CC BY
271
10.21518/2079-701X-2017-10-102-109
Н.В. ТИТОВА, к.м.н., Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ПИРАЦЕТАМА И ЦИННАРИЗИНА
В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Статья посвящена обсуждению возможностей применения комплексного препарата Фезам, содержащего 400 мг пираце-тама и 25 мг циннаризина, в неврологической практике. Преимущество комбинации ноотропного и вазоактивного веществ объясняется сбалансированным разносторонним влиянием на разные звенья патогенеза заболеваний. Пирацетам оказывает влияние на текучесть мембран клеток, нейротрансмиссию, обладает нейропротекторным эффектом, влияет на нейро-пластичность, энергетический обмен в клетке и сосудистые механизмы (эритроциты, сосудистую стенку и коагуляцию). Второй компонент препарата циннаризин имеет вазодилатирующие свойства, подавляет активность лабиринта и улучшает реологические свойства крови. При обсуждении лекарственного паркинсонизма описываются противоположные эффекты компонентов препарата на дофаминергическую систему. Препарат Фезам показал свою эффективность в профилактическом лечении мигрени (снижение частоты и интенсивности приступов). У пациентов с хронической ишемией головного мозга Фезам улучшал неврологический статус, когнитивные функции, показатели кровотока и качество жизни. Приводятся данные о положительных эффектах Фезама в восстановительном периоде ишемического инсульта с речевыми и умеренными когнитивными расстройствами. Особенностями режима дозирования является возможность использования как низко-, так и высокодозной терапии. Препарат показал хорошую переносимость и экономические преимущества по сравнению с применением активных веществ по отдельности.
Ключевые слова: пирацетам, циннаризин, ноотропная терапия, лекарственный паркинсонизм, мигрень, хроническая ишемия головного мозга, астенический синдром, Фезам.
N.V. TITOVA, PhD in medicine
Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of Russia, Moscow POSSIBILITIES TO USE A FIXED COMBINATION OF PIRACETAM AND CINNARIZINE IN NEUROLOGICAL PRACTICE The article discusses the possibility of using the complex drug Phezam, containing 400 mg of Piracetam and 25 mg of Cinnarizine in neurological practice. The advantage of a combination of nootropic and vasoactive substances is due to a balanced and diversified influence on the different links of pathogenesis diseases. Piracetam targets the turnover of cell membranes, neurotransmission, has a neuroprotective effect, influences the neuroplasticity, the energy exchange in the cage and the vascular mechanisms (blood cells, cardiovascular wall and coagulation). The second component of the drug Cinnarizine has vasodilatating properties, suppresses the activity of the labyrinth and improves flow blood properties. When discussing the drug-induced parkinsonism, the opposite effects of the drug components on the dopaminergic system are described. The Phezam has shown its efficacy in the preventive treatment of migraines (reducing of frequency and intensity of seizures). In patients with chronic brain ischemia Phezam improved a neurological status, cognitive functions, blood flow indicators, and quality of life. The positive effects of Phezam during the recovery period of ischaemic stroke with speech and moderate cognitive disorders are reported. The characteristics of the metering regime are the possibility to use low-and high-dosage therapy. The drug showed good tolerability and economic advantages over the use of active substances separately. Keywords: Piracetam, Cinnarizine, nootropic therapy, drug-induced parkinsonism, migraine, chronic brain ischemia, asthenic syndrome, Phezam.
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы в неврологии, как и во многих других областях медицины, все большую популярность завоевывают комбинированные препараты, содержащие два активных компонента. В первую очередь это связано с открытием новых механизмов, лежащих в основе неврологических расстройств. Вовлечение нескольких звеньев в патогенез большинства заболеваний нервной системы на практике выражается в необходимости использования препаратов с разными точками приложения, с разными механизмами действия. Как следствие одновременного
назначения нескольких препаратов, невролог нередко сталкивается с проблемой низкой приверженности к лечению. Достижением современной фармакотерапии является разработка и внедрение в клиническую практику препаратов с комбинированным составом, т. е. оптимизация лечебного процесса. Такие лекарственные формы включают в себя активные компоненты со сбалансированным разносторонним влиянием на патологические процессы заболевания, с одной стороны, и в адекватных дозах, не приводящих к усилению побочных эффектов или развитию непредсказуемых фармакологических взаимодействий, с другой стороны. Примером такого сочета-
ния является препарат Фезам (TEVA, Израиль), содержащий ноотропный компонент (пирацетам 400 мг) и вазо-тропный компонент (циннаризин 25 мг).
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПИРАЦЕТАМА И ЦИННАРИЗИНА
В современной нейрофармакологии ноотропные средства являются наиболее бурно развивающейся группой. Ее ярким представителем, «золотым стандартом», эталоном и родоначальником является пирацетам, обладающий очень широким фармакологическим спектром активности. К эффектам препарата относят следующие:
1. Восстановление текучести клеточной мембраны нейронов
Текучесть (или подвижность) - важное свойство липид-но-белковой оболочки клетки, обеспечивающее процессы трансмембранного транспорта и работу рецепторов. Взаимодействие пирацетама с мембраной клеток было показано в исследовании, в котором пирацетам частично предотвращал вызванные алкоголем изменения в фосфо-липидном слое мембраны [1]. Похожий эффект был получен при исследовании токсического воздействия амилоидных пептидов на мембрану клеток. За счет взаимодействия с фосфолипидами мембран пирацетам уменьшал дестабилизацию и дезорганизацию клеточной оболочки, вызванную амилоидными пептидами [2]. Кроме того, пирацетам может восстанавливать текучесть мембраны в ситуации, когда нормальная подвижность мембраны снижается в связи с естественным процессом старения [3, 4].
