CC BY
574
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ... 15
УДК 616-006-08-059:615.322
С. В. Корепанов1, Т.Г. Опенко2
ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ В ОНКОЛОГИИ
1 Алтайский филиал ФГБЦ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, Барнаул 2ФГБУ НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск, Россия
Контактная информация:
Опенко Татьяна Геннадьевна, научный сотрудник лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований хронических неинфекционных и эндокринных заболеваний НИИ терапии СО РАМН адрес: 630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1; тел.: +7(953)69-5659 e-mail: [email protected]
Статья поступила 20.08.2012, принята к печати 31.10.2012
Резюме
Среди хорошо изученных и внесенных в Перечень разрешенных к применению в медицине лекарственных растений, которые можно использовать в онкологической практике в качестве иммуномодуляторов, непосредственный практический интерес представляют элеутерококк колючий, подорожник большой, бадан толстолистный и солодка голая. Авторы рекомендуют применять их в сопроводительной терапии во время химио-или лучевого лечения.
Ключевые слова: онкология, иммуномодуляторы растительного происхождения, элеутерококк колючий, подорожник большой, бадан толстолистный, солодка голая.
S. V. Korepanov1, T. G. Openko2 THE MEDICINAL PLANTS
WITH IMMUNOMODULATING PROPERTIES IN ONCOLOGY
Siberian branche of FSBI «N.N. Blokhin RCRC» RAMS, Barnaul
2Siberian Branch of Institute of Internal Medicine RAMS, Novosibirsk
Abstract
Among the well-studied medicinal plants deserve attention Eleutherococcus senticosus, Plantago major, Bergenia crassifolia and Glycirrhiza uralensis for use in oncology practice.
Key words: oncology, herbal immunomodulators, Eleutherococcus senticosus, Plantago major, Bergenia crassi-folia, Glycirrhiza uralensis.
Введение
В современной онкологии востребованы эффективные и безвредные средства усиления защитных свойств иммунной системы. При раке не осуществляется важнейшая задача иммунитета, состоящая в уничтожении клеток, имеющих генетические отличия от собственных [13]. Нарушение процесса элиминации чужеродных клеток приводит к ускользанию опухоли от иммунологического надзора. Наиболее вероятные причины этого - отсутствие чужеродных антигенов на поверхности опухолевых клеток, их анатомическая изоляция от им-мунокомпетентных клеток или тотальная иммуносупрессия. В этой ситуации иммунный ответ у больных не развивается. Возможно также искажение иммунного сигнала при внутриклеточной транспортировке антигена, внутриклеточное расщепление пептидного участка антигенного белка или недостаточная экспрессия специфичных лигандов. Кроме этого, описана негативная селекция им-мунокомпетентных Т-лимфоцитов для обеспечения толерантности к опухолевым антигенам. Опухолевая клетка может активировать апоптоз Т-лим-фоцитов с помощью расположенных на их поверхности СБ95-рецепторов. Опухолевые клетки, кроме всего перечисленного, могут быть нечувствительны к цитотоксическому воздействию или реагировать на него усилением митоза. Важно и то, что опухолевые клетки делятся гораздо быстрее, чем нор-
мальные, и лимфоциты не успевают их уничтожать [2; 6; 19]. Поэтому иммуномодулирующее воздействие признано важным элементом противоопухолевого лечения безусловно [12]. В настоящее время в арсенале практической медицины есть много иммуномодуляторов, однако сохраняется интерес к лечению травами, изучается состав и механизм действия их активных компонентов, расширяется перечень лекарственных растений, разрешенных к употреблению в медицине [1; 3; 4; 40; 48]. Это связано с потребностью в новых безопасных и доступных средствах лечения.
Среди хорошо изученных и внесенных в Перечень разрешенных к применению в медицине лекарственных растений, которые можно использовать в онкологической практике в качестве иммуномодуляторов, непосредственный практический интерес представляют элеутерококк колючий, подорожник большой, бадан толстолистный и солодка голая.
