CC BY
48
ИЗВЕСТИЯ ВУЗОВ. ПРИКЛАДНАЯ ХИМИЯ И БИОТЕХНОЛОГИЯ, 2015, № 1 (12) УДК 547.972 + 543.429.23 + 543.51
ВТОРИЧНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ НАДЗЕМНОЙ ЧАСТИ HEDYSARUM SETIGERUM: СОСТАВ, СТРОЕНИЕ, ХЕМОТАКСОНОМИЯ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ (ЧАСТЬ 2)
О.В. Куприна, В.И. Луцкий
Иркутский национальный исследовательский технический университет, 664074, Россия, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83, [email protected]
В обзоре обобщены данные, полученные авторами по химическому составу надземной части Hedysarum setigerum (копеечника щетинистого), (сем. Fabaceae). Нами из Hedysarum setigerum препаративно выделены и идентифицированы спектральными и физико-химическими методами 21 соединение. В первой части обзора рассмотрены флавоноиды, их гликозиды и гликозид лигнана. Во второй части обзора рассмотрены следующие группы соединений: алкалоид берберин, фито-стерины и гидроксикислоты, выделенные авторами из надземной части Hedysarum setigerum. Алкалоид берберин впервые выделен не только из рода Hedysarum, но и семейства Fabaceae. Кам-пестерин и стигмастанол впервые обнаружены в роде Hedysarum. Выделены и идентифицированы две оксибензойные кислоты.
Приведен анализ литературных данных по биологической активности выделенных соединений. Ил. 2. Табл. 3. Библиогр. 116 назв.
Ключевые слова: копеечник щетинистый (сем. Бобовые); алкалоид берберин; фитостерины; гид-роксибензойные кислоты; ЯМР; ГЖХ-МС; масс-спектрометрия; биологическая активность.
SECONDARY METABOLITES OF ABOVEGROUND PARTS HEDYSARUM SETIGERUM: COMPOSITION, STRUCTURE, CHEMOTAXONOMY, BIOLOGICAL ACTIVITY (PART 2)
O.V. Kuprina, V.I. Lutsky
Irkutsk national research technical university,
83, Lermontov St., Irkutsk, 664074, Russia, [email protected]
The article consists of two parts and summarizes (Part 1 & 2) the data obtained by the authors on the chemical composition of the aerial part of Hedysarum setigerum (fam. Fabaceae). 21 compounds from Hedysarum setigerum were preparatively isolated by the authors and identified with physicochemical and spectral methods. First part is devoted to flavonoids and their glycosides and glucopyranoside tetrahydronaphthalene lignan-type.
The second part discusses alkaloid berberine, sterols and hydroxybenzoic acids isolated by the authors from aerial part of Hedysarum setigerum. Alkaloid berberine has been isolated for the first time ever not only from the genus Hedysarum, but also from the family Fabaceae.
Campesterol and stigmastanol have been discovered for the first time in the genus Hedysarum. p-Hydroxybenzoic and protocatehic acids are isolated and identified.
The results of analysis of literature data on the biological activity of the isolated compounds are presented in the paper.
2 figures. 3 tables. 116 sources.
Key words: Hedysarum setigerum (fam. Fabaceae); alkaloide berberine; sterols; hydroxybenzoic acids; NMR; MS; GC-MS; biological activity.
ВВЕДЕНИЕ
Настоящая статья, состоящая из двух частей (часть 1 и 2), обобщает полученные нами сведения по компонентному составу Hedysarum setigerum и позволяет провести сравнительный
анализ химического состава копеечника щетинистого и всего рода Hedysarum в целом.
Часть 1 посвящена обсуждению выделенных из Hedysarum setigerum флавоноидов и их
гликозидов, а также лигнана [3].
В часть 2 включены алкалоид протобербе-ринового типа - 5,6-дигидро-9,10-диметокси-бензо^]-2,3-бензодиоксоло[5,6а]хинолизиниум (берберин, 1); стерины - кампестерин (2), стиг-мастерин (3), р-ситостерин (4), стигмастанол (5) и гидроксикислоты - п-гидрокси-бензойная (6) и протокатеховая (7) (схема).
АЛКАЛОИД. БЕРБЕРИН (5,6-ДИГИДРО-
9,10-ДИМЕТОКСИ-БЕНЗО[О]-2,3-БЕНЗО-
ДИОКСОЛО [5,6А] ХИНОЛИЗИНИУМ)
Изохинолиновый алкалоид берберин встречается в корнях, стеблях, листьях и плодах только двудольных растений: семейств Annonaceae (Rollinia [22]; Berberidaceae (Berberís (Mahonia) [2,10,12,18,29,31,41-51,5359,66,69,84,88,91,100,101,103,115,116]; Fumari-aceae (Corydalis [2,91], Dicentra, Fumaria [91]); Juglandaceae (Juglans [2]); Menispermaceae (Jateorhiza [91], Arcangelisia [107], Parabaena [67], Anamirta [94]; Nandinaceae (Nandina [88]); Papaveraceae (Argemone [2,39,88,91], Hylome-con [2,91], Chelidonium [2,91,102], Glaucium, Papaver [2,81,82,88,91], Bocconia, Dicranostigma, Eschscholtzia, Macleaya [88,91], Hunnemannia, Hypecoum, Meconopsis, Platystemon, Romneya, Sanguinaria, Stylomecon, Stylophorum [91], Roemeria [82]; Ranunculaceae (Thalictrum [2,10, 11,14,18,20,21,25-27,61,70,71,85,88,91,104, 108, 110], Aquilegia [2,88], Coptis [33,74]; Rutaceae (Zanthoxylum [75,91], Phellodendron [18,28, 32,34,88,109]; Sapindacea (Pteridophyllum [91].
