CC BY
48
ВОЗМОЖНОСТИ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТА В ЛЕЧЕНИИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Н.М. ВОРОБЬЕВА, д.м.н., Е.П. ПАНЧЕНКО, д.м.н., профессор
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ, Москва
В данной статье обсуждаются возможности использования нового перорально-го антикоагулянта — дабигатрана этексилата — для лечения венозных тромбо-эмболических осложнений (ВТЭО). Представлены результаты 4 рандомизированных клинических исследований — RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY и RE-SONATE. В RE-COVER и RE-COVER II сравнили эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина у больных с острым эпизодом ВТЭО, а в REMEDY и RE-SONATE оценили целесообразность продления терапии дабигатра-ном у больных ВТЭО, завершивших основной 3—6-месячный курс лечения антикоагулянтами. При этом в RE-MEDY дабигатран сравнили с варфарином, а в RE-SONATE — с плацебо. По итогам RE-COVER, RE-COVER II и RE-MEDY эффективность дабигатрана (150 мг 2 раза в день) в отношении предупреждения рецидивирующих и фатальных эпизодов ВТЭО не уступала таковой варфарина, а по влиянию на риск геморрагических осложнений дабигатран оказался более безопасным. В исследовании RE-SONATE по сравнению с плацебо дабигатран снижал риск рецидива ВТЭО на 92%, но увеличивал при этом риск больших или клинически значимых малых кровотечений в 2,9 раза.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: венозные тромбоэмболические осложнения, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, дабигатран, варфарин, антикоагулянты
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), объединяющие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), являются распространенной патологией с ежегодной частотой возникновения в общей популяции 1—2 случая на 1 тыс. человек [1—2]. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении и профилактике данной патологии, заболеваемость ВТЭО не только не снижается, но и неуклонно возрастает. Так, например, в 2006 г. в США количество больных ВТЭО составляло 950 тыс. По прогнозам экспертов, к 2050 г. их число удвоится (главным образом в результате
экспансии и старения населения) и достигнет 1,82 млн человек [3].
Антикоагулянты считаются основными препаратами для лечения эпизода ВТЭО. По современным представлениям [4—5], стандартная терапия ВТЭО предусматривает короткий (5—7 дней) курс парентеральных антикоагулянтов с последующим пероральным приемом антагонистов витамина К на протяжении как минимум 3 мес. Наиболее изученным и широко применяемым антагонистом витамина К является варфарин, эффективность которого при ВТЭО убедительно доказана в многочисленных клинических исследованиях. Однако
длительная терапия варфарином сопряжена с рядом сложностей, таких как необходимость подбора индивидуальной дозы, потребность в постоянном (не реже 1 раза в месяц) лабораторном контроле над уровнем антикоагуляции, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, влияние генетических особенностей пациентов (носительство полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) на анти-коагулянтный эффект и риск геморрагических осложнений [6]. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику новых антикоагулянтов, не имеющих указанных недостатков, представляется весьма актуальной задачей.
Дабигатрана этексилат (в дальнейшем — да-бигатран) — новый пероральный антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина. Он является низкомолекулярным предшественником активной формы дабигатрана и не обладает фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и путем гидролиза в печени и плазме крови превращается в дабигатран, который имеет период полужизни 12—17 ч и выводится из организма почками [7]. В отличие от варфарина, механизм действия которого заключается в снижении синтеза в печени четырех витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X), дабигатран воздействует на каскад коагуляции избирательно и блокирует только один фактор свертывания — фактор На (тромбин). Он ингибирует свободный и фибрин-связанный тромбин, а также вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Поскольку в процессе каскада коагуляции тромбин превращает фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Помимо селективного механизма действия, дабигатран отличается от варфарина тем, что назначается в фиксированных дозах, не требует регулярного лабораторного кон-
троля, не взаимодействует с пищей, а его взаимодействие с лекарствами ограничено несколькими препаратами. Указанные особенности определяют преимущества дабигатрана над варфарином и упрощают его рутинное использование.
