни общего ХС и ЛНП-ХС, сколько повышенный уровень ТГ и сниженный уровень ЛВП-ХС [1].
Повышенные уровни ЛНП-ХС и ТГ и сниженный уровень ЛВП-ХС являются компонентами метаболического синдрома (МС), активно изучаемого в последние годы [4, 7, 19] и характеризующегося увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, вызывающих развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензии (АГ). Доказано, что у лиц с МС риск развития ИБС и ее осложнений значительно выше в сравнении с лицами без МС [11].
В патогенезе МС значимую роль играет воспаление, т. к. адипоцитами висцеральной жировой ткани активно секретируются воспалительные цитокины [7]. Давно известна роль фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), вызывающего ингибирование активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и фос-
форилирование тирозина — субстрата инсулинового рецептора, что способствует развитию инсулинорезис-тентности [13]. Кроме ФНО-альфа, развитию инсули-норезистентности при ожирении способствуют и другие воспалительные цитокины и медиаторы, активно секретируемые адипоцитами и мигрирующими в жировую ткань моноцит/макрофагами, тучными клетками и лимфоцитами — интерлейкины-1 и -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), моноцит хемоаттрактантный протеин 1. В последние годы в серии исследований у лиц с ожирением и МС выявлен повышенный уровень в крови биомаркера вяло текущего воспалительного процесса — высоко чувствительного С- реактивного протеина (вчСРП) [16] и, начиная с 2004 г., многими авторами предлагается добавить повышенный уровень вчСРП к перечню компонентов МС [16, 18, 19].
Целью нашего исследования было изучить распространенность метаболического синдрома и уровни воспалительных биомаркеров у мужчин с выраженным коронарным атеросклерозом в сибирском регионе, где, по данным международных эпидемиологических исследований, крайне высока распространенность ИБС и факторов риска [17].
Материал и методы
Исследование было проведено в рамках программы совместных научно-исследовательских работ научно-исследовательского института терапии Сибирского отделения РАМН и Новосибирского научно-исследовательского института патологии кровообращения им. Е.Н. Мешалкина Росздрава. Проведение исследования было одобрено этическими комитетами учреждений (протоколы № 1 от 14.09.2005 г. и № 4 от 28.09.2005 г).
Таблица 1
Характеристика компонентов метаболического синдрома у мужчин с коронарным атеросклерозом
Минимум, Квартили М, Нормальный Повышенный уро-
Показатели Максимум, 25 m, уровень * вень **
(п=96) Медиана 75 а (абс. число, %) (абс. число, %)
ОТ, см 75,0 96,0 102,9 n=11 n=85
(норма <94,0, 130,0 111,0 1,1 11% 89%
увеличение >94,0) 102,0 10,1 p<0,0000
ИМТ, кг/м2 23,7 27,6 30,2 n=38 n=58
(нет ожирения <30,0, 42,8 32,5 0,3 40% 60%
ожирение >30,0) 30,5 3,5 p<0,004
АД, мм рт.ст. 99,7/60 125,0/80,0 137,2/85,7 n=46 n=50
(норма <140/90, 186,7/110,0 149,6/90,0 1,8/0,9 48% 52%
повышение >140/90) 133,3/80,8 17,1/9,1 p>0,05
ТГ, ммоль/л 0,7 1,4 2,2 n=43 n=53
(норма <1,7, 8,5 2,4 0,1 45% 55%
повышение >1,7) 1,8 1,3 p>0,05
ЛВП-ХС, ммоль/л 0,5 0,8 0,9 n=33 n=63
(норма >1,0, 1,5 1,0 0,0 34% 66%
снижение <1,0) 0,9 0,2 p<0,0000
ЛНП-ХС, ммоль/л 1,5 3,0 3,9 n=21 n=75
(норма <3,0, 7,0 4,8 0,1 22% 78%
повышение >3,0) 3,8 1,2 p<0,0000
Глюкоза, мМ/л 3,5 4,5 5,2 n=75 n=21
(норма <6,1, 12,5 5,7 0,1 78% 22%
повышение >6,1) 5,1 1,2
С-пептид, нг/мл 0,3 0,36 0,7 n=63 n=33
(условно норма <0,5, 3,3 0,8 0,08 66% 34%
повышение >0,5) [10] 0,4 0,7
вчСРП, мг/л 0,5 1,8 6,1 n=25 n=71
(условно норма <2,0, повышение >2,0) 20,5 8,7 0,4 26% 74%
[2] 5,7 3,4 p<0,0000
Примечание: * — согласно Рекомендациям ВНОК (2007 г.) [2]; ** — для ЛВП-ХС — сниженный уровень.