Элеутерококк колючий (Eleutherococcus senticosus Maxim. или Acanthopanax senticosus), семейство Аралиевые представляет собой колючий кустарник, произрастающий в Приморье и Среднем Приамурье [18]. Корни содержат комплекс биологически активных веществ, объединенных под общим названием элеутерозидов, подгруппы А-М [37]. Некоторые элеутерозиды содержатся также и в листьях элеутерококка. Элеутерозиды принадлежат к различным химическим группам (лигнаны, фенилпропаны, кумарины, стеролы, сахара).
Большинство из них описаны под различными названиями [28]. Наиболее активные компоненты элеутерококка - лириодендрин (элеутерозид E), сирингин (элеутерозид B) и сесамин (элеутерозид B4) - оказывают иммуностимулирующее действие, лириодендрин повышает уровень эндорфинов в крови у крыс, что показано в клинических и лабораторных экспериментах [3; 28; 30; 33; 42].
Элеутерококк классифицируют как расте-ние-адаптоген. Концепцию адаптогенов и неспецифической резистентности впервые выдвинули советские исследователи во второй половине ХХ века, когда были начаты исследования элеутерококка как сырья для замены дорогого азиатского женьшеня Panax ginseng [28]. Особенности действия адаптогенов растительного происхождения: полная безвредность в терапевтических дозах; усиление неспецифического иммунитета у больного и у здорового человека; повышение сопротивляемости множеству физических, химических или биологических факторов; уравновешивание функций системы иммунитета в целом [22; 28]. Ни один известный патентованный иммуномодулятор не обладает таким комплексом полезных качеств одновременно. Экстракт элеутерококка имеет эквивалентную или даже более высокую биологическую активность, чем женьшень, которая сравнима с активностью синтетических препаратов. Элеутерозиды подавляют активность свободных радикалов [28], проявляют противоканцерогенный, радиопротек-торный, гипохолестеринемический, гипогликеми-ческий, холеретический, противовоспалительный, жаропонижающий и антибактериальный эффекты, в экспериментах найдены гепатопротективные свойства [3]. В экспериментах на мышах элеутерозиды B и D вызывают увеличение активности Т-киллеров в 3 раза после введения водного экстракта элеутерококка интраперитонеально [53]. In vitro жидкий экстракт элеутерококка ингибирует репликацию РНК вирусов гриппа А, человеческого рино-вируса и респираторных синцитиальных вирусов, индуцирует продукцию и усиливает эффект lL-1 и IL-6 в лабораторных и клинических исследованиях [33; 51]. Введение препаратов элеутерококка
(Argoeleuter и Immuplant, Польша) мышам приводило к выраженному повышению уровня иммуноглобулинов в крови [30].
Высокая иммуномодулирующая активность у больных раком, ослабленных химиотерапией, доказана в клинических исследованиях растительных адаптогенов с разным механизмом действия (элеутерококк, левзея сафлоровидная, родиола розовая и лимонник китайский, препарат AdMax, США) в РОНЦ [42].
В слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях показано, что прием экстракта элеутерококка в течение месяца приводит к статистически значимому повышению общего количества и всех фракций лимфоцитов [23]. У детей, получавших в течение двух месяцев жидкий экстракт элеутерококка, увеличивается количество лимфоцитов и уменьшается на 10 % частота простудных заболеваний и на 60 % - пневмоний в год, а у здоровых взрослых наблюдается увеличение общего количества Т-лимфоцитов и Т-киллеров [20; 34].
Адаптогены обладают стресс-протективным эффектом. Он связан с регулированием гомеостаза через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, медиаторы стресса и увеличение продукции АТФ. Проявляется повышением работоспособности, выносливости и продолжительности жизни
[46]. У животных при моделированном стрессе в результате приема элеутерококка повышается уровень аскорбиновой кислоты и уменьшается гипертрофия надпочечников, увеличивается выносливость [44], повышается концентрация биогенных аминов (норадреналина и допамина) в головном мозге [32], стрессовые язвы желудка не развиваются [37]. У человека усиливается апоптоз клеток рака желудка [39].