Дабигатран является хорошо изученным препаратом и на сегодняшний день обладает наибольшей доказательной базой среди новых пероральных антикоагулянтов. Ранее выполненные исследования продемонстрировали его эффективность и безопасность для профилактики ВТЭО после ортопедических операций и инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Так, исследование REMODEL [8—9] показало, что эффективность и безопасность дабигатрана, назначаемого для профилактики ВТЭО у больных после эндо-протезирования тазобедренного или коленного суставов, сопоставимы с таковыми энокса-парина. В исследовании RE-LY [10] было установлено, что по сравнению с варфарином для профилактики инсульта при ФП дабигатран в дозе 110 мг дважды в день является более безопасным при сопоставимой эффективности, а в дозе 150 мг дважды в день — более эффективным при одинаковой безопасности.
В 2014 г. были опубликованы результаты выполненного в США наблюдательного когорт-ного исследования Medicare [11], в котором участвовало почти 135 тыс. пациентов с ФП в возрасте старше 65 лет, имеющих право на получение бесплатной медицинской помощи в системе Medicare. Результаты Medicare свидетельствуют о том, что у пожилых больных с неклапанной ФП терапия дабигатраном (150 мг дважды в день у 85% больных из группы да-бигатрана) более эффективна в отношении снижения риска ишемического инсульта, внутричерепного кровоизлияния и смерти, чем лечение варфарином, но при этом сопровождается увеличением риска большого желудочно-
кишечного кровотечения (стоит отметить, что в целом различий по частоте больших кровотечений между группами дабигатрана и варфарина не было). Полученные данные в полной мере совпадают с результатами исследования RE-LY, касающимися дабигатрана в дозе 150 мг дважды в день.
Возможности использования дабигатрана для лечения ВТЭО изучены достаточно полно; в настоящее время доказательная база включает 4 исследования. В 2009 г. опубликованы результаты первого из исследований — RE-COVER [12], целью которого являлось сравнение эффективности и безопасности 6-месячной терапии дабигатраном в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в день с традиционным лечением варфа-рином.
Исследование RE-COVER было многоцентровым рандомизированным двойным слепым. В нем приняли участие пациенты из 228 медицинских центров в 29 странах. Включали больных старше 18 лет с острым, симптомным, объективно подтвержденным эпизодом ТГВ нижних конечностей (с проксимальной локализацией тромбов) и/или ТЭЛА и планируемой продолжительностью лечения антикоагулянтами в течение 6 мес. Диагноз ТГВ нижних конечностей подтверждали при помощи компрессионной ультрасонографии или флебографии. Для верификации диагноза ТЭЛА проводили вентиляционно-перфузионную сцин-тиграфию легких, ангиопульмонографию или спиральную компьютерную томографию с контрастированием легочных артерий.
Критериями исключения являлись продолжительность симптомов ВТЭО более 14 дней; эпизод ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой или необходимостью проведения тромболи-тической терапии; наличие других показаний для терапии варфарином; недавний острый коронарный синдром (ОКС);высокий риск кровотечений; заболевания печени с повыше-
нием в крови уровня печеночных ферментов более чем в 2 раза от верхней границы нормы; клиренс креатинина менее 30 мл/мин; предполагаемая продолжительность жизни менее 6 месяцев; наличие противопоказаний для назначения гепарина или рентгенконтрастного вещества; беременность или неадекватная контрацепция у женщин; необходимость длительной антитромботической терапии (допускалось применение ацетилсалициловой кислоты до 100 мг/сут).
Больных рандомизировали в группы варфарина и дабигатрана в соотношении 1:1. Все пациенты получили парентеральные антикоагулянты (нефракционированный гепарин внутривенно, низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс подкожно), лечение которыми начинали до рандомизации. Прием варфарина начинали в день рандомизации. Дозы препарата подбирали таким образом, чтобы поддерживать значения международного нормализованного отношения (МНО) в пределах терапевтического диапазона (2,0—3,0). Терапию парентеральными антикоагулянтами прекращали при достижении уровня МНО 2,0 и более в течение двух дней подряд, но не ранее, чем через 5 дней от начала лечения. Дабигатран назначали в фиксированных дозах (150 мг 2 раза в день). Первую дозу дабигатрана пациенты получили за 2 ч до последней инъекции парентеральных антикоагулянтов или в момент прекращения внутривенной инфузии не-фракционированного гепарина. Сразу после начала приема дабигатрана введение парентеральных антикоагулянтов прекращали. Продолжительность терапии дабигатраном или варфарином составляла 6 мес.