В исследование было включено 96 мужчин в возрасте 42-70 лет (в среднем — 56,1+1,2 лет) с коронарным атеросклерозом, верифицированным при проведении селективной коронароангиографии на ангиографичес-кой установке "Advantex LC/LP" (General Electric, США), без ОКС со стабильной стенокардией напряжения, которые поступили в Клинику ННИИПК Росздрава на операцию аортокоронарного шунтирования. Всеми пациентами заполнялась форма информированного согласия на участие в исследовании.
У 72 пациентов (75%) в анамнезе с давностью не менее 6 месяцев был перенесенный ИМ. Длительность ИБС была от 1 до 40 лет, в среднем — 7,1 + 1,3 лет. У 14 пациентов (14,5%) была стенокардия напряжения II ФК, у 67 (70%) — III ФК и у 15 (15,5%) — IV ФК. По данным коронароангиографии, в соответствии с классификацией ACC/AHA Guidelines for coronary angiography (1999), у 17 мужчин (18%) имелось атеросклеротическое поражение одной из трех магистральных ветвей коронарных артерий (передняя нисходящая или правая, или левая огибающая артерия), у 30 (31%) — двух и у 49 (51%) — всех трех ветвей коронарных артерий.
После анализа существующих современных дефиниций и критериев МС, предлагаемых веду-
щими в мире организациями и ассоциациями (NCEP 2001 [9], IDF 2006 [4], AHA 2005 [11], ADA [14]), в нашем исследовании для диагностики МС были использованы критерии Российских рекомендаций, подготовленных экспертами ВНОК 2008 [3]. Основным критерием МС являлось абдоминальное ожирение, когда объем талии (ОТ)
у мужчин был >94 см. Ожирение определяли
2
по индексу массы тела (ИМТ) >30,0 кг/м . Дополнительными критериями МС были наличие артериальной гипертонии (АГ) и АД >140/90 мм рт.ст., повышение уровней ТГ крови >1,7 ммоль/л, ЛНП-ХС >3 ммоль/л, снижение уровня ЛВП-ХС <1,0 ммоль/л, гипергликемия плазмы крови натощак >6,1 ммоль/л. Диагноз МС ставился при наличии у пациента абдоминального ожирения и 2-х из дополнительных критериев.
У всех пациентов однократно забирали кровь из локтевой вены утром натощак через 12 ч после приема пищи. Показатели липидного профиля (общий ХС, ТГ, ЛВП-ХС и ЛНП-ХС) и глюкозы сыворотки крови измеряли энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов Biocon Fluitest (Германия) на биохимическом анализаторе Labsystem FP-901 (Финляндия). Пересчет
Таблица 2
Уровни воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови (M±m) в подгруппах с разными компонентами метаболического синдрома у мужчин с коронарным атеросклерозом
Группы Показатели ИНЗСД (+) n=21 ИНЗСД (-) n=75 Ожирение (+) n=58 Ожирение (-) n=38 АД >140/90 n=50 АД <140/90 n=46
hsCPn, мг/л 6,9+0,6* p<0,05 5,4+0,5 6,2+0,6 5,3+0,5 7,0+0,6* p<0,05 5,5+0,5
ИЛ-6, пг/мл 10,0+1,0 10,5+1,0 10,9+1,1* p<0,05 7,9+0,8 11,3+1,1 10,5+1,0
ИЛ-8, пг/мл 35,8+3,4 29,3+2,9 32,1+3,3* p<0,05 18,9+1,9 35,2+3,5* p<0,05 25,0+2,4
ИЛ-1-бета, пг/мл 1,7+0,2 2,1+0,2 1,8+0,2 1,5+0,1 2,5+0,2* p<0,05 1,3+0,1
ФНО-альфа, пг/мл 4,3+0,4* p<0,05 2,8+0,3 3,5+0,3* p<0,05 2,0+0,2 4,1+0,5* p<0,05 2,2+0,2
ММП-3, нг/мл 9,9+1,0 9,6+0,9 9,6+1,0 11,3+1,2 9,7+1,0 9,5+0,9
ММП-9, нг/мл 431,4+44,5* p<0,05 234,4+29,8 468,7+50,4* p<0,05 194,5+31,3 456,8+46,2 470,4+48,9
ТИМП-1, нг/мл 450,4+46,7 444,0+47,4 452,9+42,8 415,7+43,5 449,5+47,2 442,9+47,1
глюкозы сыворотки крови в глюкозу плазмы крови осуществлялся по формуле: глюкоза плазмы (ммоль/л) = -0,137+1,047 х глюкоза сыворотки (ммоль/л) [12].
