CC BY
35
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12066
Выбор современного ингибитора P2Y12-рецепторов
* о о * о
тромбоцитов в рамках двойной антитромбоцитарнои терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца: фокус на прасугрел
C.К. Зырянов, Е.А. Байбулатова
Кафедра общей и клинической фармакологии ФГАОУВО "Российский университет дружбы народов ", Москва
В отличие от клопидогрела прасугрел характеризуется более быстрым и мощным ингибирую-щим эффектом и меньшим количеством случаев лабораторной резистентности. Терапия прасугрелом в составе двойной антитромбоцитарной терапии отличается лучшими клиническими исходами в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдромом умеренного или высокого риска, у которых выполняется чрескожное коронарное вмешательство. В определенных группах пациентов с высоким риском геморрагических осложнений прасугрел необходимо назначать с осторожностью. Наличие в анамнезе перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения/транзиторной ишемической атаки является противопоказанием к назначению прасугрела. Прасугрел демонстрирует более значимое влияние на прогноз пациентов в сравнении с клопидогрелом и тикагрелором. Ключевые слова: ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов, прасугрел, двойная антитром-боцитарная терапия, острый коронарный синдром, чрескожное коронарное вмешательство.
Лидирующую позицию в списке самых распространенных причин смертности в развитых странах вот уже несколько десятков лет неизменно занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Наиболее опасным ее проявлением служит острый коронарный синдром (ОКС). Механическая ревас-куляризация является стратегией выбора при проведении реперфузионной терапии при ОКС по сравнению с методом фармакологической реперфузии [1]. Тромбоз стента — редкое, но грозное осложнение, которое требует экстренного вмешательства и приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с высоким риском летального исхода. В большинстве случаев тромбозы стентов развиваются в первые 30 дней после чрескожного коронарного вмешатель-
Контактная информация: Байбулатова Елена Александровна, [email protected]
ства (ЧКВ). Ожидаемая частота раннего тромбоза стента составляет примерно 1%, позднего — 0,2—0,6%. Однако наиболее тревожным является тот факт, что при остром тромбозе стента смертность составляет 20-45% и частота ИМ - 50-70%. Кроме того, приблизительно у 20% пациентов с тромбозом стента имеет место повторный эпизод в течение 2 лет [2].
Одним из основополагающих аспектов профилактики тромботических осложнений является двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) ацетилсалициловой кислотой и ингибитором P2Y12-рецепторов тромбоцитов как до, так и после проведения ЧКВ [3]. По данным крупных многоцентровых исследований, именно анти-агреганты существенно влияют на частоту развития и исход острых сосудистых ситуаций, улучшают качество и увеличива-
Двойная антитромбоцитарная терапия
Таблица 1. Сравнительная характеристика некоторых фармакокинетических и фармакодинамиче-ских параметров представителей группы ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов [9]
Характеристика Прасугрел Тикагрелор Клопидогрел
Химический класс Тиенопиридин Циклопентилтриазолопиридин Тиенопиридин
Доза 60 мг, 10 мг/сут 180 мг, 90 мг 2 раза в сутки 300-600 мг, далее 75 мг/сут
Обратимость действия Нет Да Нет
Образование активного вещества в результате метаболизма в печени Да Нет Да
Срок наступления антиагрегантного эффекта (подавление активности >50% тромбоцитов), ч 0,5 0,5 2-6
Продолжительность действия, сут 7-10 3-5 3-10
Отмена перед коронарным шунтированием, сут 7 3 5
Возможность конкурентного взаимодействия с другими препаратами Нет Да Да
Наличие генетических полиморфизмов, влияющих на абсорбцию и метаболизм препарата Нет Нет Да
ют продолжительность жизни пациентов. Адекватность и эффективность ДАТ в значительной степени определяют прогноз больного. Ежегодно увеличивается количество пациентов, которые имеют показания к назначению ДАТ. В настоящее время насчитывается примерно 35 рандомизированных исследований, посвященных ДАТ, которые включают более 225 тыс. пациентов, и данное направление является одним из наиболее интенсивно развивающихся в современной кардиологии [4].
Эффективность клопидогрела в качестве второго компонента ДАТ доказана во многих исследованиях [5, 6]. Вместе с тем, несмотря на большое количество доказательств преимущества проведения ДАТ (ацетилсалициловая кислота + кло-пидогрел), число пациентов с рецидивами атеротромботических событий (рестеноз стента, тромбоз) после ЧКВ остается значительным. Примерно у 10% пациентов после ЧКВ, получающих ДАТ, развивается ИМ, инсульт или наступает сердечно-сосудистая смерть. Основными причинами этого служат низкая приверженность лечению
и недостаточный индивидуальный ответ на терапию у пациентов [7]. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам — хорошо описанный феномен. Выделяют лабораторную и клиническую резистентность к антитромбоцитарным препаратам. К лабораторной резистентности относится высокая реактивность тромбоцитов на фоне терапии, к клинической — повторные неблагоприятные сосудистые события на фоне терапии антитромбоцитарными препаратами. Резистентность к клопидогрелу встречается у 15—30% пациентов [8].