Берберин является важным алкалоидом и может продуцироваться клеточной культурой растения [106]. Культура клеток Thalictrum minus синтезирует берберин в присутствии бен-зиладенина и выделяется в культуральную среду [52,77]. Кроме того, берберин проявляет высокую цитотоксичность относительно клеток растений, которые не имеют биохимических путей образования берберина [52,77,86], в тоже время клеточные культуры растений таких как,
T. minus [52,77,86] и T. flavum [86] имеют устойчивость к уменьшению содержания берберина, что может быть объяснено наличием видоспе-цифичного механизма детоксикации растительных клеток [52,77]. Интересно, что клетки T. flavum [98, 113], Coptis japónica [77,87,99,111] аккумулируют берберин внутри клетки в вакуолях, тогда как клетки T. minus выделяют алкалоид в цитозоль [15,30,52,62-65,76-78,95,111, 112]. С другой стороны, культура клеток T. dipterocarpum накапливает берберин в среде во время логарифмической фазы роста [98,113].
Каллусная ткань стеблей Phellodendron amurence продуцирует в основном индолпири-дохинолизиновый тип алкалоидов и небольшое количество изохинолиновых алкалоидов (берберина), но в растении все наоборот [32,34].
Пути биотрансформации протоберберино-вых алкалоидов в культуре клеток Corydalis species [35,36] и Dicentra spectablis [37] очень близкие. Биоконверсия тетрагидроберберино-вого типа алкалоидов протекает через протопин в бензофенантридиновый тип.
Четвертичные протобербериновые алкалоиды характеризуются высокой реакционной способностью связи C=N+ к нуклеофильным реакциям через образование соответствующего 8-аддукта. Берберин часто переходит в форму основания, названную псевдо-основание, во время выделения и очистки. В присутствии большинства растворителей, таких как MeOH, EtOH and CHCI3, псевдо-основание легко образует 8-аддукты. Тем не менее, псевдооснование не встречается в нативном виде в растениях, но аддукты присутствуют как артефакты при выделении (рис. 1) [58,72].
Колоночная хроматография на силикагеле берберина хлороформом приводит к образованию небольших количеств оксиберберина, бер-берубина и полибербина (рис. 1) [89]. Авторы статьи [105] указывают на то, что берберин может окисляться in vivo в псевдобензилизохино-линовые алкалоиды.
Рис. 1. Артефакты берберина
В работах второй половины прошлого века [1,5] на основании качественных реакций указано на наличие алкалоидов в растениях рода Hedysarum. Но в более поздней работе [23], посвященной изучению азотсодержащих веществ в растениях этого рода с применением высокочувствительного метода (ГЖХ-МС), бер-берин не обнаружен.
Нами берберин был препаративно выделен из надземной части копеечника щетинистого и идентифицирован с помощью физико-химических методов, включая 2й ЯМР спектроскопию (табл. 1) [80].
В периодической литературе существуют только две статьи содержащие данные по 1Н
[19,93] и 13С [19] ЯМР-спектроскопии берберина. В обзоре по алкалоидам R. Shakirov at all [88] приводят ЯМР-спектральные данные на это соединение из работ [19,93].
2D ЯМР спектральные данные берберина, а именно 13С-1Н НМВС и ROESY спектры, представлены в 2002 году в работе Y.W. Jeon at all [40]. Химические сдвиги 15N ЯМР берберина и различных протобербериновых алкалоидов, используя 1H-15N гетероядерную корреляцию, определены Г. Мартин в 2000 г. [73].
Масс-спектральные данные на берберин, полученные нами, соответствуют приведенным в работе [83].
