CC BY
58
АнтитромвотичЕскля терапия
О.О. Шахматова, А.Л. Комаров
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва
ПРАСУГРЕЛ В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И ЧРЕСКОЖНЫМ КОРОНАРНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВОМ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Прасугрел представляет собой тиенопиридин третьего поколения, обеспечивающий по сравнению с клопидогрелом более быстрое наступление эффекта, меньшую вероятность нечувствительности к действию препарата, большую степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Прасугрел следует назначать следующим категориям пациентов: 1) больным с ОКС с подъемом сегмента ST, подвергаемых первичным чрескожным коронарным вмешательствам; 2) пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST, которым был выполнен тромболизис, но планируется проведение отсроченного ЧКВ; 3) пациентам с ОКС без подъема сегмента ST с известной коронарной анатомией, которым планируется проведение ЧКВ; 4) пациентам, перенесшим тромбоз стента на фоне приема клопидогрела. Назначение прасугрела может быть рассмотрено и у больных со стабильной ИБС в случае высокого риска тромбоза стента после планового ЧКВ. Следует избегать назначения этого препарата пациентам с инсультом или ТИА в анамнезе, а также больным старше 75 лет и массой тела менее 60 кг. Наилучшие результаты применения прасугрела ожидаются у больных младше 60 лет, с ИМ с подъемом сегмента ST, сопутствующим сахарным диабетом, клиренсом креатинина не ниже 60 мл/мин. В статье также рассмотрены современные представления о «деэскалации» терапии прасугрелом, представлены опубликованные к настоящему моменту данные о сравнительной эффективности и безопасности прасугрела и тикагрелора.
Ключевые слова: прасугрел, тиенопиридин, тромбоз стента, острый коронарный синдром, чрескожное коронарное вмешательство, инфаркт миокарда, кровотечения, деэскалация.
0.0. Shakhmatova, A.L. Komarov
A.L.Myasnikov Clinical Cardiology Institute, Federal state Budget organization «National Medical Research Centre of Cardiology» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
PRASUGREL f0R THE TREATMENT Of ACUTE CORONARY SYNDROMES AND PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION: STATUS UPDATE ON THE PROBLEM
Prasugrel is a third-generation thienopyridine that provides earlier onset of action, has a reduced probability of insensitivity to the drug, a greater degree of inhibition of ADP-induced platelet aggregation compared to clopidogrel. Prasugrel should be proscribed to the following categories of patients: 1) patients with ST-segment elevation ACS who undergo primary percutaneous coronary interventions; 2) patients with ST-segment elevation ACS, who underwent thrombolysis, but scheduled to receive delayed PCI; 3) patients with non ST-segment elevation ACS with a known coronary anatomy, which are scheduled to receive PCI; 4) patients who had stent thrombosis due to clopidogrel resistance. Prasugrel may be considered in patients with stable coronary artery disease if they are at high risk of stent thrombosis after a planned PCI. One should avoid prescribing this drug to patients with a history of stroke or TIA, as well as to patients 75 years or older, with body weight less than 60 kg. The best results for the use of prasugrel are expected in patients younger than 60 years old, with ST segment elevation MI, concomitant diabetes mellitus, creatinine clearance of at least 60 ml/min. The article also discusses current ideas about the «de-escalation» of prasugrel therapy, presents recently published data on the comparative efficacy and safety of prasugrel and ticagrelor.
Keywords: prasugrel, thienopyridine, stent thrombosis, acute coronary syndrome, percutaneous coronary intervention, myocardial infarction, bleeding, de-escalation.
Прасугрел представляет собой тиенопи-ридин третьего поколения. Препарат после перорального приема быстро всасывается, гидролизуется эстеразами кишечника и плазмы крови до неактивного метаболита - тиолактона, который в дальнейшем окисляется цитохромами печени за один этап до фармакологически активного метаболита. Преимущественно метаболизм осуществляется цитохромами СУР3Л4 и СУР2Б6. Поскольку цитохром СУР2С19 лишь в незначительной степени участвует в активации пролекарства, которым является прасугрел, генетический полиморфизм этого цитохрома не оказывает клинически значимого влияния на эффективность прасугрела. В дальнейшем активный метаболит прасугрела специфически необратимо связывается с рецептором Р2У12, блокируя сайт связывания последнего с АДФ. Тем самым происходит ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. От момента приема прасугрела до ингибиро-вания агрегации > 50% тромбоцитов проходит порядка 30 мин. Таким образом, прием прасугрела по сравнению с клопидогрелом обеспечивает генерацию большей доли активного метаболита, меньшую вариабельность концентрации, более быстрое наступление эффекта, меньшую вероятность нечувствительности к действию препарата, большую степень инги-бирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (что было показано в том числе у пациентов, резистентных к клопидогрелу) [1].
место прасугрела в клинической практике
Согласно действующим клиническим рекомендациям, прасугрел следует назначать следующим категориям пациентов: 1) больным с ОКС с подъемом сегмента БТ, подвергаемым первичным чрескожным коронарным вмешательствам [2, 3]; 2) пациентам с ОКС с подъемом
сегмента ST, которым был выполнен тромболи-зис, но планируется проведение отсроченного ЧКВ [2, 3]; 3) пациентам с ОКС без подъема сегмента ST с известной коронарной анатомией, которым планируется проведение ЧКВ [4, 5]; 4) пациентам, перенесшим тромбоз стента на фоне приема клопидогрела (в т. ч. больным со стабильной ИБС) [6]; 5) больным со стабильной ИБС и высоким риском тромбоза стента после планового ЧКВ [6]. Прасугрел не рекомендовано назначать больным с ОКС без подъема сегмента ST, у которых выбрана стратегия медикаментозного лечения. Нагрузочная доза прасугрела составляет 60 мг, поддерживающая -10 мг/сут однократно. Противопоказаниями к назначению прасугрела являются: активное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, а также перенесенный ранее ише-мический инсульт или транзиторная ишеми-ческая атака (ТИА). Препарат с осторожностью следует назначать у лиц старше 75 лет, а также у больных с массой тела менее 60 кг. У этих пациентов поддерживающая доза должна быть снижена до 5 мг/сут. Прасугрел назначается в комбинации с аспирином в дозе 75-162 мг/ сут. После ОКС и ЧКВ длительность двойной терапии прасугрелом и аспирином должна составлять не менее 12 мес. независимо от типа стента, однако в случае высокого риска кровотечения (либо развития клинически значимого кровотечения) длительность приема прасугре-ла в отдельных случаях может быть снижена до 6 мес. Если пациент хорошо переносит двойную антитромбоцитарную терапию без развития геморрагических осложнений, она может быть продолжена более 12 мес. (класс рекомендаций для последнего тезиса составляет IIb). Прасугрел не следует назначать в комбинации с пероральными антикоагулянтами, в т. ч. в рамках тройной антитромботической терапии у пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий. Подробно практические аспекты
таблица 1. Прасугрел в лечении пациентов с ИБС согласно клиническим рекомендациям [2-6]
Клиническая ситуация, являющаяся основанием для назначения прасугрела Особенности назначения препарата
ОКС с подъемом сегмента ST, первичное ЧКВ В случае отсутствия признаков высокого риска кровотечения прасугрел предпочтительнее клопидогрела в качестве ингибитора рецептора P2Y12. Препарат следует назначать до ЧКВ или по крайней мере во время эндоваскулярного вмешательства в нагрузочной дозе 60 мг. Далее прасугрел следует принимать в поддерживающей дозе 10 мг/сут
ОКС с подъемом сегмента ST, ЧКВ после тромболизиса В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов, прасугрел может быть назначен через 48 ч после введения тромболитика при условии, что в предшествующие 24 ч пациент не получал нагрузочную дозу клопидогрела. (В рекомендациях ACCF/AHA 2013 г. есть уточнение: прасугрел можно назначать перед ЧКВ через 48 ч после тромболизиса в случае введения фибрин-неспецифичных препаратов, через 24 ч - после введения фибрин-специфичных тромболитиков). Прасугрел следует назначать в нагрузочной дозе 60 мг однократно, далее по 10 мг/сут
ОКС без подъема сегмента ST, инвазивная стратегия лечения (ЧКВ) В случае отсутствия признаков высокого риска кровотечения прасугрел предпочтительнее клопидогрела в качестве ингибитора рецептора P2Y12. Прасугрел может быть назначен пациентам с известной коронарной анатомией (когда коронароангиография уже выполнена), которые еще не начали принимать клопидогрел. Прасугрел назначают в нагрузочной дозе 60 мг однократно уже во время ЧКВ (предварительно препарат принимать не следует в связи с повышением риска кровотечений, а также имеющейся вероятностью проведения коронарного шунтирования, перед которым прасугрел должен быть отменен за 7 сут). Длительность лечения прасугрелом составляет не менее 12 мес.