Методами иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем ELISAs определяли в сыворотке крови уровни С-пептида (тест-системы DSL), вчСРП (тест-системы Biomerica), ФНО-альфа, ИЛ-1-бета, ИЛ-6, ИЛ-8, деструктивных металлопротеиназ ММП-3 и ММП-9 и тканевого ингибитора металлопроте-иназ ТИМП-1 (тест-системы BCM Diagnostics) на ИФА анализаторе Multiscan EX (Финляндия).
Статистическую обработку результатов проводили в программе SPSS for Windows (версия 10.05) с оценкой для каждой переменной среднего значения (М), стандартного отклонения (ст), стандартной ошибки средней (m), минимального и максимального значений, медианы, нижнего и верхнего квартилей. При сравнении выборок с условно нормальными и повышенными значениями использовали критерий Стьюдента для альтернатив. При корреляционном анализе использовали критерии Пирсона и Спирмена.
Результаты и обсуждение
У 58 из 96 (60%) мужчин с коронарным атероскле-
2
розом показатель ИМТ >30,0 кг/м свидетельствовал о наличии ожирения (табл. 1). Из 38 человек (40%)
без ожирения повышенный ИМТ, свидетельствую-
2
щий об избыточной массе тела (ИМТ 25,0-29,9 кг/м ), был у 29 человек (30%). Таким образом, у 90% мужчин с коронарным атеросклерозом был повышенный ИМТ, что отразилось и на среднем значении в группе в целом — 30,2±0,3 кг/м , оказавшемся в ранге цифр
ожирения. Результаты оценки индекса ОТ показали наличие абдоминального ожирения у большинства мужчин (у 89%), что также повлияло на высокое среднее значение показателя в целом в группе (табл. 1).
Повышенные цифры АД (>140/90 мм рт.ст.) на момент измерения при поступлении в клинику были у 50 мужчин из 96 (52%). Однако фактически, согласно клиническим данным, АГ была у большинства мужчин (у 84 человек, 87%), но за счет приема эффективных гипотензивных лекарственных средств у 34 мужчин с имеющейся АГ цифры АД на момент измерения при поступлении в клинику были <140/90 мм рт.ст.
Повышенный уровень ТГ крови был у 55% мужчин и в целом средний уровень показателя в группе был повышенным — 2,2 ммоль/л. Показатель ЛВП-ХС был низким у большинства обследованных (у 66%) и в целом в группе, средний уровень ЛВП-ХС был <1,0 ммоль/л. Уровень ЛНП-ХС был повышенным также у большинства (у 78%) обследованных.
Результаты измерения гликемии плазмы натощак показали, что этот показатель был >6,1 ммоль/л [3] у 21 мужчины (22%), а у 78% — в пределах нормы (табл. 1). Был также проведен анализ гипергликемии по критерию ADA (2003) [10]. Этот показатель был >5,6 ммоль/л у 30 мужчин (31%), а у 69% — <5,6 ммоль/л. В то же время из 96 пациентов с коронарным атеросклерозом у 21 (22%) был инсулиннезави-симый сахарный диабет (ИНЗСД), в том числе у 11 из них за счет приема эффективных гипогликемичес-ких лекарственных препаратов уровень глюкозы в крови не был повышен на момент обследования. Сахарного диабета I типа у мужчин, включенных в исследование, не было.
Результаты комплексной оценки исследованных признаков МС (основного и дополнительных) в целом
в группе выявили его наличие у всех 85 мужчин с абдоминальным ожирением, т. е. у 89% мужчин с коронарным атеросклерозом. Это указывает на высокую распространенность МС при коронарном атеросклерозе и, вероятно, на его доминирующий вклад в развитие ИБС в сибирском регионе.
Поскольку инсулинорезистентность и гиперинсу-линемия являются ключевыми в патогенезе МС, у всех пациентов с коронарным атеросклерозом был исследован уровень в крови С-пептида — устойчивого фрагмента эндогенно продуцируемого проинсулина, "отрезаемого" от него при образовании инсулина — с учетом того, что уровень С-пептида четко соответствует уровню инсулина, вырабатываемого в организме [20]. Согласно рекомендациям по клинико-лабораторной диагностике сахарного диабета, составленным экспертами American Diabetes Association [20], уровень С-пептида в крови >0,5 нг/мл мы оценивали как повышенный (табл. 1). Повышение уровня С-пептида было у 33 мужчин (34%). Дополнительно можно отметить, что у 9 мужчин с ИНЗСД, вероятно за счет приема гипогликемических лекарственных препаратов, уровень С-пептида в крови не был повышен на момент обследования.