Вышеописанные проблемы, связанные с приемом клопидогрела, привели к созданию более эффективных ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов — прасу-грела (тиенопиридин III поколения) и ти-кагрелора (циклопентилтриазолопирими-дин). Фармакокинетика и фармакодина-мика прасугрела и тикагрелора указывают на то, что они обеспечивают более последовательное, быстрое и сильное ингибиро-вание тромбоцитов, чем клопидогрел, что приводит к улучшению ишемических исходов (табл. 1).
Рекомендации по ведению больных
Прасугрел — представитель III поколения тиенопиридинов, в котором нивелированы два больших недостатка, присущих клопидогрелу, таких как слабый ответ на терапию у некоторых больных и значительные колебания выраженности эффекта. Прасугрел предназначен для приема внутрь, лечение рекомендуют начинать с нагрузочной дозы. Так же как клопидогрел, прасугрел является необратимым антагонистом аденозиновых P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Блокада аденозиновых рецепторов позволяет предотвратить начальную активацию тромбоцитов с последующей их агрегацией. Эти процессы представляют ключевые механизмы начальных этапов атеротромбоза.
Прасугрел является пролекарством. Двухэтапная биотрансформация препарата начинается в кишечнике с гидролиза под влиянием эстераз кишечника и превращения в тиолактон ^95913), который затем в печени трансформируется в активный метаболит ^138727) [10]. Образовавшийся метаболит R138727 после поступления в системный кровоток ковалентно связывается с активным центром P2Y12-рецептора на тромбоцитах через дисульфидные мостики ^-белки), осуществляя его блокаду. Цито-хром СУР3А является основной точкой образования активного метаболита прасугре-ла. Участие цитохромов СУР2В6, СУР2С9, СУР2С19, CYP2D6 выражено в меньшей степени, однако, если основной путь заблокирован, другие цитохромы способны обеспечить присутствие в плазме необходимого уровня активного метаболита прасугрела [11]. Наиболее частые генетические варианты полиморфизма CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP3A5, CYP1A2 не вызывали изменений фармакокинетических параметров прасугрела [12]. При приеме 10 мг пра-сугрела максимальная его концентрация в плазме (68,6 нг/мл) достигается уже через 0,5—2,2 ч, а равновесная концентрация в плазме крови — в течение 3 дней [13, 14]. Активный метаболит прасугрела имеет период полувыведения 3,7 ч, 70% его выделяется с мочой, 25% — с калом [15].
Установлено, что прасугрел характеризуется более быстрым и мощным ингиби-рующим эффектом, чем стандартные дозы клопидогрела, и меньшим количеством случаев лабораторной резистентности к проводимой дезагрегантной терапии [12, 16—19]. Уже через 15—30 мин после приема внутрь нагрузочной дозы прасугрела 60 мг начинается ингибирование агрегации тромбоцитов; максимум действия наблюдается через 2—4 ч, при этом отмечается ингибирование до 70% пула тромбоцитов. Во время поддерживающей терапии в дозе 10 мг/сут равновесный пул ингибирован-ных тромбоцитов составляет 50% от всего пула. После отмены препарата возвращение к исходному уровню наступает через 7—10 дней. Ингибирование тромбоцитов носит дозозависимый характер: до 65—70% тромбоцитов подавляется при применении доз прасугрела свыше 20—30 мг [20].
Быстрое ингибирование агрегации тромбоцитов
В современных клинических рекомендациях прасугрел указан в качестве одного из компонентов ДАТ для лечения ОКС в следующих ситуациях:
1) у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, подвергающихся первичным ЧКВ [1, 21];
2) у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, которым был выполнен тромбо-лизис, но планируется проведение отсроченного ЧКВ [1, 21];
3) у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST с известной коронарной анатомией, у которых планируется проведение ЧКВ [22, 23];
4) у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, подвергающихся ЧКВ, если ранее ингибиторы P2Y12-рецепторов не назначались [15].
Данные рекомендации основаны на том факте, что на фоне приема прасугре-ла достигается более быстрое, выраженное и продолжительное ингибирование P2Y12-рецепторов тромбоцитов в сравне-
Двойная антитромбоцитарная терапия
нии с клопидогрелом, а это крайне важно у пациентов с ОКС, подвергающихся ЧКВ. Указанное преимущество прасугрела было продемонстрировано в крупных сравнительных клинических исследованиях [12, 16—19]. Прасугрел и тикагрелор обеспечивают более сильное ингибирование тромбоцитов, чем клопидогрел. К сожалению, крупных рандомизированных клинических исследований, в которых бы напрямую сравнивались фармакодинамические эффекты прасугрела и тикагрелора у пациентов с ИБС, не проводилось, в связи с чем сравнение эффективности этих двух анти-тромботических средств представляет собой актуальную проблему.