Важной особенностью препаратов элеутерококка является возможность назначения их при повышенном артериальном давлении, в то время как для женьшеня это является противопоказанием [37].
Подорожник большой Plantago major L., семейство Plantaginaceae - многолетнее травянистое растение, содержит комплекс биологически активных веществ [18]. В молодых листьях найдены иридоид-гликозиды (аукубин, каталпол), аспе-рулозид, глобуларин и метиловый эфир дезацетил-асперуловой кислоты, аскорбиновая и лимонная кислоты, фенилэтанолы (астеозид, цистанозид F), клейкие вещества (галактуроновая кислота), полисахариды, флавоноиды (апигенин, лютеолин), танины, фенольные карбоксильные кислоты, кумари-ны, сапонины, летучие масла, в золе - кремниевая кислота, цинк и калий [18; 24; 37]. В народной медицине используется как ранозаживляющее, болеутоляющее и антимикробное средство, при болезнях кожи, дыхательных путей, органов пищеварения, репродуктивных органов, системы кровообращения и против рака. Активность подтверждена экспериментами. PMII-пектин из листьев подорожника вызывает у здоровых лиц активацию комплемента, сравнимую по интенсивности с иммуноглобулином IgG [26; 29]. При добавлении сока подорожника большого во время лечения цитостатиками повышается активность перитонеальных макрофагов, увеличиваются количество и активность Т-киллеров, уменьшается токсическое действие цитостатиков на лейкоциты. Введение сока подорожника внутрь мышам с перевиваемыми опухолями предупреждает развитие нейтропении во время лечения циклофосфаном и 5-ФУ [3; 31]. У крыс введение экстракта подорожника вызывает дозозависимое усиление продукции оксида азота и ФНО-а в перитонеальных макрофагах, индуцирует дозозависимую лимфопролиферацию в 3-12 раз. На мышах с опухолью Эрлиха показана противоопухолевая активность подорожника [45]. Антибактериальная активность 1 мл 2 %-ного р-ра гликозида аукубина в отношении St. aureus эквивалентна 600 ЕД пенициллина [38]. Выраженная иммуномодулирующая активность и широкий терапевтический диапазон дает основания для использования этого растения в медицине при различных заболеваниях, включая рак [26, 50].
Бадан толстолистный Bergenia crassifolia L. сем. Камнеломковые (Saxifragaceae), многолетнее вечнозеленое травянистое растение, произрастает в Восточной Сибири, в горах Алтая, Забайкалья и Юго-Западной Якутии.
В листьях и корневищах содержатся глико-зиды - производные изокумарина (бергенин) [18], макро- и микроэлементы: калий, кальций, магний, железо, медь, цинк, кобальт, хром, алюминий, барий, ванадий, селен, никель [11]. Экстракт или отвар из корневища бадана применяется в медицине как противовоспалительное, жаропонижающее, уросептическое, вяжущее средство при заболеваниях мочевыводящих путей, органов дыхания и желудочно-кишечных заболеваниях.
Изучение влияния бадана на параметры специфического иммунитета у мышей в экстремальных условиях (иммобилизационный стресс, введение циклофосфана) показало, что введение сухого экстракта приводит к нормализации количества иммунокомпетентных клеток в селезенке, уменьшению воспаления и снижению выработки клетками провоспалительных цитокинов [27].
Пектиновый полисахарид из зеленых листьев бадана бергенан BC вызывает in vivo усиление гуморального иммунитета, in vitro - клеточного. Введение мышам бергенана ВС приводит к усилению реакции гиперчувствительности замедленного типа. В клеточной культуре он увеличивает активность нейтрофилов, генерацию кислородных радикалов перитонеальными макрофагами и повышение спонтанной адгезии лейкоцитов [47].
