CC BY
336
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© Коллектив авторов, 1993 УДК 616-006.04-085.322
Н.И. Сюткина, В.И. Купин
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ РАСТЕНИЙ СЕМЕЙСТВА АРАЛИЕВЫХ (НАСТОЙКА ЖЕНЬШЕНЯ, САПАРАЛ), А ТАКЖЕ ПРЕПАРАТОВ КИТАЙСКОГО ЛИМОННИКА И РОДИОЛЫ РОЗОВОЙ В ОНКОЛОГИИ
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей
Среди адаптогенов, т.е. лекарственных средств, одним из существенных эффектов которых является повышение сопротивляемости организма к весьма разнообразным неблагоприятным воздействиям, ведущее к возникновению в организме состояния неспецифической повышенной сопротивляемости, — привлекают к себе внимание растения из семейства аралиевых: женьшень и аралия маньчжурская, а также китайский лимонник и родиола розовая. Известно, что адаптоге-ны (наиболее изучен в этом отношении экстракт элеутерококка) оказывают свое регулирующее влияние на различных стадиях онкологического процесса, преимущественно при их использовании на ранних стадиях развития новообразований (например, на начальных стадиях канцерогенеза), а также для предупреждения метастазирования опухолей и ослабления токсического действия химиотерапии [29 ].
Женьшень обыкновенный (Panax Ginseng С.А. Меу) из семейства аралиевых (Araliaceae). В нашей стране выпускается настойка женьшеня (t-ra Ginseng). Женьшень используется в народной медицине около 5 тыс. лет. Традиционная медицина стран Юго-Восточной Азии приписывает женьшеню очень широкий спектр терапевтического действия. Женьшень считается биостимулятором, восстанавливающим нормальный метаболизм и природный баланс, особенно в пожилом возрасте и при выздоровлении после болезней. Из всего многообразия данных о благоприятном действии препаратов женьшеня на людей следует отметить 2 основных показания, связанных со стабилизацией гомеостаза: профилактика стресса и восстановление после прекращения стрессорного воздействия [13].
Регулирующее влияние женьшеня на функциональную активность у людей и животных отмечал В. Пет-ков [30]. Согласно его опытам, стимулирующее влияние женьшеня на функцию коры головного мозга зависит от типа высшей нервной деятельности (ВНД), при котором препарат способствует оптимизации реактивности нервной системы. Механизм такого действия он объяснял влиянием женьшеня на метаболические процессы в нейронах, на транспорт аминокислот через гематоэнцефалический барьер и на обмен моноаминов головного мозга. О.И. Кириллов [18] также отмечал антистрессорное действие женьшеня. Выраженный ан-тистрессорный эффект панаксозидов (гликозиды, выделенные из женьшеня) описан F. Sandberg [48 ]. Г.Д.
CLINICAL INVESTIGATIONS
N.I. Syulkina, V.I. Kupin
POTENTIALS OF DRUGS FROM ARALIACEAE PIANTS (GINSENG, SAPARALUM), SCHISAN-DRA CHINENSIS AND RHODIOLA ROSEA AS APPLITED IN ONCOLOGY
Research Institute of Clinical Oncology
Ginseng and Aralia manchurica of the Araliaceae family, as well as Schisandra chinensis and Rhodiola rosea are in the focus of attention among scources of adaptogens, i.e. drugs that enhance resistance of the body to unfavorable effects and thus contribute to establishing a state of increased resistance in the body. Adaptogens (eleutherococcus extract is the most well-studied in this respect) are known to exert regulatory action at various stages of cancer disease mainly at early stage of neoplastic development (e.g. initial stages of carcinogenesis), as well as to prevent tumor metastasizing and to reduce toxic effects of chemotherapy [29].
Panax Ginseng C.A. Mey of the Araliaceae family. The USSR produces Ginseng tincture. Ginseng has been used in popular medicine for 5 thousand years. The South East Asian traditional medicine attributes to ginseng a wide range of therapeutic actions. Ginseng is believed to be a biostimulator that restores metabolism and natural balance, particulary in elderly people and convalescent patients. Of a variety of ginseng beneficial effects on man we should like to distinguish two indications associated with homeostasis stabilization, i.e. stress prevention and after-stress restoration [13].
The regulatory effect of ginseng on functional activity of the human and animal brain was pointed out by V. Petkov [30 ]. His experiments showed that the stimulating action of ginseng on brain functioning depended upon the type of higher nervous activity (HNA). V. Petkov interpreted the ginseng mechanism of action as its effect on metabolic proceasses in neurons, on amino acid transport through the blood-brain barrier and on brain monoamines exchange. O.I. Kirilov [18 [ also noted the ginseng antistress activity. The marked antistress effect of panaxosides (glycosides isolated from ginseng) was described by F. Sandberg [48 ]. G.D. Berdyshev and S.I. Strelchuk [3 ] studied experimentally geroprotective effect of ginseng extract and pointed out prolongation of animal life time particularly under stress. The ginseng action under stress was even stronger than that of eleutherococcus [12].
Adaptogenic drugs with antistress activity are known to produce antitumor and antimetastatic effects [41 ].
Besides its antistress effect ginseng is superior to eleutherococcus in adaptogenic activity too [26 [. Therefore it may be expected to exhibit a marked anti-
Бердышев и С.И. Стрельчук [3 ] при изучении геро-протекторного эффекта экстракта женьшеня в эксперименте отмечали увеличение продолжительности жизни животных, особенно при стрессе. Действие женьшеня оказалось даже более эффективным при стрессирующих воздействиях, чем действие элеутерококка [12].