Нами обнаружено одно небольшое клиническое исследование, в котором напрямую оценивалась антитромботическая активность прасугрела и тикагрелора у пациентов с ИМ, и проанализированы его результаты. В проспективном одноцент-ровом плацебоконтролируемом исследовании 55 (47%) из 117 скринированных пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, подвергшихся первичному ЧКВ, были ран-домизированы в две группы, в одной из которых назначали тикагрелор в дозе сначала 180 мг, а затем 90 мг, а в другой — прасугрел в дозе 60 мг с дальнейшим переходом на дозу 10 мг в течение 5 дней [24]. Реактивность тромбоцитов оценивали при помощи анализаторов VerifyNow и Multiplate через 0, 1, 2, 6, 24 ч и в течение 5 дней после рандомизации. Первичная конечная точка — реактивность тромбоцитов — по данным, полученным в VerifyNow, в 1-й час существенно не различалась у пациентов в группах тикагрелора и прасугрела: 257,3 PRU (platelet reactivity units — единицы реактивности тромбоцитов) (95% доверительный интервал (ДИ) 230,8—283,8) против 231,3 PRU (95% ДИ 205,3-257,4; р = 0,2). Реактивность тромбоцитов не различалась через 2, 6 и 24 ч, хотя на 5-й день наблюдения она была ниже в группе тикагрелора в сравнении с группой прасугрела: 25,6 PRU (95% ДИ 12,3-38,9) против 50,3 PRU (95% ДИ 36,4-64,1; р = 0,01). Через 2 ч по-
сле приема препарата была отмечена высокая эффективность антиагрегантной терапии (снижение реактивности тромбоцитов до 208 PRU) у 46,2% пациентов в группе тикагрелора и у 34,6% больных в группе пра-сугрела. Именно в этой временной точке значения указанных показателей в группах различались, тогда как во всех остальных временных точках они не имели значимых различий. Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что тикагрелор не оказывает более выраженного влияния на снижение реактивности тромбоцитов по сравнению с прасугрелом в первые 24 ч с момента развития ИМ.
H. Zhang et al. был проведен метаанализ опубликованных в базах данных PubMed, Embase, Web of Science и Google Scholar рандомизированных исследований, в которых сравнивались эффекты прасугре-ла и тикагрелора у пациентов с ИБС [25]. Целью работы было сравнение влияния прасугрела и тикагрелора на реактивность тромбоцитов, которую оценивали с использованием теста VerifyNow P2Y12 и теста стимулированного вазодилатацией фосфопротеина. Для нагрузочной дозы реактивность тромбоцитов, определенная при помощи теста VerifyNow P2Y12, была одинаковой в группах прасугрела и тика-грелора (среднее отклонение (СО) 10,80; 95% ДИ -9,81 ... -31,40; p = 0,30). Реактивность тромбоцитов, определенная при помощи теста стимулированного вазодила-тацией фосфопротеина, была также сравнима в обеих группах (СО -2,87; 95% ДИ -6,35 ... -0,60; p = 0,10).
Для поддерживающей дозы реактивность тромбоцитов, определенная с использованием теста VerifyNow P2Y12, в группе ти-кагрелора была ниже, чем в группе прасу-грела (СО -43,37; 95% ДИ -60,53 ... -26,21; p < 0,01). Подобные тенденции были зарегистрированы и при применении теста стимулированного вазодилатацией фосфопро-теина в обеих группах (СО -9,23; 95% ДИ -15,82 ... -2,64; p < 0,01). Из полученных результатов можно сделать вывод, что при применении прасугрела и тикагрелора в
Рекомендации по ведению больных
нагрузочных дозах их антитромботическая активность, оцененная при помощи определения реактивности тромбоцитов, не имела различий, но у тикагрелора этот показатель был более низким при применении лекарственных средств в поддерживающих дозах. Кроме того, было отмечено, что использование разных методов определения реактивности тромбоцитов не оказывало существенного влияния на результат. По итогам данного метаанализа можно сделать следующий вывод: антитромботический эффект прасугрела развивается быстро (через 30 мин после введения) и сопоставим в первые 24 ч (при применении нагрузочной дозы) с тикагрелором, что крайне важно для пациентов с ОКС, у которых планируется проведение ЧКВ.
Быстрое улучшение прогноза (с 3-го дня по сравнению с клопидогрелом), снижение риска ИМ и тромбоза стента
В настоящее время в клинической практике прасугрел чаще всего применяется у пациентов с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST, подвергнутых ЧКВ. Эффективность, безопасность и влияние на прогноз прасугрела у этой категории больных изучались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы TRITON-TIMI 38 [15]. В исследование было включено 13 608 пациентов с ОКС, у которых планировалось проведение ЧКВ: 10 074 пациента с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема сегмента ST и 3534 пациента с ИМ с подъемом сегмента ST умеренного и высокого риска. Критерием включения для пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема сегмента ST было наличие одного из дополнительных факторов: приступ ангинозных болей, длящийся 10 мин или более, в период 72 ч перед рандомизацией; индекс риска по шкале TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) >3; любое отклонение сегмента ST на 1 мм и более от изолинии; повышение уровня биомаркеров нек-
роза миокарда. Пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST включались в первые 12 ч с момента возникновения симптомов, если планировалось проведение первичного ЧКВ, или в течение 14 дней после проведения системного тромболизиса и при запланированном отсроченном ЧКВ.