Берберин впервые выделен нами не толь-
Таблица 1
1D и 2D ЯМР спектральные данные берберина (8, м.д., J/Гц, DMSO, 400 МГц)
Атом 13С 1Н COSY TOCSY HMBC (Н^С)
1 105,50 7,78 (с) H 13 Н 4, 13 С-2, 3, 4a, 14
2 147,72
3 149,85
4 108,47 7,07 (с) H 5 Н 1, 5, 6 С-2, 3, 5, 14a
4а 130,72
5 26,38 3,19 (уш.с) H 4, 6 Н 4, 6, 8 С-4а
6 55,26 4,93 (уш.с) H 5, 8 Н 4, 5, 8 С-4а
8 145,48 9,88 (с) Н 6, 12, 13 Н 5, 6, ОМе-9, 11, 12, 13 С-6, 8а, 9, 12а, 14
8а 121,46
9 143,72
10 150,44
11 126,79 8,16 (д., 8,0) ОМе-10, H 12 Н 8, ОМе-10, 12 С-9, 10, 12а
12 123,62 8,02 (д.,8,0) H 8, 11 Н 8, ОМе-10, 11 С-8а, 10, 13
12а 133,05
13 120,25 8,94 (с) H 1, 8 Н 1, 8 С-8а, 12, 14, 14a
14 137,51
14a 120,48
O-CH2-O 102,12 6,16 (с) С-2, 3
ОМе-9 61,99 4,09 (с) H 11 Н 11, 12 С-9
OМе-10 57,14 4,06 (с) Н 8 С-10
4',6'-dihydroxy-3',5'-dimethyl- 3,5,4'-trimetoxy-trara"-stilbene -2'-methoxychalcone
Рис. 2. Соединения, усиливающие антимикробное действие
ко из рода Hedysarum, но и семейства Fabaceae.
Благодаря своей биологической активности берберин находит широкое применение в медицине. Этот алкалоид обладает кровоостанавливающей, спазмолитической, гипотензивной, желчегонной, противобактериальной, противовирусной, иммуностимулирующей, противоопухолевой активностью и применяется при лечении инфекций глаз и гастроэнтеральных, а также при паразитарных инвазиях [2,10,90,92]. Берберин широко используется как антибактериальный и противомалярийный препарат [38,114].
Кроме того, для берберина показаны высокие микробиологические активности, как против грамположительных, так и против грамотрица-тельных бактерий. Берберин связывается с ДНК бактерий, тем самым ингибирует in vitro синтез белка при концентрации 1 mM [38,91].
В работах 96 и 97 показано, что антимикробное действие берберина усиливает 5'-метоксигиднокарпин-D, феофорбид A, спиносан A и другими MDRs (multidrug pump inhibitors) (рис. 2).
Авторы, кроме того установили, что некоторые виды растений рода Berberis (B. fremontii, B. repens, B. aquifolia) продуцирующие берберин, также синтезируют 5'- метоксигиднокарпин-D и феофорбид A, воздействуя тем самым комплексно на Staphylococcus aureus. Это пример
синергизма между компонентами лекарственных растений на молекулярном уровне [96,97].
Соединения с похожей микробиологической активностью были выделены из метаноль-ного экстракта коры Dalea spinosa A. Gray [16] и D. versicolor Zucc. var. sessilis [17]. Это спиносан A и его производное (рис. 2), которое прямо не проявляет антимикробную активность, но усиливает действие берберина против S. aureus [16]. Соединения 4',6'-дигидроки-3',5'-диметил-2'-метоксихалкон и 3,5,4'-триметокси-trans-стильбен (рис. 2) показали аналогичную активность против S. aureus и Bacillus cereus [17].
Водные растворы хлорида берберина показали хорошее действие против хламидий (в частности, Chlamydia trachomatis), причем пациентам после лечения не требовалось проходить повторный курс лечения, поскольку спустя год анализы на наличие внутриклеточных паразитов были отрицательные [13]. Бисульфат берберина используется при лечении хронических циститов [10,88].
Берберин - это природный негормональный продукт, который проявляет активность при лечении эректильной дисфункции [24].
Также берберин обладает противоопухолевой активностью и наличие метоксигруппы в 9-положении важно при ингибировании ДНК топоизомеразы II. Несмотря на структурное подобие между берберином и бербуррубином (см. рис.1), последний проявляет большую противо-
опухолевую активность, чем берберин, что может быть объяснено наличием гидроксильной группы в 9-положении берберрубина (вместо метоксигруппы у берберина) [40].
СТЕРИНЫ
Препаративное разделение стеринов и их гликозидов ввиду их близкого химического строения представляет собой трудоемкий и малоэффективный процесс, поэтому эти соединения принято анализировать методом хромато-масс-спектрометрии.
Из хлороформного экстракта [8] методом флеш-хроматографии была выделена фракция, содержащая сумму стеринов (0,09% от веса сухого сырья) [79]. Для детального изучения состава фракции сумму стеринов проацетили-ровали и подвергли исследованию методом ПЖХ и ПЖХ-МС (табл. 2).
По данным ПЖХ анализа [79] в смеси ацетатов стеринов в количественном отношении доминирует ацетат р-ситостерина (69,2%), далее следуют стигмастерина (14,1%) и кампе-стерина (11,7%). В меньших количествах содержатся стигмастанола (4,2%) и неидентифи-цированного стерина (0,8%). Кампестерин и стигмастанол впервые обнаружены в растениях рода Hedysarum.