Первичной конечной точкой эффективности были рецидивы ВТЭО и связанная с ними смертность. Первичной конечной точкой безопасности считали геморрагические осложнения, среди которых выделяли большие и
клинически значимые малые кровотечения. Критерии больших и малых кровотечений соответствовали описанным ранее [13]. Также учитывали случаи возникновения ОКС.
С апреля 2006 г. по ноябрь 2008 г. в исследование рандомизировали 2 564 пациента, 78,5% из них были жителями Европы или Северной Америки. По разным причинам исключили 7 больных из группы дабигатрана и 18 — из группы варфарина. В итоге в группу дабигатрана включили 1 274 пациента, а в группу варфарина — 1 265. Один пациент, рандомизированный в группу дабигатрана, по ошибке при-
нимал варфарин в течение всего исследования; при проведении анализа безопасности данного больного рассматривали в составе группы варфарина. Основные характеристики обследованных представлены в таблице 1.
Длительность лечения парентеральными антикоагулянтами в среднем составила 9 дней в обеих группах. В группе варфарина у каждого пациента в течение 6 месяцев было выполнено примерно 16 измерений МНО. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60% времени, варьируя от 53% в первый месяц лечения до 66% в послед-
ТАБЛИЦА 1. Основные характеристики пациентов в исследовании RE-COVER
Характеристики Дабигатран n=1273 Варфарин n = 1266 Р
Возраст, годы (М ± SD) 55,0 ± 15,8 54,4 ± 16,2 0,42
Женский пол, п (%) 535 (42,0%) 520 (41,1%) 0,66
Этническая принадлежность, п (%): 0,14
Европеоиды 1212 (95,2%) 1195 (94,4%)
Негроиды 36 (2,8%) 31 (2,4%)
Монголоиды 25 (2,0%) 40 (3,2%)
Масса тела, кг (М ± SD) 85,5 ± 19,2 84,2 ± 18,3 0,10
Индекс массы тела, кг/м2 (М ± SD) 28,9 ± 5,7 28,4 ± 5,5 0,03
Клиренс креатинина, мл/мин (М ± SD) 105,8 ± 40,7 104,4 ± 39,9 0,40
Диагноз, п (%): 0,96
Изолированный ТГВ 880 (69,1%) 869 (68,6%)
Изолированная ТЭЛА 270 (21,2%) 271 (21,4%)
ТГВ + ТЭЛА 121 (9,5%) 124 (9,8%)
Диагноз ВТЭО не подтвердился 2 (0,2%) 2 (0,2%)
Злокачественные новообразования, п (%) 64 (5,0%) 57 (4,5%) 0,60
Повторный эпизод ВТЭО, п (%) 327 (25,7%) 322 (25,4%) 0,92
Парентеральные антикоагулянты:
До рандомизации, дни* 3 (2-4) 3 (2-4)
После рандомизации, дни* 6 (5-8) 6 (5-8)
Нефракционированный гепарин, п (%) 144 (11,3%) 164 (13,0%)
Низкомолекулярный гепарин, п (%) 1138 (89,4%) 1148 (90,7%)
Фондапаринукс, п (%) 50 (3,9%) 36 (2,8%)
ТГВ — тромбоз глубоких вен. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии. ВТЭО - - венозные тромбоэмболические осложнения.
* Данные представлены как медиана (интерквартильный размах).
Прадакса®-для лечения ТГВ/ТЭЛА
0'йЩ шш
Прюброжом
Гн КОД rV'jT:T W ТН}1Ю
p p
i>
Снижение рис ко всех кровотечений*1
Высокая эффективность в лечении ТГВ и ТЭЛА**-1
Одна дозировка {150 мгх 23 в стационаре и на выписку'1
Прсдгжго - крггкпя инструтщцля пс- мдАЦиинскаыу грумднднь-щ'
"41 чу I • ' 'I If |УГ" '■' "*•'■'L f-l ■ ■ I • ""II j T-JT-J ■
■ I In.' .41 bM.V .+■- ,1-j-.-. -_■ lV-v Ht- ,'ir'jip^i *vLuLn>
-.r- rul п-m ¡ч u- I ll
thMt-л h-.нч ... 1.ЧН □ .. I.'J
' i.i
^■Ri'iiyr-.^ 14 Mpiriwi
i I taw " J ■
m* phi' r
й j«--1 й-* > "4.—■■'. - .