Известно, что препараты-адаптогены, обладающие антистрессорным действием, могут обладать противоопухолевыми и противометастатическими свойствами [41 ]. Учитывая, что женьшень, помимо антистрессор-ной, обладает также более выраженной адаптогенной активностью, чем элеутерококк [26, 27 ], можно ждать у него наличие выраженных антибластомогенных и антиметастатических свойств. Действительно, противоопухолевое действие препаратов женьшеня было подтверждено на различных экспериментальных моделях [47, 61 ]. Ф.К. Джиоев [16] показал, что экстракты из корней женьшеня тормозят возникновение аденом легких, индуцированных у мышей уретаном. Ан-тибластомогенное действие экстракта женьшеня наблюдалось при сравнительно долгом его введении (не менее 3—4 нед). Способность экстракта корня женьшеня снижать прививаемость опухолевых клеток у мышей описана К.В. Яременко [39 ].
Д-р Кон Шо Бай (цит. по [34] в эксперименте на крысах продемонстрировал способность препаратов женьшеня тормозить развитие опухоли. Смертность животных в группе, получавшей женьшень до приви-ки опухоли, была снижена по сравнению с контрольной группой на 40—50%. Qian Во Chu и соавт. [46] отмечали, что полисахариды женьшеня угнетали пролиферацию клеток асцитной карциномы Эрлиха in vitro, не оказывая на них прямого цитотоксического действия; было высказано предположение, что воздействие полисахаридов на опухоль опосредовано иммунными реакциями.
В клинике также отмечалось некоторое тормозящее действие препаратов женьшеня на рост опухоли одновременно с улучшением состояния онкологических больных [45]. Препарат женьшеня — простизол — был применен у 101 онкологического больного (в том числе раком желудка, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы). Препарат назначался в течение 3 мес. Отмечено торможение опухолевого процесса у 69,8% наблюдаемых больных, большинство из которых были ранее оперированы и к моменту приема препарата имели прогрессирование заболевания.
Радиопротекторное действие женьшеня. И.И Брех-маном и соавт. [7 ] было показано, что профилактическое введение жидкого экстракта женьшеня до облучения повышало радиорезистентность белых мышей при облучении рентгеновскими лучами и у-лучами Со. Способность экстракта женьшеня повышать устойчивость организма к проникающей радиации отмечается и рядом зарубежных авторов [50, 51, 57 ].
В настоящее время известно, что огромную роль в противоопухолевой защите организма играет система иммунитета. Множество литературных данных показывает, что у онкологических больных изменяется в той или иной степени иммунологическая реактив-
carcinogenic and antimetastatic activity. Indeed, the antitumor effect of ginseng preparations was confirmed on a variety of experimental models [47, 61 ]. F.K. Jioev [16] showed that extracts from ginseng roots inhibited development of urethane-induced lung adenoma in mice. The ginseng extract anticarcinogenic effect was observed after rather long (34 weeks or more) therapy. The ability of ginseng extract to reduce implantability of tumor cells in mice was described by K.V. Yaremenko [39].
Dr. Ken Sho Bay (mentioned in [34 ]) demonstrated tumor growth inhibition by ginseng preparations in experiments on rats. The death rate in animals treated with ginseng before tumor implantation was 40 — 50% lower than in controls. Qian Bo Chu et al. [46] noted that ginseng polysaccharides suppressed in vitro proliferation of Ehrilich ascitic carcinoma cells without exerting direct cytotoxic action. The polysaccharide effect on the tumor was supposed to be mediated by immune reactions.
Clinical studies also showed inhibition of tumor growth and imptovement of patients’ status as a result of therapy with ginseng drugs [45]. A ginseng drug prostizole was administered in 101 cancer cases (including cancer of the stomach, colon, brest, pancreas, thyroid). The therapy with ginseng was given for 3 months. Tumor growth inhibition was detected in 69.8% of the patients most of whom had undergone surgery and presented progressive disease.
Ginseng radioprotective activity. 1.1. Brehman et al. [7 ] showed that pretreatment of white mice with liquid ginseng extract increased their resistance to X- and y-rays of 60Co. The ability of ginseng extract to increase body resistance to penetrating radiation was noted by some foreign authors too [50, 51, 57].
It is known at present that the immunity system makes a great contribution to antitumor defence of the body. There are numerous data on alteration of immunological reactivity in cancer patients. Therefore of great interest are reports that show ginseng to exert a marked immunomodulating action in experiments [49, 56]. Yun Yeon [60] demonstrated that
administration of ginseng drugs with drinking water increased NK activity in mice 4 — 24 weeks after treatment with urethane or benzapyrene. The increase in killer activity correlated with reduction in the rate of incidence of lung adenocarcinoma induced by these carcinogens as' detected 12 weeks following their administration. T.R. Smolina and N.V. Krylova [32] also demonstrated the immunity stimulating effect of polysaccharide fraction of panaxane-1 isolated from ginseng roots.
H. Chang [42] analyzed hundreds of reports on action of ginseng preparations published over the last 20 years. Ginseng is found to produce a variety of effects including both inhibitory and stimulatory action on the endocrine system. Worthy of attention is the immunomodulating activity of ginseng, i.e. stimulation of phagocytosis and non-specific immunity, activation of natural killers, induction of interferon and interleukin-2. Besides the specific antitumor treatment, ginseng can prolongate survival in cancer patients.
ность. С этой точки зрения интересны работы, показывающие, что препараты женьшеня обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами в эксперименте [49, 56]. Yun Yeon [60] показано, что включение препаратов женьшеня в питьевую воду мышей увеличивает NK-активность у них через 4—24 нед после введения уретана или бензапирена. Увеличение киллерной активности коррелировало с некоторым уменьшением числа аденом легких, возникших под действием этих канцерогенов через 12 нед. Т.Р. Смолиной и Н.В. Крыловой [32 ] также показано иммуностимулирующее действие полисахаридной фракции панаксана-1, выделенной из корня женьшеня.
Н. Chang [42 ] проанализировал сотни работ, посвященных действию препаратов женьшеня за последние 20 лет. Отмечается, что эффекты женьшеня разнообразны, он обладает как ингибирующим, так и возбуждающим действием на эндокринную систему. Обращает на себя внимание иммуномодулирующее действие женьшеня: стимуляция фагоцитоза и неспецифического иммунитета, усиление активности природных киллеров, индукция интерферона и интерлейкина-2. Кроме того, в сочетании со специфическим противоопухолевым лечением женьшень в состоянии увеличивать продолжительность жизни у онкологических больных.