Тромбоз стента В данном случае вместо клопидогрела должны применяться наиболее сильные ингибиторы рецепторов P2Y12 - прасугрел или тикагрелор
Плановая ЧКВ у пациентов со стабильной ИБС при высокой вероятности развития тромбоза стента Возможно, целесообразно применение прасугрела или тикагрелора в комбинации с аспирином при наличии факторов, предсказывающих высокий риск тромбоза стента (тромбоз стента в анамнезе, высокое значение индекса ^1ЧТАХ,большое число или протяженность стентов, бифуркационное стентирование и т. п.) при низком риске кровотечений (класс рекомендаций IIb)
терапии прасугрелом в зависимости от конкретных показаний представлены в таблице 1.
Таким образом, основная ниша для применения прасугрела - ЧКВ у пациентов с ОКС.
доказательная база для применения прасугрела у пациентов с окс, которым выполняется чкв
Прасугрел сравнивался с клопидогрелом у пациентов с ОКС, которым планировалось проведение ЧКВ, в рамках рандомизированного исследования TRITON-TIMI 38 [7]. В исследование включались пациенты с ОКС с подъемом сегмента ST (n = 3 534), а также больные с ОКС
без подъема сегмента 8Т высокого и умеренного риска (п = 10 074). Пациенты с ИМ с подъемом сегмента 8Т включались в первые 12 ч от возникновения симптомов, при условии планирующегося первичного ЧКВ, либо в течение 14 сут после проведения тромболизи-са и при запланированном отсроченном ЧКВ. Пациенты с ОКС без подъема сегмента 8Т включались при условии наличия одного из дополнительных факторов: ангинозный приступ длительностью 10 мин или более в течение предшествующих 72 ч, индекс риска Т1М1 > 3, отклонение сегмента 8Т от изолинии на 1 мм и более, повышение уровня маркеров некроза миокарда. Помимо стандартных критериев
исключения, принятых в исследованиях, изучающих антитромботические препараты, условием, не позволяющим включить пациента в исследование TRITON, был факт приема любого тиенопиридина в течение 5 предшествующих суток.
Нагрузочная доза исследуемых препаратов (прасугрел 60 мг или клопидогрел 300 мг) могла быть назначена пациенту в любое время от рандомизации до момента по прошествии 1 ч после окончания ЧКВ. Поскольку исследование предполагало обязательное выполнение ЧКВ, рандомизация проводилась при условии уже известной коронарной анатомии у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, а также у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, которым провели тромболизис. До проведения коронароангиографии включались только пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST, у которых проведение первичной ЧКВ было высоковероятно. Если коронарная анатомия пациента была известна, исследуемые препараты могли назначаться за 24 ч до ЧКВ (как можно быстрее после рандомизации).
После проведения ЧКВ все пациенты получали сравниваемые препараты в поддерживающих дозах - прасугрел 10 мг 1 р/сут, клопидогрел 75 мг 1 р/сут. Длительность наблюдения составила от 6 до 15 мес. Первичная конечная точка по эффективности представляла собой комбинацию частоты наступления смерти от сердечно-сосудистых осложнений, нефатального ИМ и нефатального инсульта. В качестве вторичных конечных точек регистрировалась частота ишемических неблагоприятных событий, тромбоза стента, повторных госпитализаций в связи с рецидивом стенокардии, а также повторной реваскуляризации целевого сосуда. Отдельно был запланирован анализ частоты неблагоприятных событий за первые 3 сут наблюдения, а также за оставшийся период времени, начиная с 4-х сут. Основные конечные
точки по безопасности - частота не связанных с коронарным шунтированием (КШ) больших кровотечений, частота не связанных с КШ жиз-неугрожающих кровотечений, а также частота больших и малых кровотечений (во всех случаях использовались критерии Т1М1).
Медиана длительности приема исследуемых препаратов составила 14,5 мес. Сравниваемые группы оказались сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам, а также параметрам проведения эндоваску-лярного вмешательства. ЧКВ было выполнено 99% включенных пациентов, у 94% проведено стентирование коронарных артерий, 47% больным были имплантированы стенты с лекарственным покрытием. Исследуемые препараты были назначены до ЧКВ в 25 % случаев, во время и сразу после ЧКВ - у 74% больных, в период времени более 1 ч после ЧКВ - у 1% больных.