В исследованиях была показана антиоксидантная активность экстракта из листьев бадана [49]; раскрыт механизм ингибиции АТФ-зависимых калиевых каналов [43]; доказано положительное влияние на параметры специфического и неспецифического иммунитета [27]; найдена иммуностимулирующая активность в отношении гуморального и клеточного иммунитета и выявлено подавление адгезии нейтрофилов [47]. В Томском НИИ фармакологии изучена адаптогенная активность сухого экстракта из бадана толстолистного. Показано, что в условиях конфликта и вырабатывания условного рефлекса у крыс прием экстракта приводит к увеличению вклада дельта-ритма в общую спектральную активность мозга, к депрессии альфа- и бета-ритма и в некоторых случаях - к депрессии тета-ритма. Поведение животных, получавших экстракт бадана, становилось более рациональным, что свидетельствовало об улучшении ситуационной адаптивности [52].
Солодка голая Glycirrhiza uralensis Fisch./Gl. glabra L., семейство Бобовые (Leguminosae) - это многолетнее травянистое растение с мощным корневищем, которое растет большими зарослями в Поволжье, на Кавказе, в Средней Азии [18]. Растение включено во все издания отечественной Фармакопеи [3].
Солодка голая широко применяется в качестве лекарственного растения в восточной и традиционной медицине. Корневище содержит около 400 изученых биологически активных веществ: сапонин глицирризин, который расщепляется при гидролизе на глюкуроновую и глицирретиновую кислоты, тритерпеновые сапонины, которые обладают сладким вкусом (глицирам), флавоноиды (изо-ликвиритин, ликурозид, неоликурозид), флавоны, изофлаваны (глабридин, ликорицидин, гиспаглаб-ридин A и B), кумарины. 10 % сухого веса составляют полисахариды глицирризан GA и кислые полисахариды GP-I и GP-II, обладающие иммуномодулирующими свойствами [18; 37; 55].
Сапонины, особенно глицирризин, стимулируют активность реснитчатого эпителия в трахее и бронхах [3]. Флавоноид ликвиритозид обладает спазмолитическим действием. Содержащиеся в экстракте прениловые хальконы, изофлаваны и изофла-воны (ликорицидин, глаброл, гиспаглабридин, глаб-рен, глабридин) и кумарины (глицикумарин, лико-кумарин) проявляют антибактериальную и противо-микозную активность даже в небольших концентрациях [3; 37]. Глицирризовая кислота и ее агликон глицирретиновая кислота уменьшают явления воспаления, тормозя движение лейкоцитов к его очагу, но не подавляют синтез простагландинов [18; 41]. В
составе травяных сборов солодка, благодаря высокой поверхностной активности глицирризина, потенцирует действие других компонентов [37].
В исследованиях показано, что введение глицирама мышам с перевиваемыми опухолями во время их лечения циклофосфаном приводит к увеличению количества лейкоцитов в периферической крови почти в 2 раза и к усилению противоопухолевого действия цитостатиков [17; 54].
В экспериментах на курах был изучен иммуномодулирующий потенциал стандартизованных спиртовых экстрактов подорожника большого и солодки голой. Найдено их мощное совместное влияние на клеточный иммунитет [29]. Как показывает целенаправленный анализ научных публикаций, известные в народной медицине лекарственные растения представляют интерес для изучения, и при этом выявляются их неожиданные новые полезные свойства.
Неправильный прием преператов из лекарственных растений может приводить к развитию побочных эффектов. Так, длительный прием солодки в высоких дозах (50 г сухого экстракта ежедневно) вызывает псевдоальдостеронизм (гипокалиемию, отеки, артериальную гипертензию и жалобы со стороны сердца). После отмены препарата симптомы исчезают [37]. В-глицирретиновая кислота подавляет активность 11-р-гидроксистероид-дегидрогеназы, которая превращает кортизол в кортизон, результате чего развиваются симптомы дефицита последнего [21]. Поэтому препараты солодки не рекомендуется принимать более 6 недель. Во время лечения необходимо соблюдать диету, богатую калием. При сопутствующей артериальной гипертензии, при нарушении сердечной или почечной функций солодку назначают с препаратами калия, сердечными гликозидами [5]. Солодку нельзя назначать вместе со спиронолактона-ми и амилоридом [37].