Как отмечено выше, многими учеными предлагается добавить повышенный уровень вчСРП к перечню компонентов МС [16, 18, 19]. Этот показатель оценивался нами как повышенный при уровне в крови >2,0 мг/л, согласно Российским рекомендациям ВНОК 2007 г. [2]. Как видно из таблицы 1, уровень вчСРП оказался повышенным у большинства пациентов — у 74%. В целом в группе средний уровень вчСРП оказался высоким — 6,1 мг/л. У 15 мужчин (16%) уровень вчСРП был выше 10,0 мг/л. Японские ученые во главе с профессором E. Oda в своих публикациях [16, 18] предлагают при МС считать повышенным уровень вчСРП >0,65 мг/л. В нашем исследовании такой уровень вчСРП был у 93 мужчин (97%) из 96.
Второй раздел исследования был посвящен оценке ассоциаций компонентов МС у мужчин с коронарным атеросклерозом с некоторыми воспалительно-деструктивными биомаркерами. В анализе между подгруппами мужчин с наличием и отсутствием разных компонентов МС мы не сравнивали подгруппы лиц с и без абдоминального ожирения (ОТ < и > 94 см) из-за значительной численной разницы (n=11 и n=85 мужчин, соответственно). В табл. 2 представлены результаты сравнительного анализа уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с и без ИНЗСД, ожирения и АГ.
У мужчин с ИНЗСД в крови отмечены более высокие уровни вчСРП и ФНО-альфа в сравнении с лицами без ИНЗСД (в 1,3 и 1,5 раз, соответственно), что хорошо согласуется с известными литературными данными [7, 13, 18, 19]. Кроме того, в подгруппе с ИНЗСД оказался выше и уровень ММП-9 в 1,8 раза в сравнении с под-
группой без ИНЗСД. У мужчин с ожирением в крови отмечены более высокие уровни ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-альфа в сравнении с лицами без ожирения (в 1,4, 1,7 и 1,75 раз, соответственно), что также согласуется с данными других исследований [7, 13]. Кроме того, в подгруппе с ожирением также оказался выше уровень ММП-9 в 2,4 раза в сравнении с подгруппой без ожирения.
Известно, что уровень ММП-9 повышен в крови при атеросклерозе (повышение >48,0 нг/мл) [6]. В нашем исследовании уровень ММП-9 оказался значительно повышенным у всех 96 мужчин (100%) со средним показателем в группе в целом — 463,1 нг/мл. Но, важно подчеркнуть, что выявленный более высокий уровень ММП-9 в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом и с дополнительно имеющимися ИНЗСД и ожирением отражает, на наш взгляд, значимый вклад повышенной секреции этой деструктивной желатиназы активированными макрофагами в ответ на происходящий апоптоз висцеральных адипоцитов, имеющий место при ИНЗСД, ожирении и МС.
У мужчин с коронарным атеросклерозом и с показателями АД >140/90 мм рт.ст. выявлены в крови более высокие уровни большинства изученным нами воспалительных биомаркеров — вчСРП, ИЛ-8, ИЛ-1-бета и ФНО-альфа в сравнении с лицами без АГ (в 1,3, 1,4, 1,9 и 1,9 раз, соответственно).
Проведенный корреляционный анализ выявил множественные связи между биомаркерами воспаления, деструкции и некоторыми компонентами МС, в том числе наиболее выраженные корреляции (г Пирсона, г Спирмена, р<0,001) 1) ФНО-альфа с ОТ (0,297, 0,278), с ИМТ (0,281, 0,269), с ИЛ-8 (0,481, 0,546); 2) вчСРП с наличием МС (0,291, 0,276), с АГ (0,281, 0,275), с ИЛ-6 (0,556, 0,672) и с ММП-9 (0,439, 0,389); 3) ИЛ-8 с наличием МС (0,223, 0,331), с ИМТ (0,217, 0,236) и с ЛНП-ХС (0,375, 0,287); 4) ИЛ-6 с АГ (0,254, 0,289), с с-пепти-дом (0,287, 0,311), с ММП-3 (0,350, 0,269) и с ММП-9 (0,248, 0,459).