2. Влияние на нейротрансмиссию
Пирацетам оказывает влияние на несколько нейро-трансмиттерных систем: холинергическую [5-8], серото-нинергическую [9], норадренергическую [10] и глутама-тергическую [11]. Модуляция этих биохимических систем связана с увеличением количества постсинаптических рецепторов и восстановлением функции этих рецепторов. Учитывая данные о влиянии дисфункции системы ацетилхолина и глутамата на когнитивное снижение, эффекты пирацетама на холинергическую и глутаматер-гическую нейротрансмиссию представляют наибольший интерес. На животных моделях пирацетам влияет на уровень ацетилхолина в гиппокампе [8] и увеличивает количество мускариновых холинергических рецепторов в лобной коре у пожилых крыс на 40% [6]. Под влиянием пирацетама нормализовался холинергический дефицит, связанный со старением [5, 7]. Что касается глутаматерги-ческих влияний, то пирацетам способен увеличивать плотность NMDA-рецепторов в переднем мозге у стареющих животных и нормализовать связанную со старением повышенную аффинность L-глутамата к NMDA-рецеп-торам, что является следствием восстановления функции этих рецепторов [11]. Пирацетам также является положительным аллостерическим модулятором ионотропного глутаматного рецептора АМРА [12].
3. Нейропротекторный эффект
В экспериментальных условиях было продемонстрировано, что у животных с токсическим влиянием алкоголя
назначение пирацетама ассоциировано с уменьшением количества маркера повреждения клеточной мембраны - липофусцина [13]. А начало применения пирацетама у животных через 1 ч после вызванного ишемического повреждения коры (и продолжение в течение 3 недель) ассоциировалось с меньшим размером ишемического очага по сравнению с плацебо [14].
4. Эффект на нейропластичность
Под нейропластичностью понимается способность нервной системы к адаптации посредством модификации имеющихся или построения новых нейронных связей и синапсов. Механизмы нейропластичности напрямую вовлечены в процессы памяти и обучения, а также в патогенез нейродегенеративных заболеваний и ишеми-ческих повреждений мозга [15]. На моделях алкогольной интоксикации было показано, что под влиянием пирацетама увеличивается количество синапсов в гиппокампе на 20% [16, 17].
5. Влияние на энергетический обмен в клетке
В исследованиях под влиянием пирацетама в мозге усиливается активность аденилатциклазы, которая катализирует превращение АТФ в циклическую АМФ [18, 19], а также повышается синтез цитохрома Ь5, который является частью механизма переноса электронов в митохондриях [20].
6. Влияние на сосудистые механизмы
■ Уменьшение адгезии эритроцитов к эндотелию стенки сосудов [21].
■ Влияние на сосудистую стенку.
Было показано, что пирацетам снижает время, необходимое для восстановления нормального диаметра артерии после индуцированного спазма [22]. Есть также данные о стимуляции синтеза простациклина под воздействием пирацетама [23]. Вероятно, вазотропное влияние пирацетама опосредовано этим механизмом, поскольку проста-циклин является вазодилатирующим веществом и инги-бирует агрегацию тромбоцитов [24-27].
■ Влияние на коагуляцию крови.
На здоровых добровольцах пирацетам дозозависимо снижал уровень фибриногена и фактора Виллебранда, участвующих в механизмах гомеостаза [23].
■ Влияние на микроциркуляцию.
Усиление микроциркуляции в мозге на фоне пирацетама отмечено как на животных моделях, так и у пациентов с острой церебральной ишемией [28, 29]. Вероятнее всего, улучшение микроциркуляции является результатом влияния на эритроциты, тромбоциты, сосудистую стенку и свертываемость крови.
Наряду с пирацетамом, вторым компонентом препарата Фезам является циннаризин, обладающий следующими свойствами:
■ Блокада медленных кальциевых каналов и связанные с этим вазодилатирующие свойства (в отношении сосудов головного мозга).
На животных моделях было показано, что циннаризин улучшал функциональные последствия транзиторной глобальной церебральной ишемии [30]. Важной особенно-
стью является отсутствие выраженного влияния на артериальное давление.
■ Влияние на реологические свойства крови: улучшение эластичности эритроцитов за счет блокады входа кальция через стенку эритроцита (уменьшение вязкости крови) [31].
■ Подавление активности лабиринта за счет антигиста-минной активности.
Гистамин - наиболее важный нейромедиатор вестибулярной системы. Гиперактивность гистаминовой трансмиссии (активация рецепторов гистамина в области лабиринта, гипоталамуса, стволово-мозжечковой области) играет ключевую роль в патогенезе вестибулярной дисфункции [32]. Данный эффект циннаризина позволяет успешно использовать его в лечении головокружения и вестибулярных нарушений.
ПРЕИМУЩЕСТВА КОМБИНИРОВАНИЯ ПИРАЦЕТАМА И ЦИННАРИЗИНА
1. Добавление циннаризина к пирацетаму усиливает антигипоксические свойства последнего. В эксперименте на моделях гипоксии комбинация обладала выраженным противогипоксическим эффектом. При одновременном применении комбинации пирацетама и циннаризина повышение устойчивости тканей к гипоксии превышало эффект от применения активных веществ по отдельности.
2. Сочетанное применение пирацетама и циннаризина оказывает нормотимический эффект: активизирующий эффект пирацетама нивелирует седативное действие циннаризина. Это обеспечивает хорошую переносимость комбинированного препарата. Однако при одновременном приеме лекарственных средств, угнетающих ЦНС (снотворных, транквилизаторов), трици-клических антидепрессантов и алкоголя могут усиливаться седативные эффекты, что требует от невролога рационального подхода к комбинированию препаратов и рекомендаций избегать употребление алкоголя во время лечения.