Экстракт элеутерококка повышает активность гексобарбитала у крыс и антибиотиков мо-номицина и канамицина у человека [35]. В экспериментах на животных может проявляться гипог-ликемический эффект элеутерококка [25], однако у человека стандартизованные экстракты в терапевтических дозах не влияют на метаболизм лекарств, утилизируемых системой цитохромов печени. Элеутерококк, как и другие адаптогены, не предназначен для продолжительного приема, а должен назначаться короткими курсами [36].
Некоторые компоненты лекарственных растений могут вызывать аллергические реакции. Побочные эффекты у экстрактов подорожника и бадана не описаны.
Опираясь на литературные и собственные экспериментальные данные, врач-онколог и фитотерапевт С.В.Корепанов предложил схему сопроводительного лечения лекарственными растениями («Способ профилактики и лечения осложнений при лучевой и (или) химиотерапии злокачественных новообразований», Государственный реестр изобретений РФ 27.04.2008 г., №2322999). Лекарственные растения объединены в протекторные сборы разного состава по их совокупному защитному и иммуномодулирующему воздействию. Например, при лучевой терапии рака органов малого таза предложен сбор, содержащий кроме иммуномодуляторов подорожника большого (10-20 %), солодки голой (10-15 %) и бадана толстолистного (10-15 %), другие лекарственные растения - ромашку аптечную (10-20 %), тысячелистник обыкновенный (20-25 %), толокнянку обыкновенную (15-25) и зверобой продырявлен-
18 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ...
ный (20-25 %). При раке легкого предложен сбор из подорожника большого (10-15 %), солодки голой (20-25 %), ромашки аптечной (15-20 %), эвкалипта (15-20 %), девясила (15-20 %) и чабреца (20-25 %). При раке молочной железы - из солодки голой (1015 %), золотого корня (15-20 %), ромашки аптечной (10-25 %), бессмертника песчаного (20-25 %), рас-торопши пятнистой (10-20 %) и солянки холмовой (10-20 %). Растения перед изготовлением сбора измельчают, смешивают и таблетируют по 2 г (разовая доза). Перед употреблением одну таблетку заливают одним стаканом кипятка и настаивают 10 минут, принимают 2 раза в день.
Одновременно с фитосбором назначают офи-цинальный экстракт элеутерококка жидкий (по 1525 капель, 2 раза в день). Прием водного экстракта протекторного сбора и экстракта элеутерококка начинают за 3-10 дней до начала химио-лучевого лечения. После окончания курса лучевой или лекарственной терапии назначение этих лекарственных растений продолжают в течение 1-3 мес.
Принципиальное отличие такого способа сопроводительного лечения заключается в том, что экстракты лекарственных растений назначаются до появления осложнений, связанных с терапией, с целью их профилактики, а комплекс лекарственных трав подобран с учетом их защитного и иммуномодулирующего действия, а не противоопухолевого.
В НИИ фармакологии Томского НЦ СО РАМН проведен ряд исследований, показавших способность предложенных фитосборов, вводимых совместно с экстрактом элеутерококка, ингибиро-
вать рост аденокарциномы Эрлиха и карциномы легких Льюис у лабораторных животных. В эксперименте на мышах обнаружено повышение противоопухолевого эффекта циклофосфана и уменьшение лейкоцитоза периферической крови при добавлении к лечению фитосборов и экстракта элеутерококка [10; 14-16].
В радиологическом отделении Алтайского краевого онкологического диспансера в 2006-2008 гг. проведен ряд клинических испытаний, в которых обнаружено, что у больных раком шейки матки, получавших во время ЛТ в качестве сопроводительной терапии экстракты из растений-иммуномодуляторов, наблюдались более высокие показатели иммунологического статуса (менее выраженная лейкопения, больше Т-лимфоцитов СБ4 и СБ8, выше уровень иммуноглобулинов) и более раннее восстановление до исходного уровня [7-9].
