CC BY
90
ЛЕКЦИИ
© Балаболкин И.И., 2015
И.И. Балаболкин
ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ
ФГБУ Научный центр здоровья детей РАН, Москва, РФ
Balabolkin I.I.
POSSIBILITIES OF THE THERAPEUTIC MONITORING OF ALLERGIC DISEASES IN CHILDREN AT THE MODERN STAGE
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre of Children Health», Moscow, Russia
В статье представлены современные подходы к терапии аллергических болезней (АБ) у детей. Обсуждаются актуальные аспекты фармакотерапии и иммунотерапии бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита и хронической крапивницы. Представлены возможности повышения эффективности лечения АБ у детей на современном этапе. Ключевые слова: фармакотерапия и иммунотерапия аллергических болезней, бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит, хроническая крапивница, дети.
The article represents the modern approaches to the treatment of allergic diseases ^D) in children. The actual aspects of pharmacotherapy and immunotherapy of bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis and chronic urticaria are discussed. The possibilities of increasing the effectiveness of treatment of AD in children at the present stage are given.
Keywords: pharmacotherapy and immunotherapy of allergic diseases, bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, chronic urticaria, children.
С конца XX и начала XXI столетия наметилась тенденция к дальнейшему росту распространенности аллергических болезней (АБ). По данным Всемирной аллергологической организации, до 50% населения страдают различными проявлениями аллергии [1]. Развитие АБ определяется воздействием генетических и средовых факторов, способствующих сенсибилизации и последующему возникновению аллергического воспаления. Особенностью аллергической патологии у детей является преобладание в ее структуре атопических болезней, развитие которых
определяется ^Е-опосредованными аллергическими реакциями [2]. В современных условиях клиническая медицина располагает фармакоте-рапевтическими средствами, применение которых позволяет достичь контроля над течением АБ и добиться снижения аллергической заболеваемости.
Основу проводимой у детей с аллергическими заболеваниями терапии составляет применение антигистаминных препаратов, топических глюкокортикостероидов (ТГКС), антагонистов лейкотриеновых рецепторов. В лечении тяже-
146
Контактная информация:
Балаболкин Иван Иванович - член-кор. РАН,
д.м.н., проф., главный научный сотрудник
ФГБУ НЦЗД РАН
Адрес: Россия, 119991 г. Москва,
Ломоносовский пр-кт, 2/62
Тел.: (499) 134-06-07, E-mail: [email protected] Статья поступила 28.01.15, принята к печати 24.06.15.
Contact Information:
Balabolkin Ivan Ivanovich - Ph.D., Prof., Associate Fellow of Russian Academy of Sciences, Chief Scientific Officer with the Scientific Centre of Children Health
Address: Russia, 119991 Moscow, Lomonosov prospect, 2/62
Теl.: (499) 134-06-07, E-mail: [email protected] The article received 28.01.15, accepted for publication 24.06.15.
лых клинических форм аллергии используются системные глюкокортикостероиды, имму-носупрессивные фармакологические средства, анти-^Е-терапия. Повышению эффективности проводимой терапии способствуют элиминация специфических и неспецифических триггерных факторов и реализация образовательных программ для родителей и детей. В связи с большой распространенностью наиболее актуальна в настоящее время проблема терапии таких аллергических заболеваний, как бронхиальная астма (БА), атопический дерматит (АтД), аллергический ринит (АР), хроническая крапивница (ХК).
Терапия БА ставит целью достижение контроля ее, что достигается проведением противовоспалительной терапии, которая способствует снижению частоты обострений БА, более легкому течению болезни и достижению клинической ремиссии.
ТГКС обладают выраженной противовоспалительной активностью при БА. Наиболее часто в ее лечении используются беклометазона дипро-пионат, будесонид, флутиказона пропионат. Применение их способствует обратному развитию аллергического воспаления в дыхательных путях за счет снижения активности и пролиферации тучных клеток, базофилов, эозинофилов, ТЪ2-лимфоцитов, дендритных клеток и макрофагов, уменьшения экскреции преформированных и синтезируемых de novo медиаторов, провос-палительных цитокинов и хемокинов. Обладая значительной местной противовоспалительной активностью, ТГКС имеют низкую системную активность, что обеспечивает им высокую эффективность и безопасность.