р-Ситостерин и стигмастерин является широко распространенными в природе соединениями и встречается в семействах двудольных
и некоторых семействах однодольных растений [9].
Проявляет р-ситостерин следующие виды биологической активности: эстрогенную, антисклеротическую, противоопухолевую, фунги-цидную, противобактериальную, а также нормализует обмен веществ при гиперхолестери-немии [2]. Представленные в обзоре [7] результаты позволяют подвести некоторые итоги изучения биологической активности фитостеринов. В настоящее время экспериментально доказано, что алиментарные фитостерины регулируют всасывание липидов в кишечнике, активность некоторых холестерин-метаболизирующих ферментов в клетках печени и кишечника, снижают уровень холестерина в плазме крови, оказывают положительное влияние на баланс липидов и липопротеинов в организме. Таким образом, фитостерины выступают в роли физиологических регуляторов липидного обмена и важных компонентов рационального питания. Кроме того, основные фитостерины и фитостанолы оказывают влияние на рост и пролиферацию клеток и, вероятно, могут быть использованы в практической медицине в составе лекарственных препаратов, препятствующих росту новообразований. Следует отметить, что фитосте-рины проявляют биологическую активность только в высоких концентрациях, и, по-видимому, не могут рассматриваться в качестве самостоятельных лекарственных препара-
Таблица2
Относительные времена удерживания и данные хромато-масс-ЭУ-спектров
ацетатов сте ринов из Hedysarum setigerum
Название соединения Строение %* ОВУ**, ПЖХ Основные пики в масс-спектрах, m/z, относит. интенсивность, /отн (%)
Ацетат кампестерина С28 А5 11,7 1,265 [М-АсОН]+ 382 (100), [М-АсОН-СНз]+ 367 (22), [м-АсОН-разрыв по кольцу В]+ 261 (8), [м-АсОН-боковая цепь]+ 255 (11), [м-АсОН-разрыв по кольцу D]+ 213 (11)
Ацетат стигмастерина С29 А5' 22 14,1 1,352 [М-АсОН]+ 394 (100), [М-АсОН-СН3]+ 379 (5), [М-АсОН-разрыв связи С(20)-С(22)]+ 282 (5), [М-АсОН-боковая цепь]+ 255 (30), [М-АсОН-разрыв по кольцу D]+ 213 (8)
Неидентифицированный стерин С29 А5' Х 0,8 1,456 [М-АсОН]+ 394 (100), [М-АсОН-СНэГ 379 (14) 282 (3), [М-АсОН-боковая цепь]+ 255 (5), [М-АсОН-разрыв по кольцу D]+ 213 (8)
Ацетат ß-ситостерина С29 А5 69,2 1,532 [М-АсОН]+ 396 (100), [М-АсОН-СНэГ 381 (22), [М-АсОН-боковая цепь]+ 255 (11), [М- АсОН-разрыв по кольцу D]+ 213 (11)
Ацетат стигмастанола С29 А0 4,2 1,567 [М]+ 458 (25), [М-АсОН]+ 398 (47), [М-АсОН-СН3]+ 383 (30), [М-разрыв по кольцу D]+ 275 (25), [М-АсОН-разрыв по кольцу D] 215 (100)
* % содержание (от суммы стеринов); **ВУ ацетата холестерина принято за 1 (14,9 мин.)
тов.
Обычно фитостерины встречаются в смеси с насыщенной фракцией станолов, присутствующей в следах. Преобладающим компонентом во фракции станолов чаще всего является стигмастанол (дигидроситостерин), который нам удалось идентифицировать.
ГИДРОКСИКИСЛОТЫ
В процессе биосинтеза флавоноидов в образовании кольца В принимают участие гидро-ксибензойные кислоты.
Нами из бутанольной фракции метаноль-ного экстракта после хроматографирования на силикагеле, сефадексе (Ш-20-100) и полиамиде [8,80] выделены и идентифицированы две оксибензойных кислоты: л-гидроксибензойная и 3,4-дигидроксибензойная (протокатеховая). Обе кислоты идентифицированы по температурам плавления и 13С ЯМР спектрам [80].
Довольно простая структура, широкие возможности для получения различных производ-
ных, промышленная доступность, низкая стоимость исходных веществ производных бензойной кислоты делают эту группу соединений весьма привлекательной и перспективной для создания на ее основе БАВ.
Бензойная кислота является удобной матрицей для закрепления на ней необходимых структурных элементов - фармакофоров - ал-кильных, арильных, гидразидных, пероксидных, гетероциклических и т.д., что дает возможность создать новые химические соединения с заранее заданными свойствами [4].
Введение в молекулу гидроксибензойной кислоты второго гидроксила (в эфирах и амидах) заметно не повышает фунгицидную активность соединения, но несколько снижает токсичность соединения для млекопитающих. С введением в молекулы бензойной кислоты и ее низших гомологов галогенов фунгицидная активность и токсичность соединения для млекопитающих повышаются, причем наиболее усиливается активность производных гидроксибен-зойных кислот [6].