Частота первичной конечной точки у получающих прасугрел была достоверно ниже по сравнению с получающими клопидогрел как в когорте больных с ИМ с подъемом сегмента БТ (ОШ 0,79, 95% ДИ 0,65-0,97, р = 0,02), так и в когорте больных с ОКС без подъема сегмента БТ (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,73-0,93, р = 0,002). Во всей группе пациентов, получавших прасугрел, частота первичной конечной точки тоже была ниже в сравнении с группой клопидогрела - ОШ составило 0,81, 95% ДИ 0,73-0,90, р < 0,001. Преимущества прасугрела были в первую очередь обусловлены снижением частоты развития повторного ИМ (частота последнего за весь период наблюдения составила 7,4% в группе прасугрела, 9,7% в группе клопидогрела, ОШ 0,76, 95% ДИ 0,67-0,85, р < 0,001). Также прием прасугрела снижал частоту ИМ, за которой последовала смерть пациента от сердечно-сосудистых причин (нарушения ритма сердца, застойная СН, шок, внезапная смерть) - 0,4% против 0,7% соответственно (ОШ 0,58, 95% ДИ 0,36-0,93, р=0,02). Общая частота
АнтитромвотичЕскля терапия
смерти от сердечно-сосудистых причин, а также частота инсульта в сравниваемых группах не различались.
По итогам анализа в подгруппах наибольшие преимущества от лечения прасугрелом были выявлены у пациентов мужского пола, у больных младше 65 лет, у страдающих сахарным диабетом, а также в случае отсутствия снижения клиренса креатинина <60 мл/мин.
Прием прасугрела ассоциировался с меньшей частотой экстренных повторных реваскуляризаций целевого сосуда за весь период наблюдения (ОШ 0,66, 95% ДИ 0,540,81, р < 0,001). Частота подтвержденного и вероятного тромбоза стента (по критериям Academic Research Consortium) у получавших прасугрел пациентов была более чем вдвое ниже по сравнению с группой клопидогрела - 1,1% против 2,4% (ОШ 0,48, 95% ДИ 0,36-0,64, р < 0,001). При этом прасугрел одинаково эффективно предотвращал эпизоды тромбоза стентов у тех больных, которым имплантировались только голометаллические стенты (ОШ 0,52, 95% 0,35-0,77, р < 0,001), либо хотя бы один стент с лекарственным покрытием (ОШ 0,43, 95% ДИ 0,28-0,66, р < 0,001).
Будучи более мощным по сравнению с клопидогрелом антитромботическим средством, прасугрел закономерно увеличивал частоту геморрагических осложнений. Так, не связанные с КШ большие кровотечения в группе прасугрела регистрировались в 2,4% случаев, в группе клопидогрела - в 1,8% случаев (ОШ 1,32, 95% ДИ 1,03-1,68, р=0,03). Также у получающих прасугрел чаще развивались жизнеугрожающие и фатальные кровотечения: соответственно, 1,4% против 0,9% (ОШ 1,52, 95% ДИ 1,08-2,13, р=0,01) и 0,4% против 0,1%% (ОШ 4,19, 95% ДИ 1,58-11,11, р=0,002). Частота внутричерепных кровотечений достоверно не различалась. Общая частота больших и малых кровотечений в группе прасугрела была выше на 31% (р=0,002).
Несмотря на значительное увеличение частоты геморрагических осложнений, суммарная клиническая эффективность применения исследуемых препаратов, оцененная по общей частоте сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и больших кровотечений, оказалась в пользу прасугрела - 12,2% против 13,9%, ОШ 0,87, 95% ДИ 0,79-0,95, р = 0,004. Смерть от сердечно-сосудистых причин и больших кровотечений была зафиксирована у 2,4% пациентов, получавших клопидогрел, и 2,2% больных, получавших прасугрел (р=0,59).
Учитывая достаточно высокую частоту геморрагических осложнений, авторы провели серию дополнительных анализов, направленных на выявление подгрупп пациентов, у которых суммарная клиническая эффективность применения прасугрела могла быть ниже, чем во всей когорте пациентов. Были выявлены 3 такие подгруппы: 1) пациенты, ранее перенесшие инсульт или ТИА (прием прасугрела наносил вред таким пациентам: суммарная частота ишемических осложнений и больших кровотечений на фоне прасугрела была в 1,5 раза выше по сравнению с принимающими клопидогрел - ОШ 1,54, 95% ДИ 1,02-2,32, р=0,04); 2) пациенты старше 75 лет и 3) больные с массой тела менее 60 кг (в двух последних подгруппах прием прасугрела не приносил дополнительной пользы по сравнению с клопидогрелом). Во всех случаях отсутствие пользы от приема прасугрела было обусловлено повышением риска кровотечений.
При исключении этих пациентов (порядка 20% всей когорты) из анализа результаты лечения прасугрелом по сравнению с клопи-догрелом оказались намного более выигрышными: ОШ частоты первичной конечной точки составило 0,74 (95% ДИ 0,66-0,84, р < 0,001), частота больших кровотечений между группами достоверно не различалась (ОШ 1,24, 95% ДИ 0,91-1,69, р=0,17), а суммарная клиническая эффективность в значительно большей
рисунок 1. Эффективность и безопасность применения прасугрела в сравнении с клопидогрелом во всей когорте исследования TRITON, а также после исключения пациентов с инсультом/ТИА в анамнезе, массой тела менее 60 кг и больных старше 75 лет [7]
Вся когорта пациентов
15
12
p < 0,001
p = 0,004 13,9
ССС + ИМ + Большие Суммарная
инсульт кровотечения клиническая эффективность
Пациенты младше 75 лет, с массой тела >60 кг, без инсульта/ТИА в анамнезе (80% основной когорты)
15
12
p < 0,001 12,5
ССС + ИМ + Большие Суммарная
инсульт кровотечения клиническая эффективность
| прасугрел ■ клопидогрел
9
9
6
6
3
3
0
0
степени демонстрировала преимущества прасугрела (ОШ 0,80, 95% ДИ 0,71-0,89, р < 0,001) (рис. 1).
Исходя из полученных результатов, прасугрел противопоказан пациентам, перенесшим ранее инсульт или ТИА. У больных с массой тела менее 60 кг, а также у пациентов старше 75 лет назначение прасугрела нецелесообразно. Если по каким-либо причинам врач считает необходимым назначить прасугрел пациентам данных категорий, доза препарата должна быть снижена до 5 мг/сут.
После того, как применение прасугрела у пациентов с ОКС после ЧКВ было внесено в рекомендательные документы медицинских сообществ, авторы выполнили дополнительный анализ результатов исследования TRITON, включив в него только пациентов,
принимавших прасугрел в соответствии с клиническими рекомендациями [8]. Таким образом, в анализ не включались больные старше 75 лет, весом менее 60 кг, ранее перенесшие инсульт или ТИА; длительность приема прасугрела не должна была быть меньше 12 мес. (хотя первоначальный протокол исследования TRITON допускал минимальное время приема прасугрела, равное 6 мес.). Анализировались неблагоприятные события за 12 мес. наблюдения. Всего таких пациентов оказалось 10 804 (27% - с ИМ с подъемом сегмента ST, 73% -с ОКС без подъема сегмента ST). Через 12 мес. наблюдения частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) составила 7,8% в группе прасугрела и 10,5% в группе клопидогрела (ОШ 0,73, р < 0,001). Частота тромбоза стентов снижалась
на 57% (0,9% в группе прасугрела против 2,1% в группе клопидогрела, p < 0,001). При этом частота не связанных с КШ больших кровотечений в группе прасугрела была несколько выше (2,2% против 1,8%), однако эти различия не достигли критериев достоверности (p = 0,1).