ТГКС назначают больным с неконтролируемой и частично контролируемой БА. Под влиянием лечения ингаляционными глюкокортико-стероидами (ИГКС) на 5-7-й день их применения отмечается исчезновение сухих хрипов в легких, к 3-й неделе лечения - нормализация и улучшение показателей внешнего дыхания, снижение неспецифической бронхиальной реактивности. Спустя 3 месяца от начала лечения частота приступов БА снижается в 3,6 раз [2]. Применение ИГКС позволяет уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов или полностью их отменить. Терапия ИГКС повышает качество жизни больных БА детей. Длительность лечения ИГКС у больных среднетяжелой и тяжелой БА составляет не менее 6 месяцев.
Применение ИГКС показано прежде всего больным с персистирующей БА среднетяжелого и тяжелого течения. Их назначение при легкой персистирующей БА эффективно, но является не столь необходимым, поскольку достичь контроля ее возможно и без назначения ИГКС применением кромонов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, дюрантных теофиллинов.
В последние годы в лечении БА находят применение два ИГКС - циклесонид и мометазона фуроат.
Циклесонид (Альвеско) - экстрамелкодисперсный ИГКС, депозируемый после ингаляции в центральных и периферических бронхах. Циклесонид активируется в эпителиальных клетках дыхательных путей с образованием активного метаболита дезциклесонида, обладающего в 100 раз большим сродством к ГКС-рецепторам в сравнении с циклесонидом; лечение циклесонидом способствует повышению контроля БА [3].
Мометазона фуроат (Асманекс Твистхейлер)
- ИГКС, обладающий наибольшей аффинностью к ГКС-рецепторам по сравнению с другими ИГКС, что способствует повышению уровня контроля БА. Преимуществом мометазона фуроата является также возможность применять его 1 раз в день, что способствует повышению приверженности больных к лечению.
При проведении терапии ИГКС обычно не отмечается возникновения системных побочных эффектов. В случаях их длительного применения в высоких дозах у отдельных больных могут отмечаться системные побочные эффекты в виде изменений прибавки в массе тела и небольшого замедления роста. В то же время выполненное в Дании 10-летнее наблюдение за детьми со средне-тяжелым и тяжелым течением БА показало, что раннее применение ИГКС с целью достижения контроля болезни способствует значительному улучшению легочных функций и существенно не влияет на рост ребенка [4].
Величина суточной дозы ИГКС определяется тяжестью течения БА. При легкой персистирую-щей БА используются низкие дозы, при средне-тяжелой - средние дозы и при тяжелом течении БА - высокие суточные дозы ИГКС. При выборе дозы ИГКС учитываются степень контролируемости БА и ответ на проводимую терапию ИГКС ранее.
Небулайзерная терапия суспензией будесо-нида (Пульмикорт) и беклометазона дипропио-ната (Кленил) способствует более быстрому снятию обострений среднетяжелой и тяжелой БА у детей.
Проведение комбинированной терапии ИГКС и в2-агонистами длительного действия (Серетид
- флутиказона пропионат+сальметерол; Сим-бикорт - будесонид+формотерол; Фостер - бек-лометазона дипропионат+формотерол) способствует повышению уровня контроля БА при использовании меньших доз ИГКС [2].
Объем проводимой базисной терапии при БА у детей, регистрируемой на момент поступления ребенка под наблюдение, определяется степенью контроля БА и ее тяжести.
При интермиттирующей БА обычно не требуется проведения базисной терапии, но в случаях возникновения выраженного и продолжительного нарушения бронхиальной проходимости назначение ее целесообразно.
Для базисной терапии на 1-й ступени могут использоваться антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст), кромоны, дюрантные
147
теофиллины, ИГКС назначаются при выраженных обострениях БА в низких дозах.