Усиление женьшенем активности естественных киллеров и индукция им интерферона, интерлейкина-2 коррелирует с эффектом ингибирования опухоли [55, 59 ]. Yang Quizhen и соавт. [54 ] и Yu Yong Li и соавт. [58 ] отмечали иммунорегуляторный эффект препаратов женьшеня как in vitro, так и in vivo. Иммунорегуляторный эффект препаратов женьшеня при операционном стрессе описан в работах Yang Quizhen и соавт. [53 ]. Иммуномодулирующее влияние препаратов женьшеня на гуморальный иммунитет отмечено В.Н.Чубаровым и соавт. [38 ].
Уменьшение частоты и выраженности проявления побочных явлений при длительном применении препаратов женьшеня в комбинации его с другими специфическими противоопухолевыми препаратами описано Chve Tasep [43 ].
Известно, что усиление свободнорадикального окисления липидов является одним из патогенетических механизмов метастазирования. В связи с этим следует отметить антиокислительное действие женьшеня. Увеличение продолжительности жизни лабораторных животных при применении женьшеня в качестве ингибитора свободнорадикальных процессов отмечал еще D. Hurman [44]. В работе О.Н. Воскресенского и соавт. [11 ] также показана роль панаксозидов как ингибиторов свободнорадикального окисления, что позволяет использовать панаксозиды в качестве компонентов физиологической антиоксидантной системы, "поломка" которой наблюдается при развитии опухолевого процесса. Возможно, что одним из путей реализации защитного эффекта препаратов женьшеня и элеутерококка может быть как их прямое действие на свободные радикалы и перекиси, так и опосредованное в результате увеличения количества НАДФ-Н-донора водорода [13].
Выраженный иммуномодулирующий эффект женьшеня, коррелирующий с выраженной противоопухоле-
The ginseng activation of natural killers and induction of interferon, interleukin-2 correlates with tumor growth inhibition [55, 59 ]. Yang Quizhen et al. [54 ] and Yu Yong Li et al. [58 ] pointed out the immuno-regulatory effect of ginseng both in vitro and in vivo. The immunoregulatory effect of ginseng drugs in surgical stress was described by Yang Quizhen et al. [53 ]. The immunomodulating influence of ginseng drugs on human immunity was showed by V.N. Chubarov et al. [38 ].
Chve Tasep [43] described reduction in occurrence and intensity of adverse reactions during long term administration of ginseng preparations in combination with other specific antitumor drugs.
Increased free-radical oxidation is a pathogenetic mechanism of metastasis development. Of note is anti-oxidizing action of ginseng. D. Hurman [44] showed ginseng to inhibit free-radical processes that resulted in longer survival of laboratory animals. O.N. Voskresensky et al. [11] also demonstrated the role of panax-isides as inhibitors of free-radical oxidation. This suggests use of panaxosides as components of physiological antioxidant system which is destroyed during tumor development. Ginseng and eleutherococcus drugs may take protective effect both by acting directly on free radicals and peroxides and indirectly by increasing the level of NADPH-H, a hydrogen donor [13].
The marked immunomodulating effect of ginseng correlating with its expressed antitumor activity may be inhibited in combined administration with other antitumor drugs with due account of individual sensitivity and dosage to cancer patietns.
Saparalum is a drug obtained from roots of Aralia manchurica of the Araliaceae family. In the USSR it is produced in 0.5 g tablets.
All plants of the Araliaceae family exhibit biological activity similar to ginseng [13]. Therefore saparalum may be expected to produce anticarcinogenic and antimetastatic effects characteristic of eleutherococcus and ginseng that also belong to the Araliaceae.
The immunomodulating action of ginseng and eleutherococcus drugs is showed to correlate with their antitumor effect. It is of interest that saparalum is not interior to decaris in immunomodulating activity [36 ] and also exerts stimulating action on intracellular exchange.
Administration of saparalum within traditional therapy for gastric and duodenal ulcer by data of the same authors results in normalization of patients’ immunity that correlates with faster arresting of the pain syndrome, greater rate of ulcer cicatrization and better follow-up results. These findings are of great importance for use of separalum for prevention and treatment of gastric ulcer that is concidered to be preneoplastic disease.
The anticarconogenic effects of adaptogens are associated with stimulation of defence systems and increase of body antitumor resistance. It is of interest therefore that saparalum stimulates phagocytosis in experiments more vigorously than hydrocortison, sodium salicylate, amidopyrine and brufen [37 ]. Long term administration of saparalum is showed to result in a statistically significant elevation of antibody-forming cells in ani-
вой активностью, целесообразен при применении женьшеня с учетом индивидуальной чувствительности и определенных дозировок у онкологических больных наряду с другими противоопухолевыми средствами.
Сапарал (БарагаШт) — препарат, получаемый из корней аралии маньчжурской (АгаНа тапсЬипса) семейства аралиевых (АгаПасеае). В нашей стране выпускается в таблетках по 0,5 г.
Все растения из семейства аралиевых обладают биологической активностью, по своему спектру близкой активности женьшеня [13]. Учитывая это, можно предполагать, что сапарал также будет обладать анти-бластомогенными и антиметастатическими свойствами, как и препараты, получаемые из элеутерококка и женьшеня — растений, относящихся к семейству аралиевых.
Как уже было показано, иммуномодулирующее действие препарата женьшеня и элеутерококка коррелирует с их антибластомогенным эффектом. Интересно, что сапарал, обладая аналогичным иммуномодулирующим действием, почти не уступает декарису по иммуномодулирующему эффекту [36 ] и оказывает стимулирующее действие на внутриклеточный обмен. Так, нормализация иммунологических показателей у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки при включении сапарала в традиционную фармакотерапию этого заболевания коррелировала, по данным этого же автора, с более быстрым купированием болевого синдрома, ускорением и увеличением процента рубцевания язв и улучшением отдаленных результатов лечения. Эти данные кажутся принципиально важными при применении сапарала в профилактике и лечении предопухолевого заболевания — язвенной болезни желудка.