Кроме стандартных критериев исключения, принятых в исследованиях по изучению антитромботических препаратов, основным критерием исключения из данного исследования был факт приема любого препарата из группы тиенопиридинов в течение 5 дней до рандомизации. Нагрузочная доза исследуемых препаратов (60 мг прасугрела или 300 мг клопидогрела) могла быть назначена в любое время, начиная с момента рандомизации и заканчивая 1 ч после завершения ЧКВ. Учитывая, что протокол был разработан для пациентов с ОКС, подвергшихся ЧКВ, рандомизация проводилась при условии уже известной коронарной анатомии у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST, а также у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, которым был выполнен тромболизис. До проведения коронароангиографии (КАГ) включались только пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST, у которых проведение первичного ЧКВ было высоковероятным. Если коронарная анатомия пациента была известна, исследуемые препараты могли назначаться за 24 ч до ЧКВ (как можно быстрее после рандомизации). Рандомизация проводилась до ЧКВ, и исследуемый препарат или препарат сравнения назначался как можно быстрее после рандомизации. После ЧКВ пациенты получали поддерживающие дозы прасугрела (10 мг) или клопидогрела (75 мг) ежедневно. Суточная доза ацетилсалициловой кислоты как второго компонента ДАТ составила 75—162 мг. Продолжительность исследования в общей сложности составила 6—15 мес.
Первичная конечная точка эффективности была комбинированной и включала частоту развития таких событий, как сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт. В качестве
Двойная антитромбоцитарная терапия
вторичных конечных точек регистрировалась частота ишемических неблагоприятных событий, таких как развитие тромбоза стента, повторная госпитализация в связи с рецидивом стенокардии, а также повторная реваскуляризация инфарктсвязанной артерии. Отдельно проанализирована частота неблагоприятных событий в первые 3 сут наблюдения, а также за оставшийся период. Базовыми точками оценки безопасности являлись частота больших кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (КШ), частота жизнеугрожающих кровотечений, не связанных с КШ, частота больших и малых кровотечений (во всех случаях для стратификации риска использовалась шкала Т1М1). Продолжительность приема исследуемых препаратов составила в среднем 14,5 мес.
Почти у всех пациентов (99%) было проведено ЧКВ. Из всех рандомизированных пациентов у 94% был установлен по крайней мере 1 интракоронарный стент и у 47% пациентов был имплантирован как минимум 1 стент с лекарственным покрытием. В 25% случаев исследуемые препараты применялись до или во время проведения ЧКВ. В 74% случаев препараты были приняты в течение 1 ч после ЧКВ. Лишь в 1% случаев терапия была начата спустя 1 ч после процедуры ЧКВ. Частота развития первичной конечной точки в группе прасугре-ла была достоверно ниже, чем в группе кло-пидогрела, как у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST (отношение рисков (ОР) 0,82; 95% ДИ 0,73-0,93; р = 0,002), так и у больных с ИМ с подъемом сегмента ST (ОР 0,79; 95% ДИ 0,65-0,97; р = 0,02). В группе клопидогре-ла частота развития первичной конечной точки составила 12,1%, что было достоверно выше, чем в группе прасугрела, где этот показатель составил 9,9% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73-0,90; р < 0,001) (рисунок).
Значимое снижение частоты развития первичной конечной точки в группе прасу-грела наблюдалось в первые 3 дня с момента рандомизации (5,6% в группе клопидогрела против 4,7% в группе прасугрела (ОР 0,82;
95% ДИ 0,71-0,96; р = 0,01)), эта тенденция сохранялась до конца периода наблюдения. С 3-го дня и до конца исследования первичная конечная точка была зарегистрирована у 6,9% пациентов, получавших клопидогрел, и у 5,6% пациентов, получавших прасугрел (ОР 0,80; 95% ДИ 0,70-0,93; р = 0,003). Различие между группами по частоте первичных конечных точек было в основном обусловлено значительным сокращением количества повторных ИМ в группе прасугрела (7,4%) по сравнению с группой клопидогрела (9,7%) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,67-0,85; р < 0,001).
Частота развития ИМ, исходом которого была смерть от сердечно-сосудистых причин (включая аритмию, застойную сердечно-сосудистую недостаточность, шоковое состояние, внезапную смерть), была также ниже в группе прасугрела - 0,4% против 0,7% в группе клопидогрела (ОР 0,58; 95% ДИ 0,36-0,93; р = 0,02). Не было отмечено значимых различий между группами по общей частоте развития инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин. Наибольшее преимущество прасугрела по сравнению с клопидогрелом наблюдалось у пациентов с сахарным диабетом, у которых частота развития первичной конечной точки в группе клопидогрела составила 17,0%, в группе прасугрела - 12,2% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,58-0,85; р < 0,001), в то время как у пациентов без сахарного диабета - 10,6 и 9,2% соответственно (ОР 0,86; 95% ДИ 0,76-0,98; р = 0,02).