ПРОБЛЕМА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПАРКИНСОНИЗМА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЦИННАРИЗИНА
Лекарственно-индуцированный паркинсонизм - частая причина развития паркинсонизма у пожилых пациентов. Впервые он был описан как следствие приема типичных нейролептиков. Блокаторы кальциевых каналов (циннаризин, флунаризин) также могут приводить к развитию паркинсонизма за счет антагонизма с D2-рецепторами стриатума. Фенотипически лекарственный паркинсонизм на фоне приема циннаризина и флунаризина характеризуется акинетико-ригидной симптоматикой в сочетании в большинстве случаев с тремором [33]. Исследования показали, что в половине случаев отмена блокатора кальциевых каналов может приводить к полному регрессу клинических симптомов [33-38], что связано с временной обратимой блокадой дофаминергической системы.
Ретроспективное исследование показало, что лучший прогноз после отмены блокаторов кальциевых каналов имели пациенты более молодого возраста, с минимальной ригидностью и наличием двустороннего тремора, в отличие от пациентов, имеющих клинический профиль, сходный с болезнью Паркинсона (БП). Сохранение симптоматики после отмены кальциевых блокаторов объясняют возможным необратимым токсическим повреждением системы дофамина [38] или проявлением скрыто текущего нейродегенеративного процесса. Другими словами, речь идет о дебюте БП у пациента, получающего циннаризин на премоторной стадии заболевания. В пользу последней гипотезы свидетельствует факт об улучшении симптомов на фоне антипаркинсонических препаратов, что говорит о пресинаптической дисфункции в стриатуме, характерной для идиопатической БП [33]. Например, было отмечено, что, кроме блокады D2-рецепторов в полосатом теле, на фоне приема циннаризина может снижаться уровень пресинаптического дофамина и нарушаться работа везикулярного транспортера дофамина [39]. Развитию лекарственно-спровоцированной БП наиболее подвержены пациенты с положительным семейным анамнезом по БП или генетической предрасположенностью к БП [40]. Риск развития лекарственного паркинсонизма на фоне циннаризина прямо пропорционален длительности приема [41]. Поэтому для профилактики развития экстрапирамидной симптоматики в настоящее время используется только курсовой прием. С точки зрения влияния на дофаминергическую трансмиссию препарат Фезам содержит 2 активных компонента (пирацетам и циннаризин) с разнонаправленным действием. В моделях на животных пирацетам усиливал пресинаптическую дофаминергическую активность в стриатуме и уменьшал выраженность токсического паркинсонизма [42, 43]. Учитывая противоположное действие пирацетама на дофаминергическую систему, комбинация его с циннаризином может считаться рациональной.
ПРИМЕНЕНИЕ ФЕЗАМА ПРИ МИГРЕНИ
В терапии мигрени, помимо купирования приступа, при наличии определенных показаний используется профилактическое лечение. Эти показания определяются несколькими факторами: частотой приступов, тяжестью приступов, степенью влияния головной боли на повседневную активность и другими клиническими особенностями. Согласно рекомендациям консорциума по головной боли США [44, 45] показаниями для профилактической терапии мигрени являются:
1. Повторяющиеся приступы мигрени, которые снижают повседневную активность, несмотря на прием купирующих средств (т. е. два приступа или более в месяц, которые вызывают дезадаптацию длительностью 3 дня и более или совсем редкие приступы, но вызывающие более глубокую дезадаптацию).
2. Недостаточная эффективность, побочные эффекты или противопоказания для средств купирования.
3. Чрезмерное использование средств для лечения приступов мигрени.
4. Особые обстоятельства, такие как гемиплегическая мигрень или приступы мигрени с высоким риском стойкого неврологического дефекта.
5. Очень высокая частота головных болей (более 2 раз в неделю) или нарастающая со временем частота приступов с риском развития медикаментозно-индуциро-ванной головной боли в результате повторяющегося использования противомигренозных средств.
6. Желание пациента снизить частоту приступов мигрени.
В настоящее время для снижения частоты и тяжести приступов мигрени могут использоваться разные группы препаратов: бета-блокаторы (пропранолол, метапролол), аспирин (низкие дозы), некоторые группы антидепрессантов (трициклические, ингибиторы моноаминооксида-зы), антиконвульсанты (вальпроаты, топиромат, ламотрид-жин, габапентин). Широко применяются в клинической практике с превентивной целью и блокаторы кальциевых каналов (флунаризин, циннаризин). В исследованиях при сравнении циннаризина с бета-блокатором (пропранолол) и антиконвульсантом (вальпроат) циннаризин продемонстрировал сходную профилактическую эффективность и переносимость [46, 47].
Комбинированный препарат Фезам также изучался у пациентов с мигренью в сравнительном исследовании с циннаризином. Фезам назначался в дозе 1 капсула (400 мг пирацетама и 25 мг циннаризина) 3 раза в сутки, циннаризин - в дозе 25 мг 3 р/сут. Продолжительность приема составила 12 недель. К концу приема отмечалась достоверная положительная динамика в обоих группах. При приеме циннаризина отмечено снижение частоты приступов с 3,40 ± 0,81 до 2,44 ± 1,22 в месяц (р = 0,0005), при приеме Фезама - с 3,78 ± 1,03 до 2,17 ± 0,95 (р < 0,0001). Также в обоих группах значимо снизилась интенсивность приступов мигрени. При этом на фоне приема Фезама отмечалось достоверно меньше случаев рецидивов головной боли после ее полного купирования по сравнению с циннаризином (р = 0,0153). У 50% пациентов из группы Фезама и у 48% пациентов из группы циннаризина было зафиксировано уменьшение частоты мигре-нозных приступов в месяц на 50% и более. Комбинирование циннаризина с ноотропным веществом (пирацетам) в составе Фезама объясняет полученное улучшение памяти и функции внимания у пациентов, получающих комплексный препарат. Также надо отметить хорошую переносимость Фезама и меньшее количество жалоб на сонливость в этой группе. Таким образом, у пациентов с мигренью Фезам продемонстрировал эффективность и безопасность при профилактическом применении [48].