Антибластомогенные эффекты адаптогенов связаны со стимуляцией защитных систем и повышением противоопухолевой резистентности организма. С этой точки зрения интересен тот факт, что сапарал более выраженно стимулирует фагоцитоз в эксперименте, чем гидрокортизон, салицилат натрия, амидопирин и бруфен [37 ]. Показано, что при длительном применении сапарала отмечается статистически достоверное увеличение числа антителообразующих клеток у животных, иммунизированных эритроцитами барана. Следует, кстати, отметить, что в литературе обсуждается вопрос о применении сапонинов для неспецифической стимуляции иммунологического ответа в плане их адъювантного действия. В то же время, несомненно, признается и регулирующее влияние различных отделов ЦНС на протекание иммунологических реакций. Сапарал обладает свойством повышать функцию активирующей системы ретикулярной формации и близко связанных с ней кортикальных и субкортикальных отделов мозга. Можно предположить, что сапарал через систему ретикулярной формации повышает функциональную активность центральных регуляторных механизмов иммуногенеза, т.е. способствует увеличению иммунологической реактивности организма. Последний момент весьма важен в том плане, что у онкологических больных имеются разной степени нарушения в системе иммунитета, требующие корректирования. В то же время имеются экспериментальные
mals immunized with sheep erythrocytes. Application of saparalum for non-specific stimulation of immune response was discussed in the literature. Immune reactions are known to be regulated by various elements of the CNS. Saparalum can enhance functioning of the activizing system of the reticular formation and associated brain cortical and subcortical regions. Saparalum may increase functional activity of central regulatory mechanisms of immunogenesis through the system of the reticular formation, i.e. contributes to intensification of the body immune reaction. This saparalum ability is of much importance because cancer patients often experience immunity disturbance that requires correction. However, there are experimental data to demonstrate inhibition of humoral immunity by saparalum [25].
Worthy of attention is expressed hypolipidemic activity of saparalum [9 ] as cancer patients often present elevated blood cholesterol. By I.G. Kovalenko et al. [19] the prognosis in breast cancer is poorer in patients with obesity and elevated preoperative cholesterol level. P. Tarter et al. [52 ] also believe that survival in breast cancer is dicreasing with elevation of preoperative cholesterol concentration.
Saparalum is able to activize carbohydrate exchange thus improving energy exchange which is disturbed under stress [35], i.e. the drug exhibits antistress activity. But excessive stress may promote metastasizing. Besides, saparalum exerts antioxidizing action superior to eleutherococcus [20 ] which may also be a source of its antimetastasizing effect as intensification of lipid peroxidation is characteristic of metastasis development.
Thus, there is clinical evidence in support of the marked antitumor, particularly antimetastatic and antirelapsing action of ginseng as used in complex therapy for malignant tumors. Besides, the ability of ginseng to reduce chemotherapeutic toxicity, to prevent effects of postoperative stress, as well as its radioprotective activity open wide prospects of the drug application in complex treatment for cancer. The clinically proved immunomodulating effect of saparalum, a drug derived from Aralia manchurica also belonging to the Araliaceae family, as well as its antistress and antioxidizing activity discovered in experiments make the drug applicable in oncology, as well as in treatment and prevention of preneoplastic deseases.
Schisandra chinensis belongs to the Schisanraceae family. The USSR produces schisandra tincture.
Schisandra like ginseng has been used in traditional popular medicine for a long time. A.V. Lupandin [22, 23 ] studied schisandra action on man and pointed out its ability to inhibit inactivation of cathecholamines in andrenergetic synapses and thus to modulate functioning of monoaminergetic systems, i.e. natural systems of stress reaction restraint and stress damage prevention. Another aspect of adaptogenic activity of schisandra is its ability to inhibit lipid peroxidation. A.V. Lupandin [22 ] considered the most valuable experimental and clinical studies of schicandra effect on development of malignant tumors. Unfortunately there are just a few reports of schisandra application in the oncologi-
данные, показывающие ингибирующее действие сапа-рала на гуморальный иммунитет [25).
Обращают на себя внимание выраженные гиполипи-демические свойства сапарала [9 ], так как нередко у онкологических больных повышен уровень холестерина в крови. По данным И.Г. Коваленко и соавт. [19], у больных раком молочной железы прогноз был тем хуже, чем выше были избыток массы тела и доопера-ционный уровень холестеринемии. P. Tarter и соавт. [52 ] также полагают, что выживаемость больных раком молочной железы тем хуже, чем выше доопераци-онная концентрация холестерина.
Сапарал способен активировать углеводный обмен, тем самым улучшая и энергетический обмен, нарушения которых наблюдаются при стрессе [35 ], т.е. действие препарата имеет антистрессорную направленность. Как было отмечено ранее, чрезмерный стресс может способствовать процессу метастазирования. Кроме того, сапарал обладает антиокислительной активностью, превышающей таковую у элеутерококка [20 ], что также может лежать в основе его и антиметастатического эффекта, так как интенсификация процессов перекис-ного окисления липидов отмечается в процессе метастазирования.
Таким образом, на сегодняшний день уже имеются клинические данные о выраженном противоопухолевом и особенно противометастатическом и противоре-цидивном действии женьшеня (сем. аралиевых) при применении его в комплексной терапии злокачественных опухолей. Кроме того, способность женьшеня уменьшать токсическое действие химиопрепаратов, предотвращать последствия операционного стресса, а также его радиопротекторное действие открывают огромные возможности при использовании этого препарата в комплексном лечении рака. Иммуномодулирующий эффект препарата сапарал, получаемого из другого представителя семейства аралиевых — аралии маньчжурской, выявляемый в клинических условиях, а также его антистрессорное и антиокислительное действие, выявляемое в эксперименте, предопределяют перспективность его использования в онкологии, а также при лечении и профилактике предопухолевых заболеваний.