оптимальное время назначения
прасугрела
У пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST и высокой вероятностью проведения первичной ЧКВ прасугрел может быть назначен до проведения коронарной ангиографии (КАГ). А вот у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST прасугрел не назначают до тех пор, пока не будет известна коронарная анатомия. Подобная тактика основывается на дизайне исследования TRITON [7], который был спланирован с целью снижения риска кровотечений, ассоциированных с КШ, а также на результатах исследования ACCOAST [9]. Напомним, что после приема нагрузочной дозы прасугрел продолжает действовать в течение 7 сут. Если у пациента, принявшего прасугрел, по данным КАГ выявляется поражение, требующее срочного проведения КШ, операция должна быть отложена на 1 нед., либо ее проведение сопряжено с повышением риска кровотечений.
Эффективность и безопасность назначения прасугрела до проведения КАГ у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST оценивались в рамках рандомизированного исследования ACCOAST, включившего 4033 пациентов. В 1-й группе больные получали 30 мг прасугрела до КАГ, еще 30 мг - после получения информации о коронарной анатомии (перед ЧКВ). Во 2-й группе пациенты получали сразу 60 мг прасугрела перед ЧКВ, когда КАГ уже была выполнена. В 1-й группе среднее время от приема первой дозы прасугрела до выполнения ЧКВ составило 4,3 ч. У 69% больных
было выполнено ЧКВ, у 6 % - хирургическая реваскуляризация миокарда, остальные получали медикаментозное лечение. Через 7 дней частота комбинированной конечной точки, отражающей ишемические осложнения (сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ, инсульт, экстренная повторная реваску-ляризация или потребность в «спасительном» использовании ингибиторов GPIIb/IIIa) между группами не различалась (ОШ 1,02, 95% ДИ 0,84, 1,25), p = 0,81; через 30 дней наблюдения также не было различий по частоте ише-мических осложнений. А вот частота больших кровотечений (TIMI) в группе предварительного лечения прасугрелом была выше (соответственно 2,6% против 1,4%; ОШ 1,90, (95% ДИ 1,19, 3,02), p < 0,006).
эффективность и безопасность прасугрела в ранние сроки
после проведения чкв
Как мы уже указывали выше, в рамках исследования TRITON был проведен заранее запланированный анализ эффективности и безопасности проводимой терапии в первые 3 сут от момента рандомизации и за весь оставшийся период наблюдения [7, 10]. Было показано, что достоверные различия по частоте первичной конечной точки между группами были достигнуты уже к 3 сут наблюдения: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт регистрировались у 4,7% пациентов группы прасугрела и 5,6% пациентов группы клопидогрела (ОШ 0,82, 95% ДИ 0,73-0,90, р < 0,001). Абсолютная разница по частоте ишемиче-ских неблагоприятных событий составила 0,9%. За оставшийся многомесячный период наблюдения частота первичной конечной точки в группе прасугрела составила 5,6%, в группе клопидогрела - 6,9% (ОШ 0,80, 95% ДИ 0,70-0,93, р = 0,003), т. е. в абсолютных значениях дополнительное преимущество
прасугрела в отношении профилактики ише-мических осложнений составило еще 1,3%. Таким образом, количество предотвращенных ишемических событий за счет назначения прасугрела было близким за первые 3 сут после ЧКВ и за последующие 14,5 мес. лечения. Очень наглядно данная тенденция прослеживается при анализе кривых Каплана - Мейера, отражающих суммарную частоту первичной конечной точки по эффективности (верхние кривые на рисунке 2): кривые резко расходятся в первые сутки наблюдения, а затем их расхождение носит гораздо более плавный характер.
Динамика частоты развития кровотечений выглядит несколько иначе: большие кровотечения в первые 3 сут на фоне приема пра-сугрела возникали несколько чаще, однако эти различия не достигли критериев достоверности (0,4% против 0,3%, ОШ 1,38, 95% ДИ 0,79-2,41, р=0,26). В дальнейшем разрыв по частоте больших кровотечений вырос и достиг критериев достоверности: за период
рисунок 2. Кривые Каплана - Мейера, отражающие суммарную частоту первичных конечных точек по эффективности и безопасности в зависимости от принимаемого препарата [10]
ССС + им + инсульт
Ф на 138 событий ОШ 0,81
95% ДИ 0,73-0,90 р < 0,001
клопидогрел
С ¡С 60 50 lii [54 ISC- 230 ¡10 I JO 1» ¡3« 36.0 WO 110 4SS
Дни от рандомизации
времени с 4 сут до конца наблюдения частота больших кровотечений составила 1 % против 0,6 %, р=0,03.
Таким образом, на первые 3 сут после ЧКВ приходится 40,9% всего «выигрыша» прасугрела по частоте ишемических осложнений и лишь 20% всех «дополнительных» кровотечений по сравнению с клопидогрелом. Прием прасугрела в этот период времени особенно целесообразен у пациентов с ОКС.
стратегия «деэскалации» терапии ингибиторами рецепторов p2y12
Несмотря на сохраняющиеся преимущества прасугрела при длительной терапии после ОКС, описанные временные особенности действия данного препарата лежат в основе стратегии ранней «деэскалации» терапии тие-нопиридинами - замены прасугрела на кло-пидогрел, выбираемой многими лечащими врачами в реальной клинической практике [11]. Чаще всего подобная замена обусловлена относительной дешевизной дженериков клопидогрела, бесплатным предоставлением клопидогрела в рамках страховых систем некоторых стран либо опасениями, связанными с повышенным риском кровотечений на фоне длительной терапии прасугрелом.
Данные регистров показывают, что подобная деэскалация имеет место уже у 5-14% больных еще во время пребывания в стационаре [12-17]. Чаще всего это пациенты, не застрахованные в системе добровольного страхования, имеющие факторы риска геморрагических осложнений. После выписки из стационаров 5-7% больных также меняют ингибиторы рецепторов P2Y12 (чаще в сторону деэскалации) [18]. Данные регистра SCOPE [19] показали, что ранняя деэскалация терапии тиенопиридинами приводит к увеличению частоты ишемических осложнений без снижения риска кровотечений.