ПРИМЕНЕНИЕ ФЕЗАМА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ХИМ)
Хроническая ишемия головного мозга обусловлена сложным переплетением множества звеньев патогенеза. Поэтому эффективность терапии зависит от адекватного
выбора препаратов, способных влиять на различные компоненты патологического процесса. В комплексной фармакотерапии ХИМ используются препараты как для постоянного приема (гипотензивные препараты, антиа-греганты, антикоагулянты, препараты, влияющие на такие факторы риска, как атеросклероз, сердечная аритмия, диабет), так и средства для курсового назначения. К последним относят препараты, улучшающие метаболизм мозга, восстанавливающие микроциркуляцию, препараты с ангиопротекторными свойствами, антиоксидан-ты, которые в амбулаторной практике назначаются чередующимися курсами на срок 2-3 месяца. Включение комбинированного препарата Фезам с двумя активными компонентами (с нейропротекторным, нейротрофиче-ским и вазотропным эффектами) позволяет в пределах одного курса влиять не только на метаболизм мозга, но и на церебральную перфузию.
Для изучения эффективности Фезама при хроническом нарушении мозгового кровообращения было проведено исследование с назначением препарата в дозе 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 месяцев в сравнении с монотерапией циннаризином (по 50 мг 3 р/сут), монотерапией пирацетамом (по 800 мг 3 раза в сутки) и терапией нефиксированной комбинацией пирацетама 800 мг и циннаризина 50 мг (3 р/сут). На фоне лечения Фезамом отмечалась положительная динамика как большинства неврологических, так и нейропсихологических показателей, в то время как монотерапия циннаризином или пирацетамом приводила к улучшению значительно меньшего числа параметров. В частности, у 93% пациентов, получающих Фезам, отмечалось уменьшение статической и динамической атаксии (в группе циннаризина - у 56%, в группе пирацетама - у 40%). Субъективные жалобы к концу курса лечения Фезамом также подверглись регрессу: отмечено достоверно снижение среднего рейтингового балла по оценке выраженности головной боли, головокружения, снижения памяти и повышенной утомляемости (р < 0,05). Данные гериатрической шкалы Sandoz также продемонстрировали положительные эффекты Фезама: достоверно улучшался балл по таким пунктам, как снижение памяти, депрессия, тревожность, снижение мотиваций, утомляемость, головокружение. Для сравнения: в группе циннаризина было отмечено улучшение только по пункту головокружение, в группе пирацетама - по пунктам снижение памяти, снижение мотиваций, утомляемость и головокружение. Несмотря на то что в результате исследования не было выявлено достоверного изменения когнитивных функций по шкале MMSE, при проведении теста Шульте достоверная положительная динамика была отмечена на фоне приема Фезама, а также монотерапии пирацетамом и комбинации пирацетама с циннаризином. Это отражает положительный эффект препарата на такие показатели когнитивных процессов, как внимание и его устойчивость, психическая устойчивость, эффективность работы, степень вырабатываемости. Кроме того, в группах Фезама и монотерапии циннаризи-ном наблюдалось значимое улучшение при проведении кистевых кинетических проб. Использование ультразву-
ковой допплерографии для объективизации мозгового кровообращения подтвердило, что на фоне Фезама отмечается достоверное улучшение показателей кровотока в средней мозговой артерии: пульсационного индекса и коэффициента реактивности кровотока. Подобные же изменения была зафиксированы и у пациентов, получающих циннаризин (в монотерапии или в комбинации с пирацетамом). Положительная динамика клинических и инструментальных показателей в конце курса лечения Фезамом сопровождалась улучшением качества жизни по шкале SF-36: достоверно улучшились показатели «ролевое физическое функционирование» и «физическое функционирование», что связано с улучшением физического состояния пациентов при хорошей переносимости [49].
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФЕЗАМА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ
Основанием для подобного исследования явился факт наличия множественных неспецифических очагов по данным МРТ у пациентов старше 45 лет с установленным диагнозом рассеянный склероз. Их количество увеличивается с возрастом и при наличии факторов риска сосудистых нарушений [50]. Предполагается, что в патогенезе рассеянного склероза сосудистый компонент может влиять на степень диффузной атрофии вещества мозга и прогрессирование функционального дефицита [51].
В конце курса лечения Фезамом по 2 капсулы 3 р/сут в течение 6 недель у пациентов с РС и сосудистыми факторами риска отмечались изменения, сходные по направленности с изменениями в группе сравнения, которую составили пациенты с дисциркуляторной энцефалопатией. В группе рассеянного склероза отмечалось улучшение субъективного состояния (уменьшение утомляемости, головной боли, головокружения), улучшение микроциркуляции по данным ОФЭКТ (достоверно уменьшался процент снижения уровня перфузии при анализе областей с максимальным снижением перфузии), улучшение показателей церебральной гемодинамики по данным УЗДГ (увеличение систолической и средней скорости кровотока в средней, передней, задней мозговых и в основной артериях) [51]. Дальнейшие исследования по изучению влияния сосудистых нарушений на механизмы нейродегенерации и течение рассеянного склероза могут дать ценную информацию, что позволит планировать терапию с включением в схему заболевания сосудисто-метаболических препаратов.
ВЛИЯНИЕ РАЗНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ФЕЗАМА НА УМЕРЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ,АСТЕНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХИМ В РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ
Влияние разных режимов дозирования Фезама (1 капсула 3 р/сут или 2 капсулы 3 р/сут) изучалось в рамках наблюдательной программы в условиях реальной клини-
ческой практики у пациентов с ХИМ. Для анализа пациенты были разделены на 2 возрастные группы (50-64 и 65-80 лет), чтобы определить возрастной профиль пациентов, наиболее восприимчивых к большей или меньшей суточной дозе. В исследование были включены больные, у которых превалирующим клиническим синдромом были астенический и синдром умеренного когнитивного снижения. Длительность назначения терапии составила 3 месяца.