На 2-й ступени базисной терапии в случае неэффективности терапии на предшествующем этапе лечения доза ИГКС повышается до средней дозы, детям до 5 лет терапия дополняется назначением монтелукаста натрия, детям более старшего возраста проводится лечение ИГКС и в2-агонистами длительного действия (серетид, симбикорт).
На 3-4-й ступенях базисной терапии усиление лечения осуществляется добавлением в2-агонистов длительного действия или антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в редких случаях добавляются дюрантные теофиллины, либо дозу ИГКС увеличивают до высокой.
5-я ступень базисной терапии реализуется у детей с тяжелой БА, у которых применение ИГКС в высоких дозах оказалось неэффективным. Этим больным рекомендуются анти-^Е-терапия омализумабом и назначение системных ГКС (применение пероральных ГКС).
При БА у детей монтелукаст натрия (Син-гуляр) обладает бронхопротективным действием. Применение его способствует уменьшению выраженности симптомов БА и частоты ее обострений, улучшению вентиляционной функции легких и снижению неспецифической гиперреактивности бронхов, уменьшению проявлений астмы, ассоциированной с пыльцевой сенсибилизацией, приемом неспецифических противовоспалительных средств, физическим напряжением, наслоением частых острых респираторных вирусных инфекций [5].
Анти-IgE-терапия проводится у детей с тяжелой атопической БА, рефрактерной к фармакотерапии. Блокируя развитие ^Е-опосре-дуемых аллергических реакций, этот метод лечения способствует повышению уровня контроля БА. Применение омализумаба снижает содержание ^Е в периферической крови, частоту обострений БА, число госпитализаций и обращений за неотложной помощью, позволяет уменьшить объем базисной терапии и достичь полного контроля БА у 70% больных [6]. В целом переносимость омализумаба хорошая, в отдельных случаях отмечено возникновение после введения препарата головной боли, эритемы и зуда в месте его введения.
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным методом лечения, оказывающим позитивное влияние на естественное течение БА через достижение иммунологической толерантности к причинно-значимым аллергенам. Наиболее эффективна парентеральная АСИТ аллергенами Dermatophagoides р1егопу8в1пив, пыльцевыми и эпидермальными аллергенами [2, 7, 8]. Отмечено благоприятное влияние АСИТ на течение сопутствующего АР.
При острой БА у детей эффективна небулай-зерная терапия бронхоспазмолитическими сред-
ствами (вентолин, беродуал) и ИГКС (суспензия будесонида, кленил). При тяжелых обострениях БА восстановлению бронхиальной проходимости способствует проведение небулайзерной терапии бронхоспазмолитиками и ИГКС с одновременным проведением инфузионной терапии эуфил-лином и преднизолоном.
АтД - хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, возникновение которого связано с воздействием генетических и средовых факторов, дисфункцией в системе Т-клеточного иммунитета, IgE-опосредуемыми аллергическими реакциями и клеточными реакциями, гиперчувствительностью кожи к неспецифическим факторам. В развитии АтД существенное значение имеет нарушение барьерной функции кожи, связанное с мутациями гена филаггрина.
В раннем возрасте наибольшее значение в формировании АтД имеет пищевая сенсибилизация, в последующие годы в патогенезе АтД у детей возрастает значение сенсибилизации к аллергенам Dermatophagoides pteronyssinus, пыльцы растений, грибов, эпидермальных аллергенов, проникающих в организм ингаляционным путем и через поврежденный воспалением кожный барьер. Обострение АтД может быть обусловлено наслоением вирусной, бактериальной и микотической инфекции. Существенно значение суперантигенов Staphylococcus aureus в развитии гиперпродукции IgE.
Проводимая при АтД у детей терапия является патогенетической, при этом осуществляется комплексный подход к ее проведению, предусматривающий коррекцию питания, осуществление наружной терапии, использование антигистаминных препаратов, иммунотерапии, физиотерапевтических методов.