Л л ir 14 u l>-yru« . и. ^»w >гчрнм
U.'. "71Г-.ЧЯг".'■ I
ми 41 мрц.1 -»jj.bt.a д-a
— «к*—* им i и-н№
jjTlUkf
iuTg ¿1 1'ia'l L'U ¿■[■■Mil
^Шглг^луы ¿>4 г.
L *ч>4 .>
' Г—4.4.U1
-amtw fuiav" "я." HIH
фвячч«! !\iu им [ГЧИКД, чич ч
IWilHlm Р-ЛЕ-I-M HXHJ ШЫНШ
>' fcrс!ьк_г j -pc-utou iijriHa нн ГТП
It'MipU^aiU^'riU ■#-■■> .■ Z I Г|'-Г Л ты I d :t»JVbBU rifj^« hlsiM^ii !luc ^¿VU« M. гIM1 iM ijWMlliiirtt
■ rr.irkji,- M m. rini.-r, "*"lb. 1 eer^Ai "1 п'и—M У>. 'jI mKIi H вгг-
JE и. И.: JKifV -»—Г"« .-га..-
1ЛЧ11М M rl ■ i -XI T|lil r" iW'Ti mi
■А ЩШ It AM
■nnni.ila
гшш-'Vl №. -4» №-4"* .1—
v—.in — l|! ¡lipira p Hp I.nrtirl
P.4WS >Ч".ЧТ кИшшл
f-iilh-ltt фМННН-И pILV-Wri .-2-.BriLb.iH ■Z ¡Ml ri Щ-Яlili ipJ^JH Г+ШТС-Ь^ ГМЛЦкП ■
Ул Г-'nli ЧШ4РПП\ГГТГ Г к->'- Ч'и ВД
МД Ч и" A I ^ I ил ДОН Jrn I н.4 рЧв-1 ■ м-< ш i пУУ
1 т. ¡»---.г я L^ijrm-yp.m« ЬИ
«-П.««' -1--.«рг-.1 - I- ™-.... ....ш-хп-
I ■: b^vv^^j .'^j-d-i лл ни iTTS ■
|TJH. J Ш№ГМиш Л-J^U
и '-1- — Ь * i tfj rf ■ ■ UidbrihMIbu
(n я-л f .u^n■.'^■r'ii ■■ IM.-bi-■ в-п iГГЙ'li^Ji^-'u
j'sM-r■ и ■ жат/мм й+ I r UH-V " ■■•|,lf Д ль: 1 Ш ПйЙЧМ rv^^-kJ l И 4
Ф
rj.-,.-, U |4Г1 (трТ J'1'1 ф №гмиайм>. US if I ^hpn шн», tru. J
n Vntion \m\ 5H5&H. (JJU (Ш ЯФЙМ. Hww.HHhnngw п^Ьнгт.кт
Ingelheim
¡' г i[ i - -1 ¡- ■[ i; i- 1-Щ-1- ¡I- .1 ■ "I I h' ы ИТ—iHWUl^. ir*iu
ний месяц. В целом значения МНО не достигали терапевтического диапазона 21% времени и превышали его 19% времени. Лечение антикоагулянтами было досрочно прекращено у 204 пациентов (16,0%) в группе дабигатрана и у 183 (14,5%) — в группе варфарина. Период наблюдения для оценки эффективности лечения оказался короче запланированных 6 мес. у 101 больного (7,9%) в группе дабигатрана и у 97 (7,7%) — в группе варфарина.
В сравнении с варфарином 6-месячная терапия дабигатраном оказалась не менее эффективна в отношении профилактики рецидивов ВТЭО. Частота рецидивов ВТЭО и связанных с ними летальных исходов составила 2,4% в группе дабигатрана и 2,1% в группе варфарина [относительный риск (ОР) 1,10; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65—1,84].