На фоне лечения (в течение 3 месяцев) было показано положительное влияние на когнитивную сферу, при этом лучший результат был достигнут у пациентов трудоспособного возраста, и прирост балла в этой группе по шкале МоСА носил дозозависимый характер, т. е. был выше при применении высокодозной схемы приема (2 капсулы 3 р/сут). Хотя в старшей возрастной группе не было выявлено разницы в эффектах на когнитивные показатели при применении низко- и высокодозной терапии Фезамом, анализ популяции в целом (без учета возраста) показал, что на фоне большей дозы Фезама отмечался больший прирост балла (медианы) по шкале МоСА, что позволяет рекомендовать высокодозную терапию как более эффективную для коррекции умеренного когнитивного снижения. Стимулирующее влияние препарата и положительная динамика астенического синдрома также была более выраженной в группе трудоспособного возраста и не зависела от суточной дозы препарата. В этом же исследовании было показано значительное улучшение эмоционального фона: увеличение суммарного балла по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), при этом прирост балла был существенно выше при использовании высокодозной терапии в группе трудоспособного возраста. На фоне лечения также уменьшались субъективные жалобы больных (головокружение, шум в ушах, снижение внимания, памяти, шаткость при ходьбе, тяжесть в голове, утомляемость), оцениваемые по субъективному опроснику неврологических расстройств. При анализе возраста и режима дозирования лучший результат был достигнут также в группе более молодых пациентов и при применении высокодозной терапии [52].
ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФЕЗАМА ПРИ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
С целью изучения эффективности Фезама у пациентов с ишемическим инсультом было проведено сравнительное исследование, в котором изучалось влияние на неврологический и нейропсихологический статус, а также реологические свойства крови и состояние церебрального кровотока. Использовалась высокодозная терапия (6 капсул в сутки) в течение 1 месяца, которую начинали на 7-10-е сутки заболевания после прекращения инфу-зионного введения препаратов. Группу сравнения составили пациенты,не получающие нейропротективной или метаболической терапии. В конце курса лечения Фезамом по сравнению с группой сравнения, помимо улучшения субъективных симптомов (общее самочувствие, головная
Фезам®
пирацетам+циннаризин
СИНЕРГИЯ ПИРАЦЕТАМА И ЦИННАРИЗИНА1
Комбинированное лекарственное средство с выраженным антигипоксическим, ноотропным и сосудорасширяющим эффектом1
Краям инструкция пчледициююиущичист—о жирптмогощмирата »оам*
Ъргон« назаамм фпарап: Фезам*. Мввдушщднм непатентованное назааиж И^мцегам +Циннарияи. Ферма аьатуаа: Капсулы, 1 капсуга содержит в качестве актшмл веществ - пирацетам 400 мг, щатаризин 25 иг. Фариавкрамвшчатая грутпа: Ноотропиое федпво. Код ADt N06BX. Показания к применении: Недостаточюсть мозгового кровообращения (атеросклероз сосудов мозга, восстановительный период ишемичесхого и геморрагического инсультов, черепно-мозговых травм, энцефалопатии различного тенеза); Ишжанции; Заболевамн централ^ нервной псгемы, сопровождающиеся снижением ипеллектуально-мнестичесюкфуищий (нарушения памяти, внимания, «строения); Состояния после перенесенной черето-мозговой травмы; Приооргани-ческий синдром с преобладанием признаков астении и адинамщ Астенический синдром пеюогаиого пеней; Лабириттопатии, аатдром Меи>ера; Профилакша мигрени и кинетозов; В составе комплексной терапии низкой обучаемости у детей с поиооргаииеамм оидромом. Пропвоповамтя: Гиперчувствителяость к пирацетаму, |рннарюшу или к какому-шйо из вспомогательных веществ, включенных в состав препарата; тяжегая почечная (клиренс креатинта < 20 мл/мин) и/или печеночюя недостаточность; психомоторное возбужден« на момент назначения щжпарата; хорея Гентинггона; геморрагический инсутм; пациенты с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или тюквзо-галактозная мальабсорбцил; беремемнсть и периодлактации; детский возраст до 5 лет: Способ применит дозы: Внутрь. Обычная поза для взрослых-1-2 капсулы три раза в день в течете 1-3 месяцев в зависимости от такой заболевания. Курс лечения - 2-3 раза в гад. Детям (старше 5 лет) -1-2 капсулы 1-2 раза в дем>. Курслечеми -1,5-3 месяца. IMowe дейстмеДОолтум ннформадо о пабочмхэффектах он. в инструкции пв праиеныааа): Огем. редко- реакции гиперчувствителяоети. Go стороны ЖКТ: в отдельных случаях возможны: усилении слюноотделение, тошнота, рвота, диарея, бапи в животе. Со стороны центральном * периферической нервной системы: гнперкинезня, нервознооь,а)нпиооЪу децхса«; ведианал случаях-голово1фужение, головные боли, атакия, нарушение равновесия, беаонивя замешательство, возбуждение,тревога, галлющаицш. Прочее: повышение сексуальной актинон*. При длительной терапии у пожилых пациентов вазмоямо появление тремора. Срок гцрюсп: 3 пвда.Уанжи отпуска: по рецепту. Per. номер: Г Н01282Ш. С подобной информации в препарате внммомииипыя в инструкции во применению.
Препарат отпускается по рецепту. Для информирования медицинских специалистов, не для демонстрации пациентам. Реклама. С подробной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции по медицинскому применению препарата Фезам".