Учитывая, что у 94% из 13 608 рандомизированных пациентов была проведена установка как минимум 1 интракоронарного стента, полученные результаты по сравнению эффективности прасугрела и клопидогрела у данной категории больных представляют большой научный интерес. Выявлено значительное снижение частоты тромбоза стента у пациентов с имплантированным голометаллическим стентом, получавших прасугрел (ОР 0,52; 95% ДИ 0,35-0,77; р < 0,001). Еще более выраженный эффект на фоне терапии прасугрелом наблюдался в подгруппе, в которой были установлены
Рекомендации по ведению больных
(а)
Число больных с риском, абс. Клопидогрел 6795 6169 6036 Прасугрел 6813 6305 6177
(б)
120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450
Число больных с риском, абс. Клопидогрел 6795 6169 6036 Прасугрел 6813 6305 6177
Срок наблюдения, дни
5835 5951
5043 5119
4369 4445
3017 3085
Срок наблюдения, дни Срок наблюдения, дни
-Клопидогрел -Прасугрел
Кривые Каплана—Мейера, отражающие частоту первичной конечной точки в зависимости от принимаемого препарата. а — частота конечной точки по эффективности (^ 138 событий; ОР 0,81; 95% ДИ 0,73—0,90; р < 0,001); б — частота конечной точки по безопасности (Т 35 событий; ОР 1,32; 95% ДИ 1,03—1,68; р = 0,03); в, г — суммарная частота первичной конечной точки в первые 3 дня с момента рандомизации (р = 0,01) (в) и в последующий период (р = 0,003) (г). (По [15].)
Двойная антитромбоцитарная терапия
стенты с лекарственным покрытием (ОР 0,43; 95% ДИ 0,28-0,66; р < 0,001). Наибольшее преимущество перед клопидогрелом прасугрел продемонстрировал в подгруппе больных с имплантированными стентами с лекарственным покрытием. Снижение относительного риска развития тромбоза стен-та в этой подгруппе за весь период наблюдения составило 64% (0,84 против 2,31%; ОР 0,36; 95% ДИ 0,22-0,58; р < 0,0001).
Безопасность
В группе прасугрела у 146 пациентов (2,4%) было зарегистрировано по крайней мере 1 большое кровотечение по Т1М1, не связанное с КШ, по сравнению с 111 пациентами (1,8%) в группе клопидогрела (ОР 1,32; 95% ДИ 1,03-1,68; р = 0,03) [15]. Эти случаи больших кровотечений по Т1М1 включали значимо большее количество жизнеугрожающих кровотечений в группе прасугрела (1,4% против 0,9% в группе клопидогрела; ОР 1,52; 95% ДИ 1,08-2,13; р = 0,01) к концу исследования, а также в период от момента рандомизации до 3-го дня наблюдения (0,4 против 0,3%; ОР 1,38; 95% ДИ 0,79-2,41; р = 0,26) и с 3-го дня до конца исследования (1,0 против 0,6%; ОР 1,60; 95% ДИ 1,05-2,44; р = 0,03). Фатальных больших кровотечений по Т1М1 произошло значительно больше в группе прасу-грела (0,4%), чем в группе клопидогрела (0,1%) (р = 0,002). Также было больше случаев нефатальных жизнеугрожающих кровотечений среди пациентов, получавших прасугрел, чем среди получавших клопи-догрел (1,1 против 0,9%; ОР 1,25; 95% ДИ 0,87-1,81; р = 0,23). Внутримозговое кровотечение было зарегистрировано у 19 пациентов (0,3%), получавших прасугрел, и у 17 пациентов (0,3%), получавших клопидо-грел (р = 0,74). Общая частота случаев развития больших и малых кровотечений, не связанных с КШ, в группе прасугрела была выше, чем в группе клопидогрела (ОР 1,31; 95% ДИ 1,11-1,56; р = 0,002).
Смертность от сердечно-сосудистых причин (включая смерть вследствие внут-
римозгового кровоизлияния, смерть от кровотечения, связанного с сердечно-сосудистой процедурой) или смерть от фатального кровотечения зарегистрирована у 151 пациента (2,4%) в группе клопидогрела и у 142 пациентов (2,2%) в группе прасугрела (ОР 0,94; 95% ДИ 0,75-1,18; р = 0,59). У небольшого количества пациентов, перенесших КШ, частота больших кровотечений по Т1М1 была также выше в группе прасугрела, чем в группе клопидогрела.
При оценке системной клинической пользы на основании частоты событий конечной точки (смерть от любых причин, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и частота нефатальных, больших, не связанных с КШ кровотечений по Т1М1) было продемонстрировано преимущество прасу-грела (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95; р = 0,004) [15]. В подгруппе пациентов старше 75 лет и с массой тела менее 60 кг, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, прием прасугрела повышал риск кровотечений в сравнении с другими подгруппами. В связи с полученными результатами в инструкции по медицинскому применению препарата Эффиент отражено, что у пациентов с массой тела менее 60 кг и в возрасте старше 75 лет препарат назначается с осторожностью, если по решению врача польза от назначения препарата превышает риск развития осложнений. При этом рекомендованная поддерживающая доза составляет 5 мг/сут. Наличие инсульта или транзиторной ишемической атаки в анамнезе является противопоказанием для назначения прасугрела.