антитромботическая терапия
Недавно были опубликованы результаты двух относительно небольших исследований, изучающих последствия подобной деэскалации. Французское одноцентро-вое исследование TOPIC [20] включило 646 пациентов с ОКС, получавших комбинацию аспирина с прасугрелом (57%) или тика-грелором (43%) после ЧКВ. У 91% больных были имплантированы стенты с лекарственным покрытием. Через 1 мес. терапии половина пациентов, рандомизированных в группу деэскалации, начинала получать клопидогрел вместо более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, другая половина пациентов продолжала принимать стандартную терапию в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями. Через 1 год наблюдения частота комбинированной конечной точки - смерть/инсульт/экстренная реваскуляризация/кровотечения по классификации BARC > 2 в группе деэскалации терапии регистрировалась вдвое реже: 13,4% против 26,3%, ОШ 0,48; 95% ДИ 0,34-0,68. Частота ишемических осложнений между группами достоверно не различалась и составила, соответственно, 11,5% против 9,3%, ОШ 0,80; 95% ДИ 0,50-1,29. Различия в частоте первичной конечной точки были достигнуты за счет кровотечений по классификации BARC (14,9%% против 4,0%; ОШ 0,30; 95% ДИ 0,18-0,50), причем эти преимущества были обусловлены малыми кровотечениями, а число больших кровотечений по классификации BARC и TIMI между группами достоверно не различалось.
Многоцентровое рандомизированное открытое исследование TROPICAL-ACS [21] проводилось с целью сравнения стандартной схемы лечения пациентов с ОКС после ЧКВ (прасугрел и аспирин в течение 12 мес., n = 1306) со стратегией лечения, подразумевающей контролируемую деэскалацию терапии
тиенопиридинами (п = 1304). Во 2-й группе пациентов через 1 нед. лечения прасугрелом пациентов переводили на лечение клопи-догрелом, через 7 дней определяли функциональную активность тромбоцитов. Если на фоне клопидогрела степень ингибирования агрегационной активности тромбоцитов была достаточной, пациенты продолжали получать клопидогрел, в противном случае (таких больных оказалось 40%) их вновь переводили на прасугрел. Через 1 год наблюдения частота комбинированной конечной точки - сердечно-сосудистая смерть/ИМ/инсульт/кровотечения по классификации БЛИС > 2 была зарегистрирована у 7% пациентов группы деэскалации и у 9% пациентов контрольной группы (р для критериев того, что стратегия деэскалации не хуже стандартного лечения, составило 0,0004, для превосходства стратегии деэскалации - 0,12). При раздельном анализе ни частота ишемических осложнений, ни частота кровотечений между группами достоверно не различались.
Важно отметить, что статистическая мощность обоих приведенных исследований недостаточна для того, чтобы адекватно оценить влияние смены тиенопиридина на частоту ишемических осложнений. По этой причине рекомендации по двойной антитромбоци-тарной терапии у пациентов с ОКС после ЧКВ остаются на данном этапе неизменными.
Тем не менее если по какой-либо причине врач принимает решение о замене одного ингибитора рецептора Р2У12 на другой, следует проводить эту замену в соответствии с правилами, изложенными в Европейских рекомендациях по двойной антитромбоци-тарной терапии 2017 г. (рис. 3) [6]. Следует помнить, что все схемы перехода с участием прасугрела являются продуктом экспертного мнения и не изучены в рамках каких-либо клинических испытаний.
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ОКС, ПЕРЕНЕСШИХ 4KB
ИЗУЧЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА, ЗАЩИТА ДЛЯ ПАЦИЕНТА1
Эффиент - антиагрегант нового поколения:
> Более выраженная эффективность снижения сердечно-сосудистых событий по сравнению с клопидогрелем2
> Большая эффективность в предупреждении тромбоза стента в сравнении с клопидогрелем2
> Более высокая приверженность к лечению благодаря однократному приему по сравнению с тикагрелором3,4
Состав. Прасуфела гидрохлорид 5,49/10,98 мг, соответствует пра-сугрелу (основанию) 5,00/10,00 мг. Показания к применению. Для предупреждения тромботаче-ских осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым планируется чрескожная коронарная ангиопластика: пациентам с нестабильной стенокардией (НС) или инфарктом миокарда; без подъема сегмента $Т (ИМБПСТ), которым планируется чрескожная коронарная ангиопластика. Пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента 5Т (ИМСПС1), которым планируется первичная или отложенная чрескожная коронарная ангиопластика. Для предупреждения тромбоза стента при острых коронарных син-
пи щи, Недопустимо раздавливать или ломать таблетку перед приемом. Прием начинают с одной нагрузочной дозы 60 мг. Далее принимают ежедневную поддерживающую дозу 10 мг. Пациенты с ИМ-5ПСТ/НС, которым проводится коронарная ангиография втечение48 часов после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время чрескожной коронарной ангиопластики. Пациента, принима ющие п расугрел, также должны ежедневно принимать а це-тапсалициповую кислоту (75-325 мг). У пациентов с ОКС которым была проведена чрескожная коронарная ангиопластика, преждевременное прекращение тера пии любым а нтнафегантом, может привести к повышен ному риску тромбоза, инфаркта миокаода или смерти. Рекомендуется лечение продолжительностью до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены препарата. Пациенты с массой тела <60 кг: прием начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг. Далее принима юг ежедневную поддерживающую дозу 5 мг. Пациенты в возрасте 75 лег или старше: прием начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг. Далее в качестве альтернативы ежедневной поддерживающей дозе 10 мг может рассматриваться екедневная поддерживающая доза 5 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы нетребуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью: Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (класс А и В по шкале Найлд-Пью). Дети и подростки: не рекомендуется, так как данные об эффективности и безопасности недостаточны, Противопоказания. Установленная повышенная чувствительность к прасуфелу или к любому компоненту входящему в состав препарата; состояния с повышенным риском кровотечения (патологические кровотечения, например, при пегпической язве); пре-
ходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМЮ или инсульт в анамнезе; тяжелая печеночная недостаточность (классС по шкале Чайлд-Пью); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; возраст до 18 лет; планируемое сроч ное АКШ, в связи с тем, что это связано с более высоким риском послеоперационного кровотечения. При проведении планового АКШ рекомендована предшествующая (за 7 дней до планируемой операции) отмена прасуфела. Особые указания. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) может возникнуть менее чем через 2 недели после начала приема препарата. ТШ - серьезное заболевание, которое может привести к летальному исходу и требующее фочного лечения, включая плазмаферез. ТТП характеризуется фомбоцитопени-ей, неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Хирургические вмешательства. Пациентам рекомендуется сообщать врачам, в том числе стоматологам, о применении прасугрела перед назначением плановых операций и до тога, как будут назначены другие препараты. Увеличение частоты кровотечений в 3 раза и их тяжести может наблюдаться у пациентов с АКШ в течение 7 дней после отмены прасугрела. Риск кровотечения, Пациентов с пониженным артериальным давлением, теэд кому недавно была проведена коронарная ангиопластика, пациентов с АКШ или другими хирургическими процедурами необходимо обследовать на наличие кровотечений, даже при отсутствии явных признаков. У пациентов с ИМБПСТ, принимавших нагрузочную дозу прасугрела в среднем за 4 часа перед диагностической коронарной ангиографией увеличивался рискбольшихи малых кровотечений посравне-нию с пациентами, принимавшими нагрузочную дозу прасугрела во
ностъ, включая ангионевротический отек. Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрел, втом числеупациентовсреакцией гиперчувствительности к другим тиенопиридинам ванамнезе.