1. Аструнрн по медицинскому применимо препарата Фезам*. PHEZ-MJ-00004-HCP-01032019
ООО «Твва»
Россия, 115054, Москва, улица Валовая, дом 35 Тал.: +7 495 644-22-34, Факс: +7 495 644-22-35 www.teva.ru
боль, головокружение), отмечалось объективное улучшение когнитивного статуса, которое выражалось в улучшении регуляторных функций (внимание, переключение с одного задания на другое, включение в задание). Кроме того, на фоне Фезама по сравнению с группой сравнения выявлялась более быстрая динамика восстановления речевых нарушений: улучшалась спонтанная речь, активность включения в речевой процесс, семантическая структура речи, что коррелировало с лучшей динамикой этих функций при анализе речевых нарушений по «Скандинавской шкале инсульта». Ультразвуковая доп-плерография также подтвердила преимущество назначения Фезама: достоверно улучшались такие показатели гемодинамики, как пульсационный индекс в средней мозговой артерии и коэффициент реактивности кровотока в средней мозговой артерии на гиперкапнию. После окончания курса Фезама менялись и реологические свойства крови. Значимо снижалась спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов. Полученные данные позволили авторам рекомендовать Фезам в остром и раннем восстановительном периодах острых нарушений м озгового кровообращен ия п о ишем ическому типу, в клинической картине которых наблюдаются речевые и умеренные когнитивные расстройства [53].
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ФЕЗАМ
В современных условиях дефицита финансовых ресурсов здравоохранения все более остро встает проблема фармакоэкономического обоснования при применении лекарственных средств и технологий. В условиях неблагоприятных экономических реалий такой анализ позволяет более рационально подойти к выбору препарата.
2-месячный курс препарата Фезам у пациентов с ХИМ был изучен в исследовании с использованием фармако-экономического метода анализа эффективности или стоимостного анализа эффективности. Рассчитывалась стоимость «суррогатных точек» (определяемых как клиническое выражение конечных точек) и соотношение «стоимость/эффективность» по сравнению с двумя другими стратегиями лечения - монотерапией пирацетамом и монотерапией циннаризином. В качестве «суррогатных точек» использовали регресс неврологических симптомов в баллах, улучшение нейропсихологического статуса по шкале Sandoz, прирост средней скорости кровотока в мозговых артериях по данным УЗДГ. Анализ динамики отдельных клинических показателей и показателей церебральной гемодинамики показал экономические преимущества применения препарата с фиксированной комбинацией пирацетама и циннаризина по сравнению с применением активных веществ по отдельности [54].
ПОКАЗАНИЯ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ
Помимо цереброваскулярной недостаточности (ХИМ и восстановительный период острых нарушений мозгового кровообращения), показаниями к применению препа-
рата Фезам являются восстановительный период черепно-мозговых травм, энцефалопатии различного генеза, заболевания, сопровождающиеся снижением когнитивных функций (памяти, внимания), астенический синдром различного генеза (как психогенный, так и на фоне психоорганического синдрома), мигрень (с целью уменьшения частоты и тяжести приступов головной боли), лабиринтопа-тии и синдром Меньера.
В зависимости от клинических особенностей пациента и патологического состояния препарат может применяться в двух режимах:
1. Низкодозная схема (по 1 капсуле три раза в сутки), что соответствует 1200 мг пирацетама и 75 мг циннаризина в сутки.
Такой режим приема предпочтителен у пожилых пациентов в случае сочетания с факторами риска развития болезни Паркинсона, а также у пациентов с клинической симптоматикой, которая может объясняться пред-двигательной стадией болезни Паркинсона (например, сочетание снижения обоняния, нарушения поведения в фазу сна с быстрым движением глаз, запоров и депрессии). Низкодозная терапия может быть эффективна также в случае назначения с целью профилактического лечения мигрени и для коррекции астенического синдрома.
2. Высокодозная схема (по 2 капсулы 3 р/сут), что соответствует 2400 мг пирацетама и 150 мг циннаризина в сутки.
Этот режим показан в восстановительном периоде инсульта и при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга. Данную дозировку используют при превалировании в клинической картине когнитивных нарушений, травматическом повреждении головного мозга, а также у молодых пациентов.
Обычно курс лечения составляет 1-3 месяца. Возможно повторение курсов 2-3 раза в год и чередование с курсами других препаратов с отличными механизмами действия.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, комбинированный препарат Фезам является примером эффективного и безопасного синер-гического сочетания двух активных компонентов - пира-цетама и циннаризина. Включение препарата в курс лечения неврологических заболеваний, требующих приема ноотропных и вазоактивных лекарственных средств, дает возможность пациенту сократить количество табле-тированных форм, применяемых в течение дня. Это очень актуально при вынужденной, иногда необоснованной, полипрагмазии. Удобство приема повышает комплаент-ность больного, позволяет облегчить врачу в реальной клинической практике подбор дозового режима и режима приема. Кроме того, в современных условиях недостаточного финансирования здравоохранения важным остается фармакоэкономический аспект. Комбинация пирацетама и циннаризина в составе комплексного препарата Фезам является экономически целесообразной и может повысить доступность лечения. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. FassouLaki A, Kostopanagiotou G, Kaniaris P, Varonos DD. Piracetam attenuates the changes in the surface potential of the phosphatidylcholine monolayer produced by alcohols. Acta Anaesthesiol Belg, 1985, 36: 47-51.
2. Mingeot-LecLercq MP, Lins L, BensLiman M, Thomas A, Van Bambeke F, Peuvot J et aL. Piracetam inhibits the Lipid-destabiLising effect of the amyLoid peptide Abeta C-terminaL fragment. Biochim Biophys Acta, 2003, 1609(1): 28-38.
3. MüLLer WE, Koch S, Scheuer K, Rostock A, Bartsch R. Effects of piracetam on membrane fLuidity in the aged mouse, rat and human brain. Biochem Pharmacol, 1997, 53: 135-140.