Обсуждая полученные результаты, важно отметить, что в литературе хорошо известны данные о высоких уровнях в крови воспалительных и деструктивных биомаркеров при коронарном атеросклерозе [6, 8]. В нашем исследовании показаны ассоциации уровней воспалительных и деструктивных биомаркеров с компонентами МС при уже имеющемся у 100% пациентов выраженном коронарном атеросклерозе.
Таким образом, у мужчин с коронарным атеросклерозом в Сибири выявлена высокая распространенность МС (в 89% случаев), что свидетельствует о его значимом вкладе в развитие атеросклероза в этом регионе. Показаны ассоциации уровней воспалительных и деструктивных биомаркеров с компонентами МС при уже имеющемся коронарном атеросклерозе, что отражает патофизиологическую роль воспаления в развитии метаболического синдрома.
Литература
1. Воевода М.И., Семаева Е.В., Рагино Ю.И. и др. Липидные и липопротеиновые нарушения при коронарном атеросклерозе. Сравнение с популяционными данными. // Российский кардиологический журнал, 2005; № 4: 58-63.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. III пересмотр. // Всероссийское научное общество кардиологов, Москва, 2007, 26 с.
3. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. // Всероссийское научное общество кардиологов, Москва, 2008, 36 с.
4. Alverti K.G., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome — new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation. //Diabetic medicine, 2006; 23: 469-480.
5. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality. 30-year follow-up from the Framingham study. // J. Am. Med. Assoc., 1987; V. 257: 2176-2180.
6. Bucova M., Bernadic M., Buckingham T. C-reactive protein, cytokines and inflammation in cardiovascular diseases. // Bratisl. Lek. Listy., 2008, 109 (8): 333-340.
7. Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A. et al. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity and inflammation. // Circulation, 2005; 111: 1448-1454.
8. Empana J.-P., Canoui-Poitrine F., Luc G. et al. on behalf of the PRIME Study Group. Contribution of novel biomarkers to incident stable angina and acute coronary syndrome: the PRIME Study. // Eur. Heart J., 2008, 29: 1966-1974.
9. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the third report
of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult treatment panel III). // JAMA, 2001, Vol. 285: 2486-2497.
10. Genuth S., Alberti K.G., Bennett P. et al. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. American Diabetes Association. // Diabetes Care, 2003; 26: 3160-3167.
11. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: a statement for health care professionals: an American Heart Association/ National Heart, Lung and Blood Institute Scientific Statement. // Circulation, 2005; 112: 2735-2752.
12. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary the task force on diabetes and cardiovascular diseases of the European society of cardiology and of the European association for the study of diabetes. // European Heart Journal, 2007; 28: 88-136.
13. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor-a: direct role in obesity-linked insulin resistance. // Science, 1993; 259: 87-91.
14. Klein S., Allison D.B., Heymsfield S.B. et al. Waist circumference and cardiometabolic risk: a consensus statement from Shaping America's Health: Association for weight management and obesity prevention; NAASO, the Obesity Society; the American Society for Nutrition; and the American Diabetes Association (ADA). // Diabetes Care, 2007; 30: 1647-1652.
С остальными источниками литературы (15-20) можно ознакомится в редакции.
Abstract
In 42-70-year-old Siberian men with coronary atherosclerosis, verified by coronary angiography, the prevalence of metabolic syndrome (MS) was as high as 89%, which suggests an important role of MS in atherosclerosis development in the Siberian region. In pre-existing coronary atherosclerosis, biomarkers of inflammation and destruction (highly sensitive C-reactive protein, inflammatory cytokines, and destructive metalloproteinases) correlated with MS components, reflecting the pathophysiological role of inflammation in MS development.
Key words: Coronary atherosclerosis, coronary angiography, metabolic syndrome, inflammatory biomarkers, metalloproteinases.
Поступила 18/05-2009
Работа выполнена при финансовой поддержке грантов Президента РФ № МД-539.2007.7, РФФИ № 09-04-00374а и гранта Мэрии г. Новосибирска № 22-08.
© Коллектив авторов, 2010
E-mail: [email protected], [email protected]
г. Новосибирск, 630089, ул. Б. Богаткова, 175/1
[Воевода М.И. (*контактное лицо) — д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, директор, Рагино Ю.И. — д.м.н., зав. лабораторией клинических биохимических и гормональных исследований, Чернявский А.М. — д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе, Цымбал С.Ю. — врач-кардиолог, Семаева Е.В. — к.м.н., зав. кардиологическим отделением, Полонская Я.В. к.м.н., научный сотрудник, Иванова М.В. научный сотрудник].