1. Blinova K.F., Stukkei K.L. In: Voprosy farmakognozii [Farmacognoziya questions], Leningrad, Nauka Publ., 1961, no. 1, pp. 135-155.
2. Golovkin B.N. Rudenskaya R.N, Shreter A.I. Biologicheski aktivnye veshchestva rasti-tel'nogo proiskhozhdeniya, in 3 vol. [Biologically active substances of plant origin]. Moscow, Nauka Publ., 2001, vol. 1, 350 p.
3. Kuprina O.V., Lutskii V.I. Izvestiya Vuzov. Prikladnaya Khimiya i Biotekhnologiya -Proceedings of Higher School. Applied Chemistry and Biotechnology, 2014, no. 6 (11), pp. 59-68.
4. Levitin E.Ya. Sintez i biologicheskaya aktivnost' proizvodnykh galogenbenzoinykh kislot i akridinov, sozdannykh na ikh osnove [Synthesis and biological activity of derivatives halobenzoic acids and acridines, based on these]. Diss. Doc. Pharm. Sci., Kharkiv, 2004, 368 p.
5. Marina T.F., Krasnov E.A, Nikiforov Y.V. In: Problemy osvoeniya lekarstvennykh resursov Sibiri i Dal'nego Vostoka [Problems of development of medicinal resources of Siberia and the Far East]. Novosibirsk, 1983, pp.127-129.
6. Mel'nikov N.N. Pestitsidy. Khimiya, tekhnologiya i primenenie [Pesticides. Chemistry, technology and application]. Moscow, Chemistry Publ., 1987, 712 p.
7. Mekhtiev A.R., Misharin A.Y. Biomedi-tsinskaya khimiya - Biochemistry Supplement. Series B: Biomedical Chemistry, 2007, vol. 53, no. 5, pp. 497-521. (In Russ.)
8. Neretina O.V., Gromova A.S., Lutskii V.I., Semenov A.A. Rastitel'nye resursy - Plant re-
sources, 2002, vol. 38, no. 1, pp. 82-85. (In Russ.)
9. Sazykin Yu.O., Orekhov S.N., Chakaleva HM. Biotekhnologiya [Biotechnology. Proc. Guide for Higher School]. Moscow, Academiya Publ., 2008, 256 p.
10. Yunusov M.S. Khimiya v interesakh ustoichivogo razvitiya - Chemistry for Sustainable Development, 1997, no. 5 pp. 41-56. (In Russ.)
11. Al-Rehaily A.J., Sharaf M.H.M., Zemaitis M.A., Gao C., Martin G.E., Hadden C.E., Thamann T.J., Lin F., Schiff P.L. J. Nat. Prod., 1999, vol. 62, pp. 146-148.
12. Al-Howiriny T.A., Zemaitis M.A., Gao C., Hadden C.E., Martin G.E., Lin Fu, and Schiff P.L. J. Nat. Prod., 2001, vol. 64, pp. 819-822.
13. Babbar O.P., Chhatwal V.K., Ray I.B., Mehra M.K. Indian J. Med. Res., 1982, vol. 76, pp. 83-88.
14. Bahadur S., Shukla A.K. J. Nat. Prod., 1983, vol. 46, no. 4, pp.454-457.
15. Bariaud-Fontanel A., Tabata M. Plant Cell Reports, 1988, vol. 7, pp. 206-209.
16. Belofsky G., Carreno R., Lewis K., Ball A., Casadei G., Tegos G. P. J. Nat. Prod., 2006, vol. 69, pp. 261-264.
17. Belofsky G., Percivill D., Lewis K., Tegos G.P., Ekart J. J. Nat. Prod., 2004, vol. 67, pp. 481484.
18. BentleyK.W. Nat. Prod. Rep., 2000, vol. 17, pp. 247-268.
19. Blasko G., Cordell G.A., Bhamarapravati S., Beecher C.W.W., Heterocycles, 1988, vol. 27, pp. 911-916.
20. Bhakuni D. S., Singh R. S. J. Nat. Prod.; 1982; vol. 45 (3), pp. 252-255.
21. Chattopadhyay S.K., Ray A.B., Slatkin D.J., Knapp J.E., Schiff Jr.P.L., J. Nat. Prod., 1981; vol. 44 (1), pp. 45-49.
22. Chen Yuan-Yng, Chang Fang-Rong, Wu Yang-Chang J. Nat. Prod., 1996, vol. 59, pp. 904906.
23. Chen Y., Wang R., Xue D., Li Z., Han H., Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao, 1987, vol. 8, no. 6, pp. 538-541.