Китайский лимонник — Schisandra chinensis, растение семейства схизандровых (Schizandraceae). В нашей стране выпускается настойка лимонника (t-ra Schizandrae).
Лимонник, подобно женьшеню, применялся в народной медицине при лечении многих заболеваний. А.В. Лупандин [22, 23 ], исследовавший действие лимонника на организм человека, отмечал, что одним из основных моментов в адаптогенном действии лимонника является способность его мананов ингибировать инактивацию катехоламинов в адренергических синапсах и, таким образом, модулировать функционирование моноаминергических систем — естественных систем ограничения стрессорных реакций и предотвращения стрессорных повреждений. Другая сторона адаптогенного действия лимонника, как и других адаптогенов, состоит в способности ингибировать процессы перекисного окисления липидов. А.В. Лупандин [22 ] считает наиболее перспективными эксперимен-
cal practice. I.M. Laptev [21 ] discribed positive effect of schisandra drugs in hemopathology.
There are experimental data proving y-schisandrine (glycoside isolated from Schisandra chinensis) to have effect on immunity. Intraperitoneal administration of the drug to mice resulted in increase in macrophagocytosis and hemolysin level in mouse blood serum. Besides, y-schisandrine prolongated mean survival in mice bearing ascitic hepatoma, i.e. showed antitumor effect [62]. The immunomodulating activity of schisandra in experiments manifested itself as pronounced antiinflammatory action [1 ], better healing of sluggish wounds and trophic ulcers [8 ] that are considered preneoplastic diseases. Further study of schisandra in treatment for preneoplastic lesions seems to have good prospects.
The antistress effect of schisandra is confirmed by the ability of its drugs to intensify carbohydrate exchange and associated oxidation phosphorilation processes [2 ]. V.Ya. Ovsyannikova [28 ] demonstrated that long-term administration of schisandra to mice increased concentration of their blodd erethrocytes, hemoglobin and total protein.
E.M. Volynsky et al. [10] noted marked hypolipidemic effect of schisandra. In his experiments rabbits were fed with cholesterol for 45 days. The blood cholesterol in control animals increased to 400 — 778 mg%, while in the group receiving powder of schisandra seed the level was 50 — 250 ^g%, i.e. 8-fold lower. This is a valuable finding as cancer patients are known to have elevated blood cholesterol which is a significant prognostic factor [19].
So, the antistress, hypolipidemic and immunomodulating activity of schisandra, as well as its ability to inhibit lipid peroxidation are of great value as for application of Schisandra chinensis in oncology.
Rhodiola rosea L. belongs to the Crassulaceae family. The USSR produces extract of the Rhodiola rosea (Extract Rhodiolae fluidum).
Rhodiola has been used in traditional medicine of Altai since aincient times. The Altaians had been keeping the plant in secret until 1961 when an expedition headed by G.V. Krylov found and identified Rhodiola rosea in taiga of the Altai mauntains [31 ]. The plant is also widely used in Mongol traditional medicine. By data of Ts. Khaidov and T.A. Menshikova (cited by [31 ]) underground parts of the plant are used to treat tumors.
Adaptogenic properties of Rhodiola are superior in some aspects to eleutherococcus extract [14, 31 ] which makes the plant of interest for the oncological practice. K.V. Yaremenko et al. studied efficiency of rhodiola drugs in oncological experiments. The study performed on line and mongrel mice and rats bearing various strains of transplantable tumors (NK-Lee, Lewis’ tumor, sarcoma-180, melanoma B-16, Pliss’ lymphosarcoma) showed that administration of rhodiola extract resulted in 40 — 75% tumor growth inhibition [14, 15, 29, 40]. Rhodiola extract was of particular effect in prevention of metastasis and relapse development. In experiments on mice bearing metastasizing tumors (melanoma B-16, Lewis’ tumor) and Pliss’ lymphosarcoma-bearing rats course administration of
тальные и клинические исследования, направленные на оценку влияния лимонника на рост и развитие злокачественных опухолей. К сожалению, в литературе имеются единичные сообщения о применении лимонника в онкологической клинике. Так, И.М. Лапаевым [21 ] описан положительный эффект препаратов лимонника при заболеваниях системы крови.
В настоящее время уже имеются экспериментальные данные о влиянии у-шизандрина (гликозид, выделенный из китайского лимонника) на иммунитет: при введении внутрибрюшинно мышам шизандрин повышал фагоцитоз макрофагов и содержание гемолизинов в сыворотке крови мышей. Кроме того, препарат повышал среднюю продолжительность жизни мышей с асцитной гепатомой, проявляя определенный антибла-стомный эффект [62]. Имеются данные о способности лимонника индуцировать у-интерферон [34 ]. Иммуномодулирующий эффект лимонника в эксперименте проявлялся в выраженном противовоспалительном действии [1 ], ускорении заживления вялогранулирую-щих ран и трофических язв [8 ], которые расцениваются как предопухолевые заболевания. В этой связи дальнейшее изучение эффективности лимонника для лечения предраковых заболеваний следует считать весьма перспективным.
Антистрессорный эффект лимонника подтверждается способностью его препаратов усиливать углеводный обмен и связанные с ним процессы окислительного фосфорилирования [2 ]. В.Я. Овсянниковой [28 ] установлено, что при введении мышам в течение длительного срока лимонника в их крови повышается содержание эритроцитов, гемоглобина и общего белка.
Выраженный гиполипидемический эффект лимонника отмечен Э.М. Волынским и соавт. [10]. Так, при ежедневном скармливании кроликам холестерина в течение 45 дней содержание его в крови животных контрольной группы составило 400—778 мг%, а в группе, получавшей порошок из семян лимонника, — 50—250 мг%, т.е. в 8 раз меньше. Как известно, у онкологических больных нередко имеется повышенный уровень холестерина в крови, что существенно влияет на прогноз выживаемости больных [19].