4. Scheuer K, StoLL S, Paschke U, WeigeL R, MüLLer WE. N-methyL-D-aspartate receptor density and membrane fLuidity as possibLe determinants of the decLine of passive avoidance performance in aging. Pharmacol Biochem Behav, 1995, 50: 65-70.
5. MüLLer WE. Age reLated quantitative and quaLitative receptor changes and pharmacoLogicaL reactivity. In: Racagni G, MendLewicz J, Eds. Treatment of age-reLated cognitive dysfunction: PharmacoLogicaL and cLinicaL evaLuation. Int Acad Biomed Drug Res. BaseL: Karger 1992, 2: 35-40.
6. PiLch H, MüLLer WE. Piracetam eLevates muscarinic choLinergic receptor density in the frontaL cortex of aged but not of young mice. Psychopharmacology, 1988, 94: 74-78.
7. StoLL L, Schubert T, MüLLer WE. Age-reLated deficits of centraL muscarinic choLinergic receptor function in the mouse: PartiaL restoration by chronic piracetam treatment. Neurobiol Aging. 1992, 13: 39-44.
8. Wurtman RJ, Magic SG, Reinstein DK. Piracetam decreases hippocampaL acetyLchoLine LeveLs in rats. Life Sci, 1981, 28: 1091-1093.
9. VaLzeLLi L, Bernasconi S, SaLa A. Piracetam activity may differ according to the age of the recipient mouse. Int Pharmacopsychiatry, 1980, 15: 150-156.
10. OLpe H-R, Steinmann MW. The activating action of vincamine, piracetam and hydergine on the activity of the noradrenergic neurons of the Locus coeruLeus. Behav Neural Biol, 1981, 33: 249-251.
11. Cohen SA, MüLLer WE. Effects of piracetam on N-methyL-D-aspartate receptor properties in the aged mouse brain. Pharmacology, 1993, 47: 217-222.
12. Ahmed A, OswaLd R. Piracetam Defines a New Binding Site for ALLosteric ModuLators of a ami-no-3-hydroxy-5-methyL-4-isoxazoLe-propionic acid (AMPA) receptors. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(5): 2197-2203.
13. PauLa-Barbosa MM, Brandao F, Pinho MC, Andrade JP, Madeira MD, Cadete-Leite A. The effects of piracetam on Lipofuscin of the rat cerebeLLar and hippocampaL neurons after Long-term aLcohoL treatment and withdrawaL: A quantitative study. Alcohol Clin Exp Res, 1991, 15: 834-838.
14. Xerri C, Zennou-Azogui Y. InfLuence of the postLesion environment and chronic piracetam treatment on the organization of the somato-topic map in the rat primary somatosensory cortex after focaL corticaL injury. Neuroscience. 2003, 118: 161-177.
15. WinbLad B. Piracetam: a review of pharmacoLogicaL properties and cLinicaL uses. CNS Drug Rev, 2005, 11(2): 169-182.
16. Brandao F, Cadete-Leite A, Andrade JP, Madeira MD, PauLa-Barbosa MM. Piracetam promotes mossy fiber synaptic reorganization in rats withdrawn from aLcohoL. Alcohol, 1996, 13: 239-249.
17. Brandao F, PauLa-Barbosa MM, Cadete-Leite A. Piracetam impedes hippocampaL neuronaL Loss during withdrawaL after chronic aLcohoL intake. Alcohol, 1995, 12: 279-288.
18. Grau M, Montero JL, BaLasch J. Effect of Piracetam on eLectrocorticogram and LocaL cer-
ebral glucose utilization in the rat. General pharmacology, 1987, 18(2): 205-211.
19. Nickolson VJ, Wolthuis OL. Effect of the acquisition-enhancing drug piracetam on rat cerebral energy metabolism. Comparison with naftidro-furyl and methamphetamine. Biochemical pharmacology, 1976, 25(20): 2241-2244.
20. Tacconi, MT, Wurtman RJ. Piracetam: physiological disposition and mechanism of action. Advances in neurology, 1986, 43: 675-685.
21. Nalbandian RM, Henry RL, Burek CL, Diglio CA, Goldman AI; Taylor GW et aL Diminished adherence of sickle erythrocytes to cultured vascular endothelium by piracetam. Am J Hematol, 1983, 15: 147-151.
22. Reuse-Blom S. Microcirculation of the pial vessels in the rabbit. Acta Cardiol, 1979, 34: 35-36.
23. Moriau M, Crasborn L, Lavenne-Pardonge E, Von Frenckell R, Col-Debeys C. Platelet anti-aggre-gant and rheological properties of piracetam. Arzneimittelforschung, 1993, 43: 110-118.
24. Moncada S, Gryglewski R, Bunting S, Vane JR. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation. Nature, 1976, 263: 663-665.
25. Moncada S, Herman AG, Higgs EA, Vane JR. Differential formation of prostacyclin (PGX or PGI2) by layers of the arterial wall. An explanation for the anti-thrombotic properties of vascular endothelium. Thromb Res, 1977, 11: 323-344.
26. Moncada S, Higgs EA, Vane JR. Human arterial and venous tissues generate prostacyclin (prostaglandin PgI2), a potent inhibitor of platelet aggregation. Lancet, 1977, 1: 18-20.
27. Schror K, Link HB, Rosen R, Klaus W, Rosen P. Prostacyclin-induced coronary vasodilation. Interactions with adenosine, cyclic AMP and energy charge in the rat heart in vitro. Eur J Pharmacol, 1980, 64: 341-348.
28. Herrschaft H. The effect of piracetam on global and regional cerebral blood flow in acute cerebral ischemia of man. Med Klin, 1978, 73: 195-202.
29. Sato M, Heiss WD. Effect of piracetam on cerebral blood flow and somatosensory evoked potential during normotension and hypotensive ischemia in cats. Arzneimittelforschung, 1985, 35: 790-792.