24. Drewes S. E., George J., Khan F. Phytochemistry, 2003, vol. 62, pp. 1019-1026.
25. Dutschewska H. B., Kuzmanov B.A. J. Nat. Prod., 1982; vol. 45 (6), pp. 766-771.
26. Dutschewska H.B., Kuzmanov B.A. J. Nat. Prod., 1985, vol. 48 (6), pp. 989-991.
27. Erdemgil F.Z., Telezhenetskaya M.V., Baser K.H.C., Kirimer N. Chem. Nat. Prod., 2000, vol. 36, no. 2, pp. 223-224.
28. Gray A.I., Bhandari P., Waterman P G., Phytochemistry, 1988, vol. 27, pp. 1805-1808.
29. Gorval L.M., Grishkovets V.I. Chem. Nat. Prod., 1999, vol. 35, no. 2, pp. 223-224.
30. Hara M., Kobayashi Y., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1991, vol. 10, pp. 494-497.
31. Hocquemiller R., Cavé A., Fournet A. J. Nat. Prod., 1984, vol. 47 (3), pp. 539-540.
32. Ikuta A., Nakamura T., Urabe H. Phytochemistry, 1998, vol. 48, no. 2, pp. 285-291.
33. Ikuta Akira, Itokawa Hideji. J. Nat. Prod., 1984, vol. 47, no. 1, pp. 189-190.
34. Ikuta Akira, Urabe Hisao, Nakamura Taka-yuki. J. Nat. Prod. 1998, vol. 61, pp. 1012-1014.
35. Iwasa K., Kamigauchi M. Phytochemistry, 1996, vol. 41, no. 6, pp. 1511-1515.
36. Iwasa K., Kondon Y., Kamigauchi M. J. Nat. Prod., 1995, vol. 58, pp. 379-391.
37. Iwasa K., C. Kim W. Phytochemistry, 1997, vol. 46, no. 8, pp. 1359-1363.
38. Iwasa K., Nanba H., Lee D.U., Kang S.I. Planta Medica, 1998, vol. 64, pp. 748-751.
39. Israilov I.A., Yunusov M.S. Chem. Nat. Prod., 1986, vol. 22, no. 2, pp. 189-192.
40. Jeon Y.W., Jung J.W., Kang M., Chung I.K., Lee W. Bull. Korean Chem. Soc., 2002, vol. 23, no. 3, pp. 391-399.
41. KarimovA. Chem. Nat. Prod., 1994, vol. 29, no. 4, pp. 415-438.
42. Karimov A., Abdullaev N.D. Chem. Nat. Prod., 1993, vol. 29, no. 2, pp. 219-221.
43. Karimov A., Butayarov A.B., Yusupov M.M., Mirzamatov R.T., Shakirov R.S. Chem. Nat. Prod., 1993, vol. 28, no. 5, pp. 523-524.
44. KarimovA., Faskhutdinov M.F., Abdullaev N.D., Levkovich M.G., Mil'grom E.G., Rashkes Y.V., Shakirov R. Chem. Nat. Prod., 1993, vol. 29, no. 6, pp. 774-777.
45. Karimov A., Levkovich M.G., Abdullaev N.D., Shakirov R. Chem. Nat. Prod., 1993, vol. 29, no. 1, pp. 63-67.
46. Karimov A., Levkovich M.G., Abdullaev N.D., Shakirov R. Chem. Nat. Prod., 1994, vol. 29, no. 3, pp. 361-364.
47. Karimov A., Meliboev S., Olimov V., Shakirov R. Chem. Nat. Prod., 1994, vol. 29, no. 3, pp. 412-413.
48. Karimov A., Shakirov R. Chem. Nat. Prod., 1993, vol. 28, no. 5, pp. 524-525.
49. Karimov A., Shakirov R. Chem. Nat. Prod.,
1993, vol. 28, no. 1, pp. 69-70.
50. Karimov A., Shakirov R. Chem. Nat. Prod.,
1994, vol. 29, no. 3, pp. 335-337.
51. Karimov A., Telezhenetskaya M.V., Lutfullin K.L., Yunusov S.Y. Chem. Nat. Prod., 1977, vol. 13, no. 1, pp. 68-70.
52. Kazuyoshi T., Kyoko S., Fumihiko S., Hirobumi Y., Kazufumi Y. Phytochemistry, 2003, vol. 62, pp. 483-489.
53. Khamidov I.I., Aripova S.F., Karimov A., Yusupov M.M. Chem. Nat. Prod., 1997, vol. 33, no.
5, p. 599.
54. Khamidov I., Aripova S.F., Telezhenetskaya M.V., Fasldautdinov M.F., Karimov A.K., Dzhepberov I. Chem. Nat. Prod., 1996, vol. 32, no.
6, pp. 873-875.
55. Khamidov I.I., Aripova S.F., Telezhenets-skaya M.V., Karimov A., Dzhenberov I. Chem. Nat. Prod., 1997, vol. 33, no. 3, pp. 323- 325.
56. Khamidov I., FaskhutdinovM., Telezhenetskaya M .V., Karimov A., Levkovich M.G., A bdullaev N.D., Shakirov R.S. Chem. Nat. Prod., 1996, vol. 32 no. 1, pp. 59-63.