Таким образом, наличие у препаратов лимонника антистрессорных, гиполипидемических и иммуномодулирующих свойств, а также его способность ингибировать процесс перекисного окисления липидов представляется чрезвычайно интересным при использовании китайского лимонника в онкологии.
Золотой корень (родиола розовая, скрипун, Rhodiola Rosea L.) — растение семейства толстянко-вых (Crassulaceae). Выпускается в виде экстракта ро-диолы жидкого (Extractum Rhodiolae fluidum).
Золотой корень издавна применяется в народной медицине Алтая при многих заболеваниях. Коренное население Алтая тщательно оберегало тайны этого растения, и только в 1961 г. экспедиции, возглавляемой Г.В. Крыловым, удалось отыскать в кедровой тайге горного Алтая золотой корень и отождествить его с родиолой розовой [31 ]. Широкое применение находит родиола розовая и в монгольской народной медицине. По сведениям Ц. Хайдова и Т.А. Меньшиковой (цит.
rhodiola extract led to а 2 — 5-fold fall in the rate of metastasis and relapse occurrence. In combination with cytostatics (cyclophosphane) rhodiola increased considerably the antitumor (particularly antimetastatic) effect of the therapy in some cases resulting in no metastasis development. Similarly, rhodiola extract enhanced the antirelapse effect of sarcolysin [41 ]. There are reports of considerable antitumor and antimetastatic effect of rhodiola extract in combination with cyclophosphane in experiments [4, 17].
Enteropathy is a frequent complication after cytostatic therapy. Therefore prophylaxis and restoration of injured intestinal mucosa are requisites of prevention of cytostatic disease. Administration of rhodiola extract for correction of damage of intestinal mucosa as a result of therapy with cytostatics (5-fluorouracil or rubo-mycin) stimulated reparative regeneration, rapid recovery of mucosal cells upto the control level, reduced the number of pathological mitoses and increased mitotic index in test animals as compared to controls treated with cytostatics only. There was also enhanced inhibition of tumor growth observed [4, 5, 6]. K.V. Yaremenko et al. [41 ] and S.N. Udintsev et al. [33 ] point out a considerable reduction in toxicity of sarcolysin and cyclophosphane as administered in combination with rhodiola drugs. Hepatotoxicity is a common side effect of many chemotherapeutical used for cancer. Of interest in this respect is hepatoprotective activity of rhodiola, its ability to activize restorative processes in the liver and normalize liver bilification [1 ].
T.F. Marina et al. [24 ] studied paratirozole, a synthetic analog of monoglycoside of rhodiola rosae, and foung the drug to exhibit immunomodulating and antistress activity. Besides the drug presented lipid peroxidation in cell membranes, a singnificant component of the pathogenic mechanism of metastasis development.
We hope that the singnificant antitumor, particularly antimetastatic effect of rhodiola drugs discovered experimentally will be observed in the practical oncology too.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Барнаулов О.Д., Лимаренко А.Ю., Куркин В.Л. и др. II Хим.-фарм. журн. — 1986. — Т. 9. — С. 1107—1112.
2. Белоносов И.С. II Труды Хабаровского мед. ин-та. — Хабаровск, 1958. — Т. 16. — С. 34—35.
3. Бердышев Г.Д., Стрельчук С.И. И Новые данные об элеутерококке: Материалы II Межд. симпозиума по элеутерококку (Москва, 1984 г.) — Владивосток, 1986. — С. 145—148.
4. Борзыкина С.Н., Зуева Е.П. II Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Вып. 2: Тезисы Всесоюз. конф. — Томск, 1989. — С. 27—28.
5. Боровская Т.Г. П Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Т. 3. — Томск, 1987.
6. Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Яременко К.В. II Антибиотики. — 1988. — № 8. — С. 615—627.
7. Брехман И.И., Хахам А.И., Оскотский Л.И. II Материалы к изучению женьшеня и лимонника. — Владивосток, 1958. — Вып. 3. — С. 71—78.
8. Вальтер В.Г. // Труды Хабаровского мед. ин-та. — Хабаровск, 1955. — Т. 13. — С. 124—128.
9. Васканян В.Л., Василенко Ю.К., Пономарев В.Д. II Хим.-фарм. журн. — 1983. — Т. 17, № 2. — С. 49—52.
10. Волынский Э.М., Микушин М.К. II Бюл. экспер. биол. — 1960. — Т. 50, № 11. — С. 66—70.
11. Воскресенский О.М., Девяткина Г.А., Гуменко И.А. и др. II Новые данные об элеутерококке. — Материалы II Межд. симпозиума по элеутерококку (Москва, 1984 г). — Владивосток, 1986.
по [31]), подземные части растения используются и для лечения опухолей.
Адаптогенные свойства препарата родиолы розовой, превосходящие по ряду показателей экстракт элеутерококка [14, 31 ], послужили основанием для экспериментального изучения их в онкологической практике. К.В. Яременко и соавт. изучена эффективность препаратов родиолы в онкологическом эксперименте. Исследования, выполненные на линейных и беспородных мышах и крысах с различными штаммами перевиваемых опухолей (НК-ЛИ, Льюиса, саркома-180, меланома В-16, лимфосаркома Плисса), показали, что экстракт родиолы при введении проявляет значительную противоопухолевую активность — торможение роста опухоли достигало 40—75% [14, 15, 29, 40]. Особенно эффективным оказалось воздействие экстракта родиолы на метастазирование и рецидивирование опухолей. Так, в опытах на мышах с метастазирующими опухолями (меланома В-16, опухоль Льюиса) и на крысах с лимфосаркомой Плисса курсовое введение экстракта родиолы приводило к снижению частоты метастазиро-вания и рецидивирования в 2—5 раз. В сочетании с цитостатиком (циклофосфаном) препарат значительно усиливал противоопухолевую и особенно противомета-статическую эффективность последнего, причем в ряде случаев метастазы в опытных группах полностью отсутствовали. Аналогичным образом при использовании экстракта родиолы усиливался и противорецидив-ный эффект сарколизина [41 ]. Значительный противоопухолевый и противометастатический эффект экстракта родиолы описан при совместном использовании циклофосфана и экстракта родиолы в эксперименте [4, 17].