кредстм-
Варфарин: с осторожностью в связи с возможностью увеличения риска кровотечения. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременный прием не исследовался, В связи
и прасуфела должно проводиться с особой осторожностью. Лекарственные федства, метаболизирующиеся изоферментом СУР2В6. Прасуфел - слабый ингибитор изофермента СУР2В6. У: субъектов прасугрел на Б % снижал эффект гидроксибу
- метаболита булропиона, образованного изоферментом СУР2В6. Такой эффект может бьгтъ клинически выраженным только когда прасугрел применяется совместно с препаратами, имеющими узкое терапевтическое окно и метаболизирующимися исключительно изоферментом СУР2В6 (например, с циклофосфамидом или эфави-рензем). Другие виды сочетаннога применения препаратов: можно одновременно применять с препаратами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450, включая статины, или с препаратами, являющимися индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450. Также можно одновременно применять с ацетилсалициловой кислотой, гепарином, дигоксином и препаратами, повышающими рН желудочного сока, включая ингибиторы протонной помпы и блокаторами Н2-тистаминовых рецепторов. Беременность и период грудного вскармливания. Клинических исследований не проводилось. Неизвестно, выделяется ли прасугрел с фудным молоком. Должно быть принято решение, прекратить ли кормление или прекратил! прием препарата, принимая во внимание соошошение польза/риск при назначении препарата кормящей женщине.
Прасугрел может назначаться во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто (>1% и <10%): желудочно-кишечное кровотечение; нечасто (>0.1% и <196): ректальное кровотечение, кровотечение из десен, кровянистый стул (тематохезия), эабрюшинное кровотечение. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто {>1% и <10%):экхимоз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто (>1% и <1096): гематурия. Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто (>196 и <1096): гематома в месте пункции сосуда, кровотечение в месте пункции. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто (>196и <10%):ушиб; нечасто (>0.1% и <1%): подкожная гематома, кровотечение после проведения процедуры.
юол) характера. На-
Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие высокой скорости психических и физических реакций*. Неустановпено.
Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований (при лечении острых коронарных синдромов). Кровотечения не связанные с АКШ: большие кровотечения по классификацииТ1М1 (угрожающие жизни, в том числе: фатальные, клинически выраженные ВЧК, требующие инотропныхпрепаратов, требующие хирургического вмешательства, требующие переливания крови (Ь 4единицы)),малые кровотечения поШ. Кровотечения, связанные с АКШ: большие кровотечения по классификации Т1М1, малые кровотечения по классификацииТ1М1, повторная операция, переливание й5 единиц крови, кровоизлияние
рушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто (>1% и <10%):анемия; редко (>0,01% и < 0,1%): тромбоцитопения (содержание тромбоцитов <50х 109/л). Нарушения со стороны кожи и подкожныхтканей. Часто (>1% и <10%):сыпь. При использовании стандартных режимов дозирования прасугрела пациенты, перенесшие ранее инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТЙА), имеют больший риск развития инсульта илиТИА, чем пациенты с отсутствиемэтихзаболеваний ванамнезе. Спонтанные побочные реакции. Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, встречались с частотой >0,01% и <0,1%. Тромбоцитопеническая пурпура встречалась с частотой < 0^11%,
Передозировка. Фармакологические свойства*. Антиагрегант-ное средство; является а ншнистом рецепторов класса Р2У12 каде-нозиндифосфату (АДФ) и вследствие этого ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов,
и таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
¡и системы, ч. Часто (>1% и <10%): га (>0.1% и <1%): кровохарканье.
*Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. АО «Сервье», Россия, www.servier.ru Номер регистрационного удостоверения:
ШЭффиент■
прасугрел™6™™
1. Robert Wilcox etal. Current Medial Research and Opinion, 30:11,2193-2205.2. WIvlottSD, Braunwald E,McCabeCH,etal. Prasugrel versus dopidogrel in patients wltti acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357(20):2001-15.3. Sameer D. Salnl, Philip Schoenfeld, Kellee
Kaul back, Maria CDubinsky. Effect of Medication Dosing Frequency on Adherence in Chronic Diseases (Влияние частоты приема лекарственных препаратов на соблюдение плана лечения прихроническихзаболеваниях).2009;06(01) 4. Эффиент. Инструкция по применению.
рисунок 3. Алгоритм смены ингибиторов рецептора P2Y12 в острой и хронической стадии лечения пациентов с окС
до 30 сут после события,
послужившего причиной назначения ингибитора рецептора P2Y12
т>А N
клопидогрел
прасугрел
НД тика 180 мг (через 24 ч после последней дозы прасу)
НД прасу 60 мг (через 24 ч после последней дозы прасу)
тикагрелор
более 30 сут после
СОБыТИя, послужившего причиной назначения ингибитора рецептора P2Y12
НД - нагрузочная доза, ПД - поддерживающая доза, клопи - клопидогрел, прасу - прасугрел, тика - тикагрелор
клопидогрел
/ИГ-ИГ
прасугрел
ПД тика 90 мг х 2 р (через 24 ч после последней дозы прасу)
НД прасу 60 мг (через 24 ч после последней дозы тика)
Ч9
тикагрелор
прямое сравнение прасугрела
и тикагрелора: проспективные
исследования, метаанализы,
регистры
Крупномасштабного рандомизированного клинического исследования достаточной статистической мощности, которое напрямую сравнивало бы прасугрел с тикагрело-ром, не проводилось. Врачам приходилось косвенно сопоставлять результаты исследований TRITON-TIMI 38, с одной стороны, и PLATO - c другой. Создавалось впечатление, что применение тикагрелора целесообразнее. Тем не менее в актуальных клинических рекомендациях класс рекомендаций и уровень доказательности для применения
обоих препаратов одинаковы (за исключением пациентов с перенесенным ранее инсультом).