При подтверждении значимости пищевой аллергии в развитии АтД назначается элими-национная диета с исключением причинно-значимых пищевых продуктов и заменой их на переносимые. При выявлении аллергии к белкам коровьего молока у детей первого года жизни в питание вводятся смеси на основе высокой степени гидролиза белков коровьего молока или аминокислотные смеси.
Наружная терапия является важным направлением лечения детей с АтД. В настоящее время наибольшей противовоспалительной активностью обладают ТГКС, применение их позволяет быстро купировать развившееся обострение АтД. При АтД у детей наиболее эффективны и безопасны адвантан, элоком, локоид, афлодерм [9]. В то же время следует иметь в виду, что частое и длительное применение ТГКС может быть причиной побочных явлений в виде фолликулита, атрофии эпидермиса и дермы, периорального дерматита, гипопигментации, гипертрихоза.
В целях проведения наружной противовоспалительной терапии в последние годы стали шире использоваться ингибиторы кальцинев-рина: пимекролимус (Элидел) и такролимус
148
(Протопик). Терапевтический эффект этих препаратов связан с ингибированием процессов активации Т-лимфоцитов в коже. Пимекролимус способствует уменьшению зуда и воспаления кожи у больных легким и среднетяжелым АтД. Такролимус обладает значительной терапевтической активностью в виде уменьшения воспаления кожных покровов и достижения у ряда больных среднетяжелым и тяжелым АтД ремиссии болезни, при этом отмечается значительное уменьшение выраженности зуда кожи [10]. Противовоспалительным действием обладают также средства дерматологической косметики, такие как Си^п+, крем Атодерм.
Повышению эффективности наружной терапии при АтД у детей способствует применение увлажняющих кожу средств (Липикар, Гидронорм, Топикрем), современных средств лечебной косметики (Атодерм, Трикзера, Локобейз), традиционных индифферентных средств (крем Унна, крем Унна с витамином А и F, крем F-99, бепантен). Увлажняющие смягчающие кожу средства лечебной косметики способствуют восстановлению целостности водно-липидного и рогового слоя эпидермиса, улучшают барьерную функцию кожи.
В педиатрической практике в лечении АтД у детей находят широкое применение антигиста-минные препараты, чаще используются антиги-стаминные препараты нового поколения (цети-ризин, дезлоратадин, левоцетиризин и др.). За последние годы значительно реже при АтД у детей стали применяться антигистаминные препараты старого поколения из-за наличия у них выраженного седативного действия. Такие анти-гистаминные препараты, как супрастин, таве-гил, фенкарол и фенистил находят применение в лечении тяжелых форм АтД в связи с наличием у них способности значительно снижать выраженность зуда кожных покровов.
У пациентов с тяжелым течением АтД, резистентным к традиционной фармакотерапии, эффективна иммуносупрессивная терапия цисклоспорином А, ингибирующим активность Т-лимфоцитов и высвобождение лимфокинов, включая 1Ь2, являющегося фактором роста лимфоцитов. Лечение циклоспорином А способствует обратному развитию воспаления кожи, уменьшению зуда кожных покровов и достижению клинической ремиссии [11].
При АтД у детей эффективным может быть назначение поляризованного света на очаги поражения и рефлекторно-сегментарные зоны, при его применении отмечается уменьшение аллергического воспаления кожи и зуда кожных покровов.
Течение АтД у детей может осложняться вторичной инфекцией. Проводимая по поводу нее терапия включает наружное применение антисептиков (метиленовый синий 2% водный раствор, бриллиантовый зеленый, фукорцин, нитрофунгин, бетадин), мази и кремы с антибиотиками и антисептиками (банеоцин, гента-
мицин, гарамицин, фуцидин, бактробан), комбинированные с ТГКС препараты (пимафукорт, тридерм, акридерм ГК, оксикорт, полькортолон, фуцикорт). При выявлении у больных АтД рецидивирующей бактериальной инфекции эффективным может быть применение иммуномодуля-тора Ликопида. При наслоении бактериальной инфекции на кожный воспалительный процесс сравнительно редко прибегают к назначению системных антибиотиков.