30. Poignet H, Beaughard M, Lecoin G, Massingham R. Functional, Behavioral, and Histological Changes Induced by Transient Global Cerebral Ischemia in Rats: Effects of Cinnarizine and Flunarizine. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 1989, 9(5): 646-654.
31. Deka CVR. Role of Cinnarizine in Peripheral Vertigo. Vertigo Viewpoint, 2006, 4(1): 2-4.
32. Towse G. Cinnarizine - a labyrinthine sedative. The Journal of laryngology and otology, 1980, 94(9): 1009-1015.
33. Miguel R, Correia AS, Bugalho P. Iatrogenic parkinsonism: the role of flunarizine and cinnarizine. J Parkinsons Dis, 2014, 4(4): 645-649.
34. Benvenuti F, Baroni A, Bandinelli S, Ferrucci L, Corradetti R, Pantaleo T. Flunarizine-induced parkinsonism in the elderly. J Clin Pharmacol. 1988, 28: 600-608.
35. Garcia-Ruiz PJ, Garcia de Yebenes J, Jimenez-Jimenez FJ, Vazquez A, Garcia Urra D, Morales B. Parkinsonism associated with calcium channel blockers: A prospective follow-up study. Clin Neuropharmacol, 1992, 15: 19-26.
36. Jimenez-Jimenez FJ, Orti-Pareja M, Ayuso-Peralta L, Gasalla T, Cabrera-Valdivia F, Vaquero A et al. Drug-induced parkinsonism in a movement disorders unit: A four-year survey. Parkinsonism Relat Disord, 1996, 2: 145-149.
37. Negrotti A, Calzetti S. A long-term follow-up study of cinnarizine- and flunarizine-induced parkinsonism. Mov Disord, 1997, 12: 107-110.
38. Garcia-Ruiz PJ, Jimenez-Jimenez F, Garcia de Yebenes J. Calcium channel blocker-induced parkinsonism: Clinical features and compari-
sons with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord, 1998, 4: 211-214.
39. Terland O, Flatmark T. Drug-induced parkinsonism: Cinnarizine and flunarizine are potent uncouplers of the vacuolar H+-ATPase in catecholamine storage vesicles. Neuropharmacology, 1999, 38(6): 879-882.
40. Serrano A, Menendez J, Casarejos M, Solano R, Gallego E, Sanchez M et al. Effects of cinnarizine, a calcium antagonist that produces human parkinsonism, in parkin knock out mice. Neuropharmacology, 2005, 49(2): 208-219.
41. Fabiani G, Pastro PC, Froehner C. Parkinsonism and other movement disorders in outpatients in chronic use of cinnarizine and flunarizine Arqui-vos de neuro-psiquiatria, 2004, 62(3B): 784-788.
42. Budygin EA, Gainetdinov RR, Titov DA, Kovalev GI. The effect of a low dose of piracetam on the activity of the dopaminergic system in the rat striatum. Eksp Klin Farmakol, 1996, 59(2): 6-8.
43. Zaitone SA, Abo-Elmatty DM, Elshazly SM. Piracetam and vinpocetine ameliorate rote-none-induced Parkinsonism in rats. Indian J Pharmacol, 2012, 44(6): 774-779.
44. Kaniecki R, Lucas S. Treatment of primary headache: preventive treatment of migraine. In: Standarts of care for headache diagnosis and treatment. Chicago (IL): National Headache Foundation, 2004: 40-52.
45. Табеева Г.Р. Головная боль: Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014, 288 с.
46. Togha M, Malamiri RA, Rashidi-Ranjbar N, Asa S, Mahvelati F, Ashrafi MR. Efficacy and safety of cinnarizine in the prophylaxis of migraine headaches in children: an open, randomized comparative trial with propranolol. Acta Neurol Belg, 2012, 112: 51-55.
47. Togha M, Rahmat Jirde M, Nilavari K, Ashrafian H, Razeghi S, Kohan L. Cinnarizine in refractory migraine prophylaxis: efficacy and tolerability. A comparison with sodium valproate. J Headache Pain, 2008, 9: 77-82.
48. Тарасова С.В., Соколова А.Ю., Тумелевич Б.Ч., Амелин А.В., Скоромец А.А. Сравнительная эффективность Фезама и циннаризина у пациентов с мигренью. РМЖ, 2006, 14(22): 1-4.
49. Кабанов А.А., Бойко А.Н., Еськина ТА., Шелякина Л.А., Щукин А.И., Батышева Т.Т. и др. Применение Фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения. Неврологический журнал, 2004, 9(2): 65-67.
50. Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S, Schmidt R, Niederkorn K, Horner S et al. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. Neurology, 1988, 38: 1822-1825.
51. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Кольяк Е.В., Каралкин А.В., Камчатнов П.Р, Мартынов М.Ю. Вклад нарушений микроциркуляции в формирование клинической картины рассеянного склероза у больных старше 45 лет и возможные направления коррекции сосудистой патологии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2008, 108(5): 25-31.
52. Щукин И.А., Лебедева А.В., Бурд С.Г., Шихкеримов Р.К., Исмаилов А.М., Болотов А.В. и др. Хронические цереброваскулярные заболевания: вопросы диагностики и лечения. Consilium Medicum, 2016, 18(2): 85-94.
53. Арабханова М.А., Пышкина Л.И., Кабанов А.А., Колесникова Т.И., Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю. и др. Фезам в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2008, 108(2): 24-26.
54. Кабанов А.А., Бойко А.Н., Еськина ТА., Шелякина Л.А., Щукин ИА., Батышева Т.Т. и др. Фармако-экономические аспекты лечения больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения фезамом, пирацетамом и циннаризином. Трудный пациент, 2004, 4: 12-17.