За последние годы было проведено несколько относительно небольших прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности применения прасугрела и тикагре-лора у пациентов с ОКС и ЧКВ. Пожалуй, самое крупное из них - исследование РКЛСИЕ-18 [22]. Исследование многоцентровое рандомизированное проспективное открытое, включившее в себя 1 230 пациентов. Интересно, что по своему дизайну оно исходно было спланировано для доказательства преимущества тикагрелора, однако этих преимуществ выявлено не было. В исследование включались пациенты с острым
ИМ и показаниями к первичному ЧКВ. Диагноз ИМ верифицировался по ЭКГ-критериям, включались больные с ОКС с подъемом сегмента БТ и больные очень высокого риска с ОКС без подъема сегмента БТ. Сразу после рандомизации пациенты получали нагрузочную дозу прасугрела (60 мг) или тикагрелора (180 мг), после чего выполнялось ЧКВ. Если у пациента группы прасугрела ЧКВ не выполнялось (0,8% всех больных), его переводили на прием кло-пидогрела. В дальнейшем пациенты в течение 12 мес. получали прасугрел или тикагрелор в поддерживающих дозах в комбинации с аспирином 100 мг/сут. Поскольку исследование было академическим и исследуемые препараты спонсором не предоставлялись, ряд пациентов после выписки (не менее чем через 7 сут) могли быть переведены на клопидогрел лечащим врачом. По этой причине авторы оценивали частоту неблагоприятных событий в течение первых 7 дней от рандомизации (или в момент выписки, если она происходила ранее) - периода, ассоциирующегося с максимальным риском неблагоприятных событий у пациентов с ОКС. Первичная конечная точка исследования представляла собой комбинацию смерти от всех причин, повторных ИМ, инсультов, серьезных кровотечений, потребовавших гемотрансфузии или продления госпитализации, а также экстренной повторной реваскуляризации целевого сосуда в течение 7 сут от момента рандомизации. Помимо этого, оценивались частота тромбоза стента, а также частота комбинированной конечной точки - сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт в течение 30 дней и 12 мес.
Вопреки ожиданию авторов исследования, частота первичной конечной точки между группами не различалась и составила в группе прасугрела 4%, в группе тикагрелора - 4,1% (ОШ 0,98, 95% ДИ 0,55-1,73, р=0,939). Не различалась также частота каждого из компонентов первичной конечной точки.
Через 30 дней частота комбинированной конечной точки - сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт также достоверно не различалась (соответственно, 2,7% против 2,5%, ОШ 1,06, р=0,864). Не было выявлено различий и по частоте кровотечений, не связанных с КШ (ни по классификации BARC, ни по классификации TIMI). При анализе в подгруппах тоже не было выявлено каких-либо преимуществ того или иного препарата.
В течение 1 года 34,1% пациентов группы прасугрела и 44,4% - группы тикагрелора (p = 0,003) перешли на прием клопидогрела преимущественно по экономическим соображениям [23]. В целом эти пациенты характеризовались меньшим риском ишемических осложнений. За год наблюдения сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт произошли у 6,6% пациентов группы прасугрела и 5,7% пациентов группы тикагрелора (р=0,503). Не было выявлено статистически значимых различий по частоте сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта, общей смертности, подтвержденного тромбоза стента, а также кровотечений (в т. ч. больших).
В 2017 г. были опубликованы данные двух метаанализов, включивших небольшие рандомизированные исследования, напрямую сравнивающие прасугрел и тикагрелор. В мета-анализ Bundhun et al. [24] вошло 4 исследования с общей численностью пациентов, равной 563. Было показано, что у пациентов с ОКС прасугрел и тикагрелор сравнимы по частоте смерти (ОШ 1,52, 95% ДИ 0,42-5,45, р=0,52), а также по частоте ИМ, инсульта, тромбоза стента и кровотечений. В метаанализ Sakurai et al. [25] вошли данные из 12 рандомизированных исследований с общей численностью пациентов 2068. Максимальная продолжительность наблюдения в этих исследованиях составила 6 мес. Частота смерти, ИМ, инсульта, тромбоза стентов и кровотечений по классификации BARC не различались у пациентов, получавших
прасугрел или тикагрелор, а частота кровотечений по классификации Т1М1 у получающих прасугрел была даже ниже (ОШ 0,49, 95% ДИ 0,24-0,97, р=0,042).
С момента выхода на рынок прасугре-ла и тикагрелора был создан ряд регистров, отражающих ситуацию в реальной клинической практике. Так, в ретроспективном регистре Ьягшоге е! а1. [26], включившем более 16 тыс. пациентов с ОКС и первичным ЧКВ, применение прасугрела оказалось даже более эффективным и безопасным, чем тикагре-лора - частота комбинированной конечной точки - сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, большие кровотечения через 30 дней наблюдения составила 5,6% в группе прасугре-ла и 9,3% - в группе тикагрелора (р < 0,001). Даже после учета влияния возраста и сопутствующих факторов риска (прасугрел назначался более молодым пациентам с меньшим числом сопутствующих заболеваний) оказалось, что показатели эффективности и безопасности у принимающих прасугрел пациентов лучше. Так, меньше оказалась частота больших ишемических неблагоприятных событий (ОР 0,80; 95% ДИ 0,64-0,98), а также больших кровотечений (ОР 0,65; 95% ДИ 0,45 -0,95).
В работе, анализирующей 12 достаточно крупных европейских регистров пациентов с ИМ с подъемом сегмента БТ (общая численность пациентов - 84 тыс.) [27], было показано, что частота как ишемических, так и геморрагических осложнений у пациентов, получающих прасугрел и тикагрелор, ниже, чем в соответствующих клинических испытаниях. При сравнении результатов лечения прасугрелом и тикагрелором было показано, что частота ишемических событий у получающих прасугрел ниже, а частота больших и фатальных кровотечений между соответствующими когортами пациентов не различалась.
В крупном ретроспективном австрийском регистре [28], включившем 72 676 пациентов с ОКС, анализировались смертность и повторные эпизоды ОКС через 30 сут. Частота комбинированной конечной точки смерть + ОКС составила 18,7% в группе клопидогрела, 8,7% - в группе прасугрела и 12,0% - в группе тикагрелора. Аналогично предыдущей работе, клопидогрел чаще назначался пациентам старшей возрастной категории с сопутствующей патологией.
В проспективное наблюдательное исследование GRAPE [29] было включено 2047 пациентов с ОКС и ЧКВ, получающих прасугрел, тикагрелор или клопидгрел. Через 1 год наблюдения при сравнении групп прасугрела и тика-грелора было показано, что частота ишемиче-ских осложнений, а также больших кровотечений была сопоставима.
Таким образом, накопленный в мире клинический опыт применения прасугрела говорит о том, что он как минимум не уступает тикагре-лору ни по эффективности, ни по безопасности.
заключение
Применение прасугрела у пациентов с ОКС, которым выполняется ЧКВ, ассоциированно со значительным снижением частоты ишемических осложнений. Для профилактики кровотечений на фоне такого лечения следует избегать назначения этого препарата пациентам с инсультом или ТИА в анамнезе, а также больным старше 75 лет и массой тела менее 60 кг. Наилучшие результаты применения прасугрела ожидаются у таких категорий больных, как пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST, пациенты младше 60 лет, больные с сахарным диабетом, а также с клиренсом креатинина не ниже 60 мл/мин. В настоящее время прасугрел (Эффиент©) доступен на российском рынке.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.