Таким образом, иммуномодулирующие свойства элеутерококка колючего, подорожника большого, бадана толстолистного и солодки голой были подтверждены в лабораторных и клинических экспериментах. Их можно рекомендовать в качестве сопроводительного лечения в онкологии с целью улучшения иммунологических показателей.
Дальнейшее изучение этих и других лекарственных растений с иммуномодулирующими свойствами позволит более полно раскрыть фармакокинетику их биологически активных веществ и, как мы надеемся, создать новые фитопрепараты для повышения защитных сил организма и снижения побочных эффектов противоопухолевой терапии.
Литература
1. Вайс Р. Ф., Финтельманн Ф. Фитотерапия. Руководство. - М.: Медицина, 2004. - 534 с.
2. Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология. - 2001. - №6. - С. 4-10.
3. Гольдберг Е.Д., Разина Т.Г., Зуева Е.П. и др. Растения в комплексной терапии опухолей. - М.: Издательство РАМН, 2008. - 232 с.
4. Горяев М.И., Шарипова Ф.C. Растения, обладающие противоопухолевой активностью. - Алма-Ата: АН КазССР, 1983. - 173 с.
5. Запесочная Г.Г., Быков В.А. Комплексная технология препаратов солодки - 01уеуггЫ7а Ь. // Химия, технология, медицина: Труды Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений. - 2000. - С. 124-31.
6. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г.Лолора-младшего, Т.Фишера и Д.Адельмана. Пер. с англ. - М.: Практика, 2000. - 806 с.
7. Корепанов С.В., Опенко Т.Г. Влияние фитотерапии на динамику иммунологических показателей у больных раком шейки матки в период облучения // Мир науки, культуры, образования. - 2011. -5(30), С. 434-9.
8. Корепанов С.В., Опенко Т.Г. Возможности использования растений - иммуномодуляторов в сопроводительном лечении злокачественных новообразований // Статья в сборнике: Профилактическая и восстановительная медицина. Профилактика онкозаболеваний и улучшение качества жизни больных / Материалы научного совета ЦЭЭР. - Новосибирск: ООО «Алфит», 2011. - С. 116-27.
9. Корепанов С.В., Опенко Т.Г. Фитотерапевтическая профилактика химиолучевых осложнений в онкологии // Статья в сборнике: Профилактическая и восстановительная медицина. Профилактика онкозаболеваний и улучшение качества жизни больных / Материалы научного совета ЦЭЭР. - Новосибирск: ООО «Алфит», 2011. - С. 128-37.
10. Лопатина К.А., Корепанов С.В. Возможность использования фитосборов в комплексной терапии онкологических заболеваний // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил.1. - С. 80-2.
11. Минаева В.Г. Лекарственные растения Сибири / 5-е изд., перераб. и доп. - Новосибирск: Наука. Сиб.
отделение, 1991. - 431 с.
12. Онкология. Под редакцией Д. Касчиато. Пер. с англ. - М.: Практика, 2008. - 1039 с.
13. Петров Р.В. Иммунология. - М.: Медицина, 1983, 368 с.
14. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова Е.Н. и др. Возможности использования фитосбора «Алфит» в комплексной терапии злокачественных новообразований // Сибирский онкологический журнал. - 2006. -2(18). - С. 47-50.
15. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Корепанов С.В. и др. Использование фитокомплекса как дополнительного компонента в лечении злокачественных новообразований // Сибирский онкологический журнал. -2007. - 4. - С. 84-8.
16. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Корепанов С.В. и др. Возможность использования фитосбора в комплексной терапии злокачественных новообразований // Традиционная медицина. - 2009. - 18. - С. 45-9.
17. Сергеев А.В., Кабацкая Г.И., Карасева Л.И. и др. Иммунофармакология препаратов «Каскарутол» и «Солодка» // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 9.
18. Шупинская М.Д., Карпович В.К. Фармакогнозия. Изд. четвертое, переработанное и дополненное. -Л.: Медицина, 1970. - 352 с.
19. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 608 с.
20. Aicher B., Gund H.J., Schutz A. Eleutherococcus senticosus: therapie bei akuten grippalen infekten // Pharm Ztg. - 2001. - 41. - P. 11-8.
21. Armanini D., Lewicka S., Pratesi C. et al. Further studies on the mechanism of the mineralocorticoid action
of licorice in humans // J Endocrinol Invest. - 1996. - 19(9). - P. 624-9.
22. Bleakney T.L. Deconstructing an adaptogen: Eleutherococcus senticosus // Holist Nurs Pract. - 2008. -22(4). - P. 220-4.
23. Bohn B., Nebe C.T., Birr C. Flow-cytometric studies with Eleutherococcus senticosus extract as an immunomodulatory agent // Arzneimittelforschung. - 1987. - 37. - P. 1193-6.
24. Brautigam M., Franz G. Structural Features of Plantago lanceolata mucilage // Planta Med. - 1985. - 51. -P. 293-7.
25. Brinker F. Herb Contraindications and Drug Interactions. 2nd ed. Sandy, OR: Eclectic Medical Publications; 1998. - 123 p.
26. Chiang L.C., Chiang W., Chang M.Y., Lin C.C. In vitro cytotoxic, antiviral and immunomodulatory effects of Plantago major and Plantago asiatica // Am J Chin Med. - 2003. - 31(2). - P. 225-34.
27. Churin A.A., Masnaia N. V., Sherstoboev E.Y., Suslov N.I. Effect of Bergenia crassifolia extract on specific
immune response parameters under extremal conditions // Eksp Klin Farmakol. - 2005. - 68(5). - P. 51-4.
28. Davydov M., Krikorian A.D. Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim. (Araliaceae) as an adaptogen: a closer look // J Ethnopharmacol. - 2000. - 72(3). - P. 345-93.
29. Dorhoi A., Dobrean V., Zähan M., Virag P. Modulatory effects of several herbal extracts on avian peripheral blood cell immune responses // Phytother Res. - 2006. - 20(5). - P. 352-8.
30. Drozd J., Sawicka T., Prosinska J. Estimation of humoral activity of Eleutherococcus senticosus // Acta Pol Pharm. - 2002. - 59(5). - P. 395-401.
31. Fons F., Gargadennec A., Rapior S. Culture of Plantago species as bioactive component resourses: a 20-
year review and recent applications // Acta Bot. Gallica. - 2008. - 155(2). - P. 277-300.
32. Fujikawa T., Soya H., Hibasami H. et al. Effect of Acanthopanax senticosus Harms on biogenic monoamine levels in the rat brain // Phytother Res. - 2002. - 16. - P. 474-8.
33. Gabrielian E.S., Shukarian A.K., Goukasova G.I. et al. A double blind, placebo-controlled study of Andro-graphis paniculata fixed combination Kan Jang in the treatment of acute upper respiratory tract infections including sinusitis // Phytomedicine. - 2002. - 9. - P. 589-97.
34. Gaffney B.T., Hugel H.M., Rich P.A. The effects of Eleutherococcus senticosus and Panax ginseng on steroidal hormone indices of stress and lymphocyte subset numbers in endurance athletes // Life Sci. - 2001. -70. - P. 431-42.
35. Halstead B.W., Hood L.L. Eleutherococcus senticosus/Siberian ginseng: An Introduction to the Concept of Adaptogenic Medicine. Long Beach, CA: Oriental Healing Arts Institute; 1984. - P. 28.
36. Hartz A.J., Bentler S., Noyes R. et al. Randomized controlled trial of Siberian ginseng for chronic fatigue // Psychol Med. - 2004. - 34. - P. 51-61.
37. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals. A Handbook for Practice on a Scientific Basis / Edited by Prof. Dr. Max Wichtl. - Medpharm, Scientific Publishers Stuttgart, 2004. - P. 704.