Проблема терапии АР является весьма актуальной в детской аллергологии. Противовоспалительная терапия и иммунотерапия являются основными в лечении интермиттирующего (сезонного) и персистирующего (круглогодичного) АР.
Проводимая при АР фармакотерапия является патогенетической и базируется на использовании ряда противоаллергических и противовоспалительных средств.
Применение антигистаминных препаратов нового поколения (цетиризин, лоратадин, эбастин, фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин) способствует уменьшению ринореи, зуда в носу, чихания и повышению качества жизни больных.
Применение интраназальных ГКС (авамис, назонекс, фликсоназе, насобек), обладающих выраженной противовоспалительной активностью, уменьшает выраженность симптомов АР и способствует восстановлению назальной проходимости и достижению ремиссии болезни [12].
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст натрия и др.) способствуют повышению эффективности лечения сезонного АР. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных астматической триадой способствует уменьшению симптомов АР и улучшению назальной проходимости.
С целью восстановления назальной проходимости у больных АР используются интрана-зальные деконгестанты. По силе воздействия на кровоток в слизистой оболочке носа декон-гестанты располагаются в такой последовательности: оксиметазолин - фенилэфрин - адреналин. Ксилометазолин и оксиметазолин восстанавливают назальную проходимость на 6-12 ч. Применение деконгестантов может сопровождаться местным побочным действием (ощущение жжения, сухости, раздражения слизистой оболочки носа), обусловленным наличием консервантов и антисептиков в препарате. Препарат Називин Сенситив не содержит консервантов и антисептиков, характеризуется большей эффективностью и хорошей переносимостью. При АР у детей достаточно эффективна сублинг-вальная АСИТ пыльцевыми и клещевыми аллергенами. Проведение ее снижает частоту и выраженность симптомов АР, способствует восстановлению назальной проходимости и более легкому течению болезни за счет снижения частоты его обострений [13]. Достигнутый превентивный эффект сублингвальной АСИТ сохраняется в тече-
149
ние нескольких лет после ее завершения [14].
Для сублингвальной АСИТ характерен высокий профиль безопасности. В процессе проведения ее могут возникать местные реакции, у отдельных больных были отмечены системные реакции, но за 20-летний опыт применения сублингвальной АСИТ не было зарегистрировано ни одного летального исхода [15].
ХК отмечается у 25% всех больных крапивницей, у 40% из них наблюдается развитие ангиоотеков. Наиболее частыми из выявляемых причин ХК являются аутоаллергия, инфекция, медикаменты, снижение толерантности к пищевым продуктам, развитие сенсибилизации к экзогенным аллергенам [16]. Возникновение аутоиммунной крапивницы связано с синтезом аутоантител (IgG) к высокоаффинным рецепторам IgE на тучных клетках, обладающих способностью инициировать их дегрануляцию. В патогенезе ХК существенное значение придается активации базофилов, приводящей к экскреции ими гистамина.
В лечении ХК существенное значение придается элиминации специфических и неспецифических триггерных факторов, применению антигистаминных препаратов нового поколения [17-19] и антагонистов лейкотриеновых рецеп-
торов [20]. При тяжелых формах аутоиммунной ХК эффективным может быть внутривенное введение иммуноглобулинов, плазмаферез. В случаях ХК, резистентных к фармакотерапии, контроль над ее течением может быть достигнут анти-^Е-терапией омализумабом [21, 22], назначением системных ГКС, добавлением к терапии циклоспорина А. В международном консенсусе EAACI/WAO (2009) рекомендуется в случае неэффективности 2-недельного лечения антигистаминными препаратами нового поколения продолжить лечение увеличенной до 4 раз дозой этих препаратов в течение 1-4 недель. В Российской Федерации указанный способ лечения ХК у детей и подростков в настоящее время не разрешен Фармакологическим комитетом.
Повышению эффективности терапии детей, страдающих аллергическими заболеваниями, способствует лечение сопутствующих заболеваний со стороны ЦНС, пищеварительного тракта, эндокринной системы, ЛОР-органов. Дальнейший прогресс в лечении аллергических болезней зависит от выяснения их молекулярных механизмов и разработки их на этой основе новых фармакологических противоаллергических средств и эффективных методов иммунотерапии.