■HMTEPATyPA/REFERENCES
1. Farid NA, Kurihara A, Wrighton SA. Metabolism and
disposition of the thienopyridine antiplatelet drugs ticlopidine, Clopidogrel, and prasugrel in humans. J Clin Pharmacol, 2010, 50: 126-142. doi: 10.1177/0091270009343005.
2. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD et al. 2013
ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation, 2013, 127: e362-e425.
3. Ibanez B, James S, Agewall S et al. ESC Scientific
Document Group, 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2018 January 7, 39 (Issue 2): 119-177. https: //doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393.
4. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG et al. 2014
AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non - ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: Executive Summary. Circulation, 2014, 130: 2354-2394.
5. Roffi M, Patrono C, Collet J-P et al. 2015 ESC Guidelines
for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2016 January14, 37 (Issue 3): 267-315. https: //doi. org/10.1093/eurheartj/ehv320.
6. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA et al. 2017 ESC
focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal, 2017, 0: 1-48. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
7. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel
versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2007, 357 (20): 2001-2015.
8. Wilcox R, Iqbal K, Costigan T et al. An analysis of
TRITON-TIMI 38, based on the 12 month recom-mendedlength of therapy in the Europeanlabel for prasugrel. Curr Med Res Opin, 2014, 30: 2193-205. doi: 10.1185/03007995.2014.944638.
9. Montalescot G, Bolognese L, Dudek D et al. ACCOAST
Investigators. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2013, 369: 999-1010. doi: 10.1056/NEJMoa1308075.
10. Antman EM, Wiviott SD, Murphy SA et al. Early and late benefits of Prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) analysis. J Am Coll Cardiol, 2008, 51 (21): 2028-2033.
11. Angiolillo DJ, Rollini F, Storey RF et al. International Expert Consensus on Switching Platelet P2Y12 Receptor - Inhibiting Therapies. Circulation. 2017, 136: 1955-1975. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.031 164.
12. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Deftereos S et al. In-hospital switching of oral P2Y12 inhibitor treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: prevalence, predictors and short-term outcome. Am Heart J, 2014, 167: 68-76.e2. doi: 10.1016/j. ahj.2013.10.010.
13. Clemmensen P, Grieco N, Ince H et al. MULTIPRAC study investigators. MULTInational non-interven-tional study of patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with PRimary Angioplasty and Concomitant use of upstream antiplatelet therapy with prasugrel or clopidogrel: the European MULTIPRAC Registry. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2015, 4: 220-229. doi: 10.1177/2048872614547449.
14. Bagai A, Peterson ED, Honeycutt E et al. In-hospital switching between adenosine diphosphate receptor inhibitors in patients with acute myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention: insights into contemporary practice from the TRANSLATEACS study. Eur Heart
J Acute Cardiovasc Care, 2015, 4: 499-508. doi: 10.1177/2048872614564082.
15. Schiele F, Puymirat E, Bonello L et al. Switching between thienopyridines in patients with acute myocardial infarction and quality of care. Open Heart, 2016, 3: e000384. doi: 10.1136/openhrt-2015-000384.
16. De Luca L, Leonardi S, Cavallini C et al. EYESHOT Investigators. Contemporary antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndrome admitted to cardiac care units in Italy: the EYESHOT study. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2015, 4: 441-452. doi: 10.1177/2048872614560505.
17. Bagai A, Wang Y, Wang TY et al. In-hospital switching between clopidogrel and prasugrel among patients with acute myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention: insights into contem-
porary practice from the National Cardiovascular Data Registry. Circ Cardiovasc Interv, 2014, 7: 585-593. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTI0NS.114.001555.
18. Zettler ME, Peterson ED, McCoy LA et al. TRANSLATE-ACS Investigators. Switching of adenosine diphosphate receptor inhibitor after hospital discharge among myocardial infarction patients: insights from the Treatment with Adenosine Diphosphate Receptor Inhibitors: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events after Acute Coronary Syndrome (TRANSLATE-ACS) observational study. Am Heart J, 2017, 183: 62-68. doi: 10.1016/j.ahj.2016.10.006.
19. De Luca L, D'Ascenzo F, Musumeci G et al. Incidence and outcome of switching of oral platelet P2Y12 receptor inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: the SCOPE registry. EuroIntervention, 2017, 13: 459-466. doi: 10.4244/EIJD-17-00092.
20. Cuisset T, Deharo P, Quilici J et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (Timing of Platelet Inhibition After Acute Coronary Syndrome) randomized study. Eur Heart J, 2017 Nov 1, 38 (41): 3070-3078. doi: 10.1093/eurheartj/ehx175.
21. Sibbing D, Aradi D, Jacobshagen C et al. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet, 2017, 390: 17471757. doi: 10.1016/S0140 -6736 (17 ) 32155-4.
22. Motovska Z, Hlinomaz O, Miklik R et al. Prasugrel versus Ticagrelor in Patients with Acute Myocardial Infarction Treated with Primary Percutaneous Coronary Intervention. Multicenter Randomized PRAGUE-18 Study. Circulation, 2016 Nov 22, 134 (21): 1603-1612.
23. Motovska Z, Hlinomaz O, Kala P et al. 1-Year Outcomes of Patients Undergoing Primary Angioplasty for Myocardial Infarction Treated With Prasugrel Versus
Ticagrelor. J Am Coll Cardiol, 2018 Jan 30, 71 (4): 371-381. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.008.
24. Bundhun PK, Shi J-X, Huang F. Head to head comparison of Prasugrel versus Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Pharmacology and Toxicology, 2017, 18: 80. doi 10.1186/s40360-017-0189-7.
25. Sakurai R, Burazor I, Bonneau HN, Kaneda H. Head-to-head comparison of prasugrel versus ticagrelor in patients undergoing percutaneous coronary intervention: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Interv Cardiol, 2017 Oct, 30 (5): 457-464. doi: 10.1111/joic.12416.
26. Larmore C, Effron MB, Molife C et al. «Real-world» comparison of prasugrel with ticagrelor in patients with acute coronary syndrome treated with percutaneous coronary intervention in the United States, Catheter. Cardiovasc. Interv., 2016, 88 (4): 535-544.
27. Danchin N, Lettino M, Zeymer U et al. Use, patient selection and outcomes of P2Y12 receptor inhibitor treatment in patients with STEMI based on contemporary European registries. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2016, 2: 152-167. doi: 10.1093/ehjcvp/pvw003.
28. Rezaei SS, Geroldinger A, Heinze G et al. Clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor use and clinical outcome in patients with acute coronary syndrome: A nation-widelong-termregistry analysis from 2009 to 2014. International Journal of Cardiology, 2017, 235: 61-66.
29. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Deftereos S et al. Contemporary antiplatelet treatment in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention: one-year outcomes from the Greek AntiPlatelet Registry (GRAPE). J Thromb Haemost 2016 Jun, 14 (6): 1146-54. doi: 10.1111/jth.13316.