Миф 1. У прасугрела более высокий риск кровотечений в сравнении с клопидогрелом
При исключении из статистического анализа пациентов старческого возраста (старше 75 лет) и больных с низкой массой тела (менее 60 кг), количество которых составило примерно 20% от всей популяции в исследовании, результаты лечения пра-сугрелом по сравнению с клопидогрелом оказались намного более выигрышными: частота развития первичной конечной точ-
Рекомендации по ведению больных
Таблица 2. Сравнение эффективности и безопасности прасугрела и клопидогрела в подгруппе пациентов моложе 75 лет с массой тела >60 кг (результаты исследования TRITON-TIMI 38) [15]
Конечные точки Прасугрел, П/П(%) Клопидогрел, п/П(%) ОР (95% ДИ) р
Сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт (первичная конечная точка по эффективности) 433/5421 (8,3) 569/5383 (11,0) 0,74 (0,66-0,84) <0,001
Большие кровотечения, не связанные с КШ (по классификации Т1М1) 91/5390 (2,0) 73/5337 (1,5) 1,24 (0,91-1,69) 0,17
Смерть от других причин, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или большие кровотечения, не связанные с КШ (по классификации Т1М1) 522/5421 (10,2) 641/5383 (12,5) 0,80 (0,71-0,89) <0,001
ки в группе прасугрела была на 2,7% ниже, чем в группе клопидогрела (ОР 0,74; 95% ДИ 0,66-0,84; р < 0,001) (табл. 2). При этом различия по частоте развития больших кровотечений между группами были статистически незначимыми (ОР 1,24; 95% ДИ 0,91-1,69; р = 0,17), продемонстрирована значительно большая суммарная клиническая эффективность прасугрела (ОР 0,80; 95% ДИ 0,71-0,89; р < 0,001). Таким образом, прасугрел может быть рекомендован больным с ОКС, не имеющим чрезмерно высокого риска кровотечений (пациентам моложе 75 лет и с массой тела более 60 кг).
В настоящее время единственным крупным рандомизированным клиническим исследованием, в котором непосредственно сравнивались эффективность и безопасность прасугрела и тикагрелора, является рандомизированное клиническое исследование PRAGUE-18 [26]. В общей сложности в исследование вошло 1230 пациентов с острым ИМ и первичным или немедленным ЧКВ. Почти 4% пациентов были в состоянии кардиогенного шока, 5,2% больных находились на искусственной вентиляции легких. Первичная конечная точка включала смерть, повторный ИМ, срочную реваскуляризацию инфарктсвя-занной артерии, инсульт или серьезное кровотечение, потребовавшее переливания крови или продлившее госпитализацию на
7 дней. В анализе представлены данные за первые 30 дней (ключевая вторичная конечная точка). Общий период наблюдения составил 1 год для всех пациентов.
Исследование было преждевременно прекращено из-за его нецелесообразности. Промежуточный анализ полученных результатов показал, что частота развития первичной конечной точки не различалась между группами прасугрела и тикагрелора (4,0 и 4,1% соответственно; отношение шансов (ОШ) 0,98; 95% ДИ 0,55-1,73; р = 0,939). Не было обнаружено существенных различий ни по одному из компонентов первичной конечной точки. По частоте возникновения ключевой вторичной конечной точки в течение 30 дней (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ или инсульт) также не выявлено каких-либо существенных различий между группами прасугрела и тикагрелора (2,7 и 2,5% соответственно; ОШ 1,06; 95% ДИ 0,53-2,15; р = 0,864).
В этом исследовании результаты прямого сравнения прасугрела и тикагрелора не подтвердили гипотезу о том, что один из них более эффективен или безопасен, чем другой, в отношении предотвращения ишемических событий и геморрагических осложнений в острой фазе ИМ при проведении первичного ЧКВ. Полученные результаты по основным показателям были аналогичными, но с довольно большими ДИ и должны быть подтверждены в клиническом исследовании с большей выборкой пациентов.
Миф 2. Прасугрел нельзя применять до проведения КАГ
Среди врачей существует миф о том, что прасугрел нельзя назначать до проведения
Двойная антитромбоцитарная терапия
КАГ. На самом деле у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и высокой вероятностью выполнения первичного ЧКВ пра-сугрел может быть назначен до проведения КАГ. А вот у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST прасугрел не назначают до тех пор, пока не будет известна анатомия коронарных сосудов. Подобная тактика основывается на дизайне исследования TRITON-TIMI 38, а также на результатах исследования ACCOAST [15, 27]. Стратегия назначения клопидогрела только после того, как станет известна анатомия коронарных сосудов, теперь используется многими врачами-кардиологами из-за опасения развития кровотечения во время проведения операции КШ, если пациент получал клопидо-грел до КАГ и затем подвергался КШ [28].