57. Khamidov I., Karimov A.K., Telezhenetskaya M.V., Tashkhodzhaev B. Chem. Nat. Prod., 1996, vol. 32, no. 1, pp. 89-90.
58. Khamidov I.I., Tashkhodzhaev B., Aripova S.F., Telezhenetskaya M.V., Karimov A.K Chem. Nat. Prod., 1996, vol. 32, no. 6, pp. 876-879.
59. Khamidov I., Telezhenetskaya M.V., Karimov A., Shakirov R. Chem. Nat. Prod., 1995, vol. 31, no. 3, pp. 417-418.
60. Khushbaktova Z. A., Yusupova S. M., Zamaraeva M. V., Tadzhibaeva I. T., Syrov V. N., Batirov Kh., Yuldashev M.P. Chem. Nat. Comp. 1996, vol. 32, no. 3, pp.338-343.
61. Kintsurashvili L.G., Vachnadze V.Y. Chem. Nat. Prod., 1988, vol. 23, no. 5, p. 644.
62. Kobayashi Y., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1987, vol. 6, pp. 185-186.
63. Kobayashi Y., Fukui H., Tabata M Plant Cell Reports, 1988, vol. 7, pp. 249-252.
64. Kobayashi Y., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1989, vol. 8, pp. 255-258.
65. Kobayashi Y., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1991, vol. 9, pp. 496-499.
66. Koshar M ., Telezhenetskaya M. V., Khamidov I., Basher K.Kh.Zh. Chem. Nat. Prod., 1996, vol. 32, no. 1, p. 88.
67. Lang e G.L., Ruangrungsi N., Lee M. J. Nat. Prod., 1986, vol. 49(2), pp. 253-258.
68. Liao Y.H., Houghton P.J., HoultJ.R.S. J. Nat. Prod., 1999, vol. 62, no 9, pp.1241-1245.
69. Liu Chuan, Beecher Ch.W.W., Zhao Shouxun. J. Nat. Prod., 1995, vol. 58(7), pp. 11001102.
70. Maekh S.K., Boiko E.V., Starchenko V.M., Yunusov S.Y. Chem. Nat. Prod., 1986, vol. 22, no. 2, pp.238-239.
71. Maekh S.K., Yunusov S.Y., Boiko E.V., Starchenko V.M. Chem. Nat. Prod., 1983, vol. 18, no. 2, pp. 208-210.
72. Marek R., Seckarova P., Hulova D., Marek J., Dostal J., Sklenar V. J. Nat. Prod., 2003, vol. 66, pp. 481-486.
73. Martin G.E., Hadden C.E. J. Nat. Prod., 2000, vol. 63, pp. 543-585.
74. Mizuno Mizuo, Kojima Hiroyuki, Tanaka Toshiyuki, linuma Munekazu, Zhi-da Min, Murata Hiroko. J. Nat. Prod., 1987, vol. 50(2), pp. 326-326.
75. Muñoz Miguel A., Torres René, Cassels Bruce K . J. Nat. Prod., 1982, vol. 45(3), pp. 367369.
76. Nakagawa K., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1986, vol. 5, pp. 69-71.
77. Nakagawa K., Konagai A., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1984, vol. 3, pp. 254-257.
78. Nara M., Kitamura T., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1993, vol. 12, pp. 70-73.
79. Neretina O.V., Gromova A.S., Lutsky V.l., Semenov A.A., Ushakov I.A., Makar'eva T.N., Owen N.L. Chem. Nat. Comp., 2004, vol. 40, no 1, pp. 91-92.
80 . Neretina O.V., Gromova A.S., Lutsky V.l., Semenov A.A., Ushakov I.A., Dmitrenok P.S., Owen N.L. Chem. Nat. Comp., 2004, vol. 40, no 6, pp. 609-610.
81. Sariyar Günay, Phillipson J. David. J. Nat. Prod,; 1 981, vol. 44(2), pp. 239-240.
82. Phillipson J. David, Gray Alexander I., Askari Ali A. R., Khalil Afaf A. J. Nat. Prod., 1981, vol. 44(3, pp. 296-307.
83. Rashkes Y.V., Mil'grom E.G., Mil'grom Y.M. Chem. Nat. Prod., 1994, vol. 29, no. 3, pp. 322-330.
84. Ross S.A., Gözler T., Freyer A.J., Shamma M., Çubukçu B. J. Nat. Prod., 1986, vol. 49(1), pp. 159-162.
85. Sahai Mahendra, Sinha S.C., Ray Anil B., Chattopadhyay Sunil K., Al-Khalil Suleiman, Slatkin David J., Schiff Paul L. Jr. J. Nat. Prod., 1985, vol. 48(4), pp. 669-669.
86. Sato H., Kobayashi Y., Fukui H., Tabata M.
Plant Cell Reports, 1990, vol. 9, pp. 133-136.