38. Hetland G., Samuelsen A.B., Lovik M. et al. Protective effect of Plantago major L. Pectin polysaccharide against systemic Streptococcus pneumoniae infection in mice // Scand J Immunol. - 2000. - 52(4). - P. 348-55.
39. Hibasami H., Fujikawa T., Takeda H. et al. Induction of apoptosis by Acanthopanax senticosus HARMS and its component, sesamin in human stomach cancer KATO III cells // Oncol Rep. - 2000. - 7. - P. 1213-
6.
40. Kala Ch.Pr., Dhyani P.Pr., Sajwan B.S. Developing the medicinal plants sector in northern India: challenges and opportunities // J Ethnobiol Ethnomed. - 2006. - 2. - P. 32.
41. Kimuraa M., Inoueb H., Hirabayashib K. et al. Glycyrrhizin and some analogues induce growth of primary cultured adult rat hepatocytes via epidermal growth factor receptors // Eur. J. of Pharmacol. - 2001. - 431. -Iss. 2. - P. 151-61.
42. Kormosh N., Laktionov K., Antoshechkina M. Effect of a combination of extract from several plants on cell-mediated and humoral immunity of patients with advanced ovarian cancer // Phytother Res. - 2006. - 20(5). - P. 424-5.
43. Mironova G.D., Shigaeva M.I., Belosludtseva N.V. et al. Effect of several flavonoid-containing plant preparations on activity of mitochondrial ATP-dependent potassium channel // Bull Exp Biol Med. - 2008. -146(2). - P. 229-33.
44. Nishibe S., Kinoshita H., Takeda H., Okano G. Phenolic compounds from stem bark of Acanthopanax senti-cosus and their pharmacological effect in chronic swimming stressed rats // Chem Pharm Bull (Tokyo). -1990. - 38. - P. 1763-5.
45. Ozaslan M., Didem Karagöz I. et al. In vivo antitumoral effect of Plantago major L. extract on Balb/C mouse with Ehrlich ascites tumor // Am J Chin Med. - 2007. - 35(5). - 841-51.
46. Panossian A., Wikman G. Evidence-based efficacy of adaptogens in fatigue, and molecular mechanisms related to their stress-protective activity // Curr Clin Pharmacol. - 2009 - 4(3). - P. 198-219.
47. Popov S.V., Ovodova R.G., Popova G.Iu. et al. Inhibition of neutrophil adhesion by pectic galacturonans // Bioorg Khim. - 2007. - 33(1). - P. 187-92.
48. Quan H., Lai D., Johnson D. et al. Complementary and alternative medicine use among Chinese and white Canadians // Can Fam Physician. - 2008. - 54(11). - P. 1563-9.
49. RyzhikovM.A., Ryzhikova V.O. Application of chemiluminescent methods for analysis of the antioxidant activity of herbal extracts // Vopr Pitan. - 2006. - 75(2). - P. 22-6.
50. Samuelsen A.B. The traditional uses, chemical constituents and biological activities of Plantago major L. A review // J Ethnopharmacol. - 2000. - 71(1-2). - P. 1-21.
51. Steinmann G.G., Esperester A., Joller P. Immunopharmacological in vitro effects of Eleutherococcus senticosus extracts // Arzneimittelforschung. - 2001. - 51. - P. 76-83.
52. Suslov N.I., Churin A.A., Skurikhin E.G. et al. Effect of natural nootropic and adaptogen preparations on the cortex bioelectrical activity in rats // Eksp Klin Farmakol. - 2002. - 65(1). - P. 7-10.
53. Tang W., Eisenbrand G. Chinese Drugs of Plant Origin. Heidelberg, Germany: Sprinfer Verlag, 1992. -P. 1.
54. Wasser S.P. Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulating polisaccharides // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2002. - 60(3). - P. 258-74.
55. Yoshidaa N., Koizumia M., Adachia I., Kawakamib J. Inhibition of P-glycoprotein-mediated transport by terpenoids contained in herbal medicines and natural products // Food and Chemical Toxicology. - 2006. -44(12). - P. 2033-203.