При сравнении фармакодинамических эффектов прасугрела и клопидогрела было выявлено, что скорость агрегации тромбоцитов через 30 мин после применения прасугрела соответствует пиковому показателю антиагрегантной активности кло-пидогрела через 6 ч после приема препарата. Учитывая полученные данные, можно предположить, что при применении пра-сугрела у пациентов с ОКС, подготавливаемых к проведению ЧКВ, предварительное длительное насыщение прасугрелом не требуется, так как антитромботический эффект развивается значительно быстрее (через 30 мин после приема препарата) и интенсивнее в сравнении с клопидогре-лом. Более быстрое развитие антитромбо-тического эффекта при приеме прасугрела, вероятно, играет ведущую роль в уменьшении частоты развития ранних реинфарктов в сравнении с группой клопидогрела (в первые 3 сут). Однако при сопоставлении частоты развития конечных точек начиная с 3-го дня и до конца периода наблюдения было отмечено, что указанные преимущества сохраняются вследствие более существенного подавления агрегации тромбоцитов при проведении поддерживающей терапии, что выражается в значительном снижении частоты развития ишемических
конечных точек в группе прасугрела в сравнении с группой клопидогрела.
С целью оценки влияния сроков введения ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов (до или после КАГ) на эффективность и безопасность терапии у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST проведено рандомизированное клиническое исследование ACCOAST [27]. В исследование было включено 4033 пациента с ОКС без подъема сегмента ST и положительным уровнем тропонина, которым должны были провести диагностическую КАГ в течение 2-48 ч после рандомизации. Пациенты были случайным образом распределены в две группы. В 1-й группе пациенты получали прасугрел в дозе 30 мг перед КАГ и, если принималось решение о проведении ЧКВ, дополнительно 30 мг прасугрела после КАГ Во 2-й группе пациенты получали 60 мг прасугрела после оценки анатомии коронарных сосудов, перед проведением ЧКВ.
Частота первичной конечной точки эффективности (совокупность событий сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта, экстренной реваскуляризации или спасительной терапии ингибиторами гликопро-теина ИЪ/Ша на 7-й день) существенно не различалась между двумя группами (с предварительной терапией ОР 1,02; 95% ДИ 0,84-1,25; р = 0,81). Частота больших кровотечений по классификации Т1М1 и угрожающих жизни кровотечений, не связанных с КШ, увеличилась в 3 и 6 раз соответственно. Предварительная терапия не снижала частоту первичного исхода у пациентов, перенесших ЧКВ (69% пациентов), но увеличивала частоту больших кровотечений по шкале Т1М1 через 7 дней. Все результаты были подтверждены через 30 дней в обеих группах. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, у которых планировалось проведение катетеризации, предварительное назначение прасугрела не снижало частоту больших ишемических событий в течение 30 дней, но при этом увеличивало частоту больших кровотечений [27].
Рекомендации по ведению больных
Данные клинической практики
Прасугрел и тикагрелор в большей степени уменьшают частоту развития ишеми-ческих конечных точек у пациентов с ОКС высокого риска в сравнении с клопидогре-лом. Однако сравнительные результаты исследования этих двух относительно новых препаратов в контексте первичного ЧКВ у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST остаются неясными. В исследовании, проведенном I. Olier et al., представлен ретроспективный анализ проспективно собранных данных пациентов, перенесших первичное ЧКВ в Англии и Уэльсе с января 2007 г. до декабря 2014 г. [29]. В этом реестре использовалась отчетная информация BCIS (British Cardiovascular Intervention Society — Британское общество интервенционных кардиологов) о проведенных ЧКВ в Великобритании и данные, полученные NICOR (National Institute for Cardiovascular Outcomes Research — Государственный институт по оценке результатов сердечно-сосудистых исследований) [16, 30, 31].
База данных BCIS содержит более 80 000 новых отчетов, обновляемых каждый год. С использованием сервисов, содержащих информацию о медицинских исследованиях, отслеживался жизненный статус пациентов по номеру государственного медицинского обслуживания. Это уникальный идентификатор для любого человека, зарегистрированного в государственной службе здравоохранения. Все данные были собраны как часть государственного аудита, информация была анонимной.
В исследовании оценивались смертность на 30-й день после проведения ЧКВ и через 1 год, частота развития госпитального большого кровотечения и большого нежелательного сердечно-сосудистого явления. Осложнения, связанные с кровотечения -ми, включали комплекс сообщений о желудочно-кишечных кровотечениях, внутри -мозговых кровотечениях, забрюшинных гематомах, тампонаде сердца, переливании цельной крови или тромбоцитарной массы, артериальном вмешательстве вследствие осложнения в месте доступа [16, 32,
33]. Объединенные сведения о стационарной смертности, реинфаркте и реваскуля-ризации (экстренное КШ или повторное ЧКВ) составляли большое нежелательное сердечно-сосудистое явление.
Основная цель исследования заключалась в изучении связи между применением конкретного антитромбоцитарного лекарст венного средства (клопидогрел, прасугрел или тикагрелор) и 30-дневной и 1-годичной летальностью. В общей сложности пациентам Англии и Уэльса начиная с 2007 г. и заканчивая 2014 г. было выполнено 125 424 процедуры первичного ЧКВ, из которых 89 067 (71%) были включены в описательный анализ и статистическое моделирование. Общий показатель смертности на 30-й день и через 1 год после ЧКВ имел самые высокие значения в группе пациентов, получавших клопидогрел (6,5 и 10,2% соответственно; р < 0,0001). Самый низкий показатель был в группе прасугрела (3,6 и 5,9% соответственно; р < 0,0001). В группе тикагрелора этот показатель составил 5,5 и 8,5% соответственно (р < 0,0001) [29].