87. Sato Fumihiko, Yamada Yasuyuki. Phytochemistry, 1984, vol. 23, pp. 281-285.
88. Shakirov R., Telezhenetskaya M.V., Bessonova I.A. , Aripova S.F., Israilov I.A., Sultankhodzhaev M.N., Vinogradova V.l., Akhmedzhanova V.l., Tulyaganov T.S., Salimov B.T., Tel'nov V.A. Chem. Nat. Comp., 1996, vol. 32, no. 2, pp. 216-334.
89. Shamma Mau rice, Rahimizadeh Mohammad. J. Nat. Prod., 1986, vol. 49(3), pp. 398-405.
90.Schmeller T., Wink M. In book Alkaloids: Biochemistry, Ecology, and Medicinal Applications. Ch.18. M. F Roberts, M. Wink [Eds]. N.Y., Plenum Press, 1998, 482 p.
91. SchmellerT., Latz-Bruning B., Wink M., Phytochemistry, 1997, vol. 44, pp. 257-266.
92. Simeon S., Rios J.L., Villar A. Plant. Med. Phytother., 1989, vol. 23, pp. 202-250.
93. Siwon J., Verpoorte R., Essen G.F.A., Svendsen A.B., Planta medica, 1980, vol. 38, pp. 24-32.
94. Siwon J., Verpoorte R., Tieken M.E.M., Svendsen A.B., J. Nat. Prod., 1981, vol. 44(2), pp. 221-224.
95. Smolko D.D., Peretti S.W. Plant Cell Reports, 1994, vol. 14, pp. 131-136.
96. Stermitz F.R., Lorenz P., Tawara J.N., Zenewicz L.A., Lewis K. Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, vol. 97, no. 4, pp. 1433-1437.
97. Stermitz F.R., Tawara-Matsuda J., Lorenz P., Mue ller P., Zenewicz L., Lewis K J. Nat. Prod., 2000, vol. 63, pp. 1146-1149.
98. Suzuki M., Nakagawa K., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1988, vol. 7, pp. 26-29.
99. Suzuki T., Yoshioka T., Kato Y., Fujita Y. Plant Cell Reports, 1987, vol. 6, pp. 279-282.
100. Suess T. R., Stermitz F.R. J. Nat. Prod., 1981, vo I . 44(6), pp. 680-687.
101. Tadzhibaev M.M., Zatorskaya I.N., Lutfullin K.L., Shaki rov T.T. Chem. Nat. Prod., 1975, vol. 10, no. 1, pp. 42-43.
102. Tome F., Colombo M .L. Phytochemistry, 1995, vo I . 40, no. 1, pp. 37-39.
103. Tomita M., Inubush i Y., Mizoguchi N. Chem. Farm. Bull., 1953, vol. 1, pp. 53-54.
104. Umarova D., Maekh S.K, Yunusov S.Y., Zaltseva N.M., Volkova S.A., Gorovoi P.G. Chem. Nat. Prod., 1979, vol. 14, no. 5, pp. 511-513.
105. Valencia E., Weiss I. , Shamma M. , Urzüa A., Fajardo V. J. Nat. Prod., 1984, vol. 47(6), pp. 1050-1051.
106. Verpoorte R., R. van der Heijden, Schripse ma J., J. Hoge H. C., Ten Hoopen H.J.G. J. Nat. Prod., 1993, vol. 56(2), pp. 186-207.
107. Ve rpoorte R., Siwon J., G.F.A. van Essen, Tieken M., A. Baerheim Svendsen. J. Nat. Prod, 1982, vol. 45(5), pp. 582-584.
108. Wu W-N., Beal J-L., Doskotch R.W. J. Nat. Prod., 1980, vol. 43(3), pp. 372-381.
109. Wu T-S., Hsu M-Yu, Ku o P-C., Sreenivasulu B., Damu A. J. Nat. Prod., 2003, vol. 66, pp. 1207-1211.
110. Wu F.J., Beal J.L., Wu Wu -Nan, Doskotch Raymond W. J. Nat. Prod., 1980, vol. 43(2), pp. 270-277.
111. Yamamoto H., Nakagawa K., Fukui H., Tabata M . Plant Cell Reports, 1986, vol. 5, no. 1, pp. 65-68.
112. Yamamoto H., Suzuki M., Suga Y., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1987, vol. 6, pp. 356-359.
113. Yamamoto H., Suzuki M., Kitamura T., Fukui H., Tabata M. Plant Cell Reports, 1989, vol. 8, pp. 361-364.
114. Yamamoto K., Takase H., Abe K., Saito Y., Suzuki A., Nippon Yakurigaku Zasshi, 1993, vol. 101, pp. 169-175.
115. Yusupov M. M., Karimov A., Levkovich M.G., Abdullaev N.D., Shakirov R. Chem. Nat. Prod., 1993, vol. 29, no. 1, pp. 43-48.
1 16. Yusupov M.M., Karimov A., Shakirov R., Gorovoi P.G., Faskhutdinov M.F., Levkovich M G., Abdullaev N.D. Chem. Nat. Prod., 1994, vol. 29, no. 3, pp. 338-340.
Поступила в редакцию 4 марта 2015 г.