Литература
1. Akdis C, Papadopoulos N. High lighting research needs in allergy. EAACI newsletter. 2012; Issue 29: 7.
2. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003: 320 с.
3. Bjermer L. Targeting small airways, a step further in asthma management. Clin. Respir. J. 2011; 5: 131-135.
4. Madden V. Asthma: how early to start using inhaled steroid? Professional Care of Mother and Child. 1997; 7 (1): 21-22.
5. Камаев А.В., Коростовцев Д.С. Применение монтелука-ста в лечении бронхиальной астмы у детей. Педиатрическая фармакология. 2007; 4 (4): 58-62.
6. Вишнева ЕА, Намазова-Баранова Л.С., Алексеева АА. и др. Детская астма: ключевые принципы достижения контроля на современном этапе. Педиатрическая фармакология. 2013; 10 (4): 1-12.
7. Балаболкин И.И., Рылеева И.В., Юхтина Н.В. и др. Аллергенспецифическая иммунотерапия детей с аллергическими заболеваниями и возможности повышения ее эффективности. Педиатрия. 2006; 2: 81-85.
8. Pipet A, Botturi K, Pinot D, et al. Allergen-specific immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Mechanism and proof of efficacy. Res. Med. 2009;103 (6): 800-812.
9. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999: 240 с.
10. Doss N, Kamoun MR, Dubertret L, et al. Efficacy of tacrolimus 0,03% ointment as second-line treatment for children with moderate-to-severe atopic dermatitis: evidence from a randomized, double-blind non-inferiority trial vs fluticasone 0,005% ointment. Pediatr. Allergy Immunol. 2010; 21 (2) (Pt. 1): 321-329.
11. Кудрявцева А.В., Балаболкин И.И. Циклоспорин в терапии тяжелых форм атопического дерматита. Вопросы практической педиатрии. 2009; 4 (5): 18-22.
12. Fokkens WJ, Jogi R, Reinartz S, et al. Once daily fluticasone furoate nasal spray is effective in seasonal allergic rhinitis caused by grass pollen. Allergy. 2007; 62: 1078-1084.
13. Calderon MA, Gerth van Wijk R, Eichler I, et al. Perspectives on allergen-specific immunotherapy in childhood: an EAACI position statement. Pediatr. Allergy Immunol. 2012; 23: 300-306.
14. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, et al. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy according to its duration: a 15-year prospective study. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (5): 969-975.
15. Cox LS, Larenas-Linnemann D, Nolte H, et al. Sublingual immunotherapy: a comprehensive review. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (5): 1021-1035.
16. Молотилов БА, Алешкин ВА, Орлова ЕА, Баранова Н.И., Новикова Л.И. Аспекты диагностики, патогенеза, течения и терапии сложных фенотипов хронической крапивницы. М.: Медицинское маркетинговое агентство, 2014: 104 с.
17. Борзова Е.Ю., Граттан К. Лечение крапивницы: сегодня и завтра. Российский аллергологический журнал. 2010; 5: 3-16.
18. Гущин И.С. Обеспечение занятости Н1-рецепторов и оптимального контроля хронической идиопатической крапивницы. Российский аллергологический журнал. 2011; 1: 5-13.
19. Балаболкин И.И. Крапивница и ангионевротические отеки у детей. Педиатрия. 2009; 88 (2): 110-115.
20. Kupczyk M, Kuprys I, Gorski P, et al. The effect of the montelukast (10 mg daily) and loratadine (10 mg daily) on wheal, flare and itching reactions in skin prick tests. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2007; 20 (1): 85-89.
21. Al Ahmad M. Omalizumab therapy in three patients with chronic autoimmune urticaria. Annals Saudi Medicine. 2010; 30 (6): 478-481.
22. Kaplan AP, Joseph K, Maykut RJ, et al. Treatment of chronic autoimmune urticarial with omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122 (3): 569-573.
150