Точно так же частота развития больших нежелательных сердечно-сосудистых явлений в период пребывания в стационаре была значительно ниже в группе прасугрела (3,2%), чем в группах клопидогрела (4,9%) и тикагрелора (4,8%) (р < 0,0001), в то время как общий показатель частоты развития госпитальных кровотечений был выше в группе клопидогрела (1,5%) в сравнении с группами прасугрела (0,7%) и тикагрелора (0,6%) (р < 0,0001) (табл. 3) [29].
При анализе данных методом логистической регрессии было установлено, что прием прасугрела связан со значительно более низкой смертностью, чем прием клопи-догрела, как через 30 дней (ОШ 0,87; 95% ДИ 0,78-0,97; р = 0,014), так и через 1 год после ЧКВ (ОШ 0,89; 95% ДИ 0,82-0,97; р = 0,011). Тикагрелор по сравнению с клопидогрелом не продемонстрировал статистически значимых различий по показателям 30-дневной (ОШ 1,07; 95% ДИ 0,95-1,21; р = 0,237) и 1-годичной (ОШ 1,058; 95% ДИ 0,96-1,16; р = 0,247) леталь-
Двойная антитромбоцитарная терапия
Таблица 3. Основные результаты исследования I. Olier et al. (n (%)) [29]
р
Основные результаты Клопидогрел (n = 58248) ( Прасугрел n = 17714) ( Тикагрелор n = 13 105) между всеми группами между группами тикагрелора и прасугрела
Кровотечение 843 (1,5) 121 (0,7) 76 (0,6) <0,0001 0,30
Большое сердечно-сосудистое нежелательное явление 2783 (4,9) 545 (3,2) 616 (4,8) <0,0001 <0,0001
30-дневная летальность 3534 (6,4) 622 (3,6) 689 (5,5) <0,0001 <0,0001
1-годичная летальность 5656 (10,2) 999 (5,9) 1075 (8,5) <0,0001 <0,0001
ности. Наконец, применение тикагрело-ра было связано с более высоким риском 30-дневной (ОШ 1,22; 95% ДИ 1,03-1,44; р = 0,020) и 1-годичной (ОШ 1,19; 95% ДИ 1,04-1,35; р = 0,01) летальности в сравнении с прасугрелом [29].
В когорте, включавшей более 89 000 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, перенесших первичное ЧКВ, применение прасугрела в клинической практике (Великобритания) было ассоциировано с более низкой 30-дневной и 1-годичной летальностью в сравнении с клопидогрелом и тика-грелором [29]. Полученные данные, основанные на результатах реальной клинической практики, демонстрируют значительное преимущество прасугрела по влиянию на прогноз у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, перенесших первичное ЧКВ.
Выводы
На фоне несомненного успеха применения клопидогрела у этого препарата выявлены существенные недостатки, влияющие на его эффективность и безопасность. К таким недостаткам клопидогрела можно отнести значительные межиндивидуаль-
ные различия показателей агрегации тромбоцитов после приема стандартной дозы препарата (75 мг), а также относительно медленную скорость достижения эффекта (несколько дней). Как отмечено выше, в отличие от клопидогрела прасугрел характеризуется более быстрым и мощным ин-гибирующим эффектом и меньшим количеством случаев лабораторной резистентности к проводимой дезагрегантной терапии [12, 16-19]. Уже через 15-30 мин после приема внутрь нагрузочной дозы прасугре-ла 60 мг наблюдается ингибирование агрегации тромбоцитов. Терапия прасугрелом в составе ДАТ ассоциирована с лучшими клиническими исходами в сравнении с клопидогрелом у пациентов с ОКС умеренного или высокого риска, у которых выполняется ЧКВ. По отдельным данным, полученным в реальной клинической практике, прасугрел демонстрирует более значимое влияние на прогноз пациентов в сравнении с клопидогрелом и тикагрелором.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Selection of Modern P2Y12 Inhibitor as a Part of Dual Antithrombotic Therapy in Patients with Coronary1 Artery Disease: Focus on Prasugrel S.K. Zyryanov and E.A. Baibulatova
Unlike clopidogrel prasugrel has faster and more potent inhibitory effect and fewer cases of laboratory resistance. Prasugrel therapy as a part of dual antithrombotic therapy is associated with better clinical outcomes compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndrome of moderate or high risk who undergo percutaneous coronary intervention. In certain groups of patients with high risk of hemorrhagic complications prasugrel should be administered with caution. A history of stroke/transient ischemic attack is a contraindication to administration of prasugrel. Prasugrel demonstrates a more significant effect on the prognosis ofpatients compared with clopidogrel and ticagrelor. Key words: P2Y12 inhibitors, prasugrel, double antithrombotic therapy, acute coronary syndrome, percutaneous coronary intervention.