Как известно, энтеропатии представляют собой весьма частое осложнение цитостатической терапии. В этой связи профилактика и восстановление повреждений слизистой оболочки кишечника являются необходимым компонентом предупреждения цитостатической болезни. При использовании в качестве корректора повреждений слизистой оболочки кишечника, вызываемых цитостатиками (5-фторурацилом или рубомици-ном), родиолы розовой наблюдались стимуляция процессов репаративной регенерации, быстрое восстановление количества клеток слизистой оболочки до уровня контроля, снижение числа патологических митозов и увеличение митотического индекса по сравнению с группами животных, получавших только цитостатики. При этом торможение роста опухолей при сочетанном лечении даже усиливалось [4—6 ]. К.В. Яременко и соавт. [41] и С.Н. Удинцев и соавт. [33] обращают внимание на существенное снижение при использовании препаратов родиолы токсического действия сарколизина и циклофосфана. Одним из побочных эффектов многих химиопрепаратов, применяемых при лечении онкологических заболеваний, является гепатоток-сичность. С этой точки зрения обращают на себя внимание гепатозащитные свойства золотого корня, их способность активировать восстановительные процессы в печени и оказывать нормализующее влияние на желчевыделительную функцию [ 1 ].
Т.Ф. Мариной и соавт. [24 ] при изучении синтетического аналога моногликозида родиолы розовой — паратирозола — была выявлена иммуномодулирую-
12. Голотин В.Г., Брехман И.И. и др. // Лекарственные средства Дальнего Востока. Вып. 2. — Владивосток, 1972.
13. Дардымов И.В. II Механизмы действия препаратов женьшеня и элеутерококка: Дис. ... д-ра мед. наук. — Владивосток,
1986.
14. Дементьева Л.А., Яременко КВ. II Бюлл. СО АМН СССР.
— 1983. — № 6. — С. 77—79.
15. Дементьева Л.А., Яременко КВ. II Вопр. онкол. — 1987. — Т. 33, № 7. — С. 57—60.
16. Джиоев Ф.К II Конференция по вопросам лекарственной терапии в онкологической клинике: Материалы. — Л., 1964. — С. 54—56.
17. Ибрагимова С.Г. II Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Вып. 2: Тезисы Всесоюз. конф. — Томск, 1989. — С. 69—70.
18. Кириллов О.Н. II Опыт фармакологической регуляции стресса. — Владивосток, 1965.
19. Коваленко И.Г., Берштейн Л.М., Остроумова М.Н., Диль-ман В.М. II Вопр. онкол. — 1989. — Т. 35, № 7. — С. 815— 822.
20. Крендаль Ф.П., Левина Л.В., Крюкова Е.В. II Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Вып. 2: Тезисы Всесоюз. конф. — Томск, 1989. — С. 85.
21. Лапаев И.И. // Воен.-мед. журн. — 1966. — №8. — С. 84.
22. Лупандин А.В., Лапаев И.И. II Лимонник. — Хабаровск, 1981.
23. Лупандин А.В., Колосова Н.Г., Матаев Р.Н. II Острый и хронический стресс. — Сыктывкар, 1986 — С. 86—90.
24. Марина Т.Ф., Зимина Т.А., Суслов Н.И. // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Вып. 2: Тезисы Всесоюз. конф. — Томск, 1989. — С. 101 — 102.
25. Мирошниченко И.В., Ярилин А.А., Акназарова Р.К II Хим.-фарм. журн. — 1985. — № 2. — С. 139—142.
26. Нго Ынг Лонг II 28-е совещание соц. стран по космической медицине и биологии: Материалы симпозиума. — М., 1985
— С. 68—69.
27. Нетеса В.А., Вставская Ю.А. II Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. — Новосибирск, 1983. — С. 211.
28. Овсянникова В.Я. II Материалы 2-й научной конф. межобл. о-ва патофизиологов Восточной Сибири и Дальнего Востока.
— Благовещенск, 1975.
29. Пашинский В.Г., Яременко КВ. II Проблемы онкологической фармакотерапии. — Томск, 1983. — С. 200.
30. Летков В. 11 Новые данные об элеутерококке и других адап-тогенах. — Владивосток, 1981. — С. 106—112.
31. Саратиков А.С., Краснов Е.А. II Родиола розовая. — Томск,
1987.
32. Смолина Т.П., Крылова И.В. II Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Вып. 2: Тезисы Всесоюз. конф. — Томск, 1989.
33. Удинцев С.П., Кузнецов В.В. II Тезисы IV научно-практической конференции "Здоровье человека в Сибири" — XII. — Красноярск, 1988.
34. Хван Дон Хак II Определение индивидуальной чувствительности онкологических больных к различным биомодификаторам иммунитета: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 1989.
35. Хушбатова З.Л., Таишухамедова Ф.И. II Сборник науч. трудов "Анализ и фармакологическое изучение некоторых физиологически активных веществ". — Ташкент, 1987.
36. Циммерман Я.С., Голованова Е.С., Романова Ж.Н. II Сов. мед. — 1989. — № 10. — С. 88—91.
37. Чукши’в Е.М., Деев М.И. // Биологический скрининг, механизм действия и токсикометрия новых продуктов органического синтеза: Сборник науч. трудов. — Пермь, 1986. — С. 22—26.
38. Чубарое В.Н., Рубцова КР, Филатова КФ. II Фармакол. и токсикол. — 1989. — Т. 52, № 2. — С. 55—59.
39. Яременко КВ. // Некоторые пути лекарственных воздействий на процесс метастазирования злокачественных опухолей: Дис. ... д-ра мед. наук. — Киев, 1975.
40. Яременко КВ., Дементьева Л.А., Зуева Е.П. II Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. — Новосибирск, 1983. — С. 243—244.
41. Яременко КВ. II Вопр. онкол. — 1989. — Т. 35. — С. 60— 63.
42. Chang Н.М. Ginseng // Eur. J. Clin. Pharmacol. Abstr. 4 World Conf. Clin. Pharmacol, and Thep, Mannheim—Heidelberg. July 23—28, 1989. 36 Suppl. — P. 11.
43. Chve Tasep. II Medicinal Plant. — 1987. — P. 605.
44. Hurman D.J. II Gerontol. — 1956. — № 3. — P. 298.
45. Murata Isamu. 11 New Nutritich, 1977, Japan.
46. Qian Bo Chu, Zan Xing, Xuhg Li Bo et al. II Acta Pharmacol. Sin. — 1987. — № 3. — P. 227—280.
щая и антистрессорная активность. Кроме того, что чрезвычайно важно в патогенетическом механизме метастазирования, препарат препятствовал перекисно-му окислению липидов в клеточных мембранах.
Можно надеяться, что значительный противоопухолевый и особенно противометастатический эффект препаратов золотого корня, выявленный в эксперименте, будет выражен и при применении препаратов у онкологических больных.
Поступила 02.07.91 / Submotted 02.07.91
© Коллектив авторов, 1993 УДК 616..8-006.04-033.2
А.О. Войнаревич, Е.Б. Золотухина
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИКИ ЭКСПЕРТНЫХ РЕШЕНИЙ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ МЕТАСТАЗОВ В МОЗГ
НИИ клинической онкологии
Своевременная и точная диагностика метастатического поражения центральной нервной системы (ЦНС) является важной задачей онкологии, определяя объем и характер терапевтических мероприятий, а в конечном итоге и прогноз заболевания.
В настоящее время медицина располагает рядом диагностических инструментальных методов для выявления метастатического поражения ЦНС у онкологических больных, таких как сканирование, компьютерная рентгеновская томография и эмиссионная томография головного мозга. Несмотря на это, диагностика метастатического поражения ЦНС достаточно трудна, так как применяемые инструментальные методы имеют, как правило, неоднозначные оценки специфичности и чувствительности, выражаемые в числах. Точечные оценки их весьма многообразны и разноречивы для каждого из методов [2 — 5 ].
Оценки достоверности в литературе не приводятся, не существует единой методики построения итоговых заключений по совокупности методов. Поскольку заключения клинического осмотра и инструментальных методов могут различаться у одного и того же пациента (есть очаг или его нет), нами была предложена и апробирована методика построения агрегированных заключений по совокупности результатов отдельных клинико-инструментальных методов, которая позво-
47. Odaima Y. II Yakuyo Ninjin: Sono Kenkya to Shinpo (China).
— 1989. — P. 134—209.
48. Sandberg F. II Planta Medica. — 1973. — Vol. 24. № 4. — P. 392—396.
49. Singh V.K., Agarwai S.S., Gupta B.M. II Proc. 4-th International Ginseng Symposium, Korea, 1984. — P. 225—232.
50. Takeda A., Katoh N., Yonezawz M. 11 J. Radiat. Res. — 1981.
— Vol. 22. — P. 323—325.
51. Takeda A., Katoh N., Yonezawa M. II Radiat. Res. — 1982. — Vol. 23, № 2. — P. 150—167.
52. Tarter P.J., Papotestas A.E., Joahnovich J. et al. // Cancer (Philad.). — 1981. — Vol. 47. — P. 2222—2227.
53. Yang Guizhen, Ma Tonghui II Bethune Univ. of Med. Sci., Chag Chun (China). — 1983. — № 8. — P. 605.
54. Yang Quizhen, Bactac, Geng Paili II J. of Traditional Chinese Med. — 1986. — Vol. 6, № 3. — P. 191—194.
55. Yang Quizhen, Yu Yong Li. II J. of Traditional Chinese Med. —
1988. — Vol. 8, № 2. — P. 135—149.
56. Yeung H.W., Cheung K., Leung KN. II Amer. J. Med. — 1982.
— Vol. 10, № 1. — P. 44—45.
57. Yonezawa M., Takeda A., Katoh N. II Proc. 3 International Ginseng Symposium, Seoul, 1980. — P. 17—20.
58. Yu Yong Li, Yang Quizhen HU Bethune Med. Univ. — 1985.
— P. 28—30 (China).
59. Yu Yong Li. II J. of Traditional Chinese Med. — 1988. — Vol.
13, № 2. — P. 135—140.
60. Yun Yeon S., Moom Hae S., Yeong R. II Cancer Detect, and Prev., 1987.
61. Yun T.K., Yun Y.S., Han I.W. II Proc. 3-rt intern. Ginseng Simpos., Korea, 1980. — P. 87—113.
62. Lisheng Lin, Qin Wang Zheng, Rongliany et al. // J. Lawzhou
Univ. (China). — 1990. — Vol. 26, № 1. — P. 55—59.
A.O. Voynarevich, E.B. Zolotukhina
PROCEDURE OF EXPERT DECISIONS IN DIAGNOSIS OF BRAIN METASTASES
Research Institute of Clinical Oncology
Timely and accurate diagnosis of metastases to the central nervous system (CNS) is an important problem of oncology, as the diagnosis determines extent and character of therapeutic measures and, eneventually, prognosis of the disease.
There are a number of diagnostic instrumental methods currently applied for detection of CNS metastases in cancer patients, including scanning, computer X-ray tomography, emission tomograhy of the brain. Nevertheless diagnosis of CNS metastases is rather difficult because numerical estimates of specificity and sensitivity given by the instrumental methods are as a rule ambiguous. Point evaluations of these parameters obtained by every method are divergent and equivocal [2 — 5].
We have failed to find either evaluation of test validity or a universal procedure of deriving final conclusions for sets of the tests in the literature. As conclusions of clinical examinations and instrumental studies may differ in the same patient (metastases or no metastases) we have developed and tested a procedure for drawing aggregate conclusions basing on results of individual clinical instrumental investigations that minimizes probability of diagnostic mistakes [1 ]. The purpose of this investigation was to distinguish an optimal complex of diagnostic methods for detecting