Частота больших кровотечений в группе да-бигатрана оказалась чуть ниже, чем в группе варфарина, и составила 1,6 и 1,9% соответственно (ОР 0,82; 95% ДИ 0,45—1,48). Частота больших и клинически значимых малых кровотечений была 5,6% в группе дабигатрана и 8,8% в группе варфарина (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47—0,84; р = 0,002). Различий по локализации кровотечений между группами не было, за исключением того, что в группе дабигатрана обнаружена тенденция к более высокой частоте желудочно-кишечных кровотечений. Частота любых кровотечений также оказалась ниже в группе дабигатрана — 16,1 против 21,9% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59—0,85), поэтому в итоге 6-месячная терапия дабигатраном ассоциировалась со снижением риска геморрагических осложнений на 29%.
Нужно отметить, что количество пациентов, прекративших антикоагулянтную терапию в связи с развитием побочных эффектов, было выше в группе дабигатрана — 9,0 против 6,8% (ОР 1,33; 95% ДИ 1,01—1,76; р = 0,05). В группе дабигатрана чаще возникали диспепсические
расстройства — 2,9% против 0,6% (р < 0,001).
Количество умерших, а также больных ОКС и с повышением уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы было примерно одинаковым в обеих группах.
Таким образом, в исследовании RE-COVER у больных с острым эпизодом ТГВ и/или ТЭЛА сравнили 6-месячную терапию дабигатраном (150 мг 2 раза в день) со стандартной терапией варфарином (МНО 2,0—3,0) после короткого курса парентеральных антикоагулянтов. При этом эффективность дабигатрана в отношении профилактики рецидивов ВТЭО была не хуже таковой варфарина, а риск кровотечений на фоне его приема оказался почти на треть ниже, чем в группе варфарина.
Поскольку исследователи расценили частоту рецидивов ВТЭО в RE-COVER как низкую, то для подтверждения полученных результатов на большем количестве пациентов и более подробного анализа подгрупп было принято решение о проведении исследования RE-COVER II [14], которое фактически являлось продолжением RE-COVER и имело аналогичный дизайн.
В исследовании RE-COVER II приняли участие 208 медицинских центров из 31 страны. Критерии включения и исключения в исследование были идентичны таковым в RE-COVER, за исключением того, что не включали пациентов с повышением уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы, а не в 2 раза, как это было в RE-COVER. Диагноз проксимального ТГВ и/или ТЭЛА был объективно подтвержден до рандомизации. Дополнительный диагностический поиск бессимптомных эпизодов ТГВ/ТЭЛА осуществляли в течение 72 часов после рандомизации.
Пациентов рандомизировали для приема да-бигатрана (150 мг 2 раза в день) и индивидуально подобранных доз варфарина в соотношении 1:1. Длительность антикоагулянтной тера-
пии составила 6 месяцев. Контрольные исследования проводили через 7 дней после рандомизации и далее ежемесячно в течение 6 месяцев. Дополнительный визит происходил через 30 дней после завершения основного лечения.
В период с июня 2008 г. по октябрь 2010 г. в исследование рандомизировали 2 589 больных; 66% были жителями Европы или Северной Америки, 20% — стран Азии. Четырнадцать пациентов из группы дабигатрана и 7 — из группы варфарина не получали никаких исследуемых препаратов, поэтому в анализ эффективности включили 1 279 пациентов из
группы дабигатрана и 1289 — из группы варфарина. Анализ безопасности выполнили среди 1 280 больных из группы дабигатрана и 1 288 — из группы варфарина. Не было никаких существенных различий между группами по основным характеристикам, кроме большей пропорции лиц с повторными эпизодами ВТЭО в группе дабигатрана (табл. 2).
Медиана продолжительности лечения парентеральными антикоагулянтами составила 9 дней в обеих группах. В группе варфарина значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона (МНО 2,0—3,0) в
ТАБЛИЦА 2. Основные характеристики пациентов в исследовании RE-COVER II
Характеристики Дабигатран n = 1280 Варфарин n = 1288 Р
Возраст, годы (М ± SD) 54,7 ± 16,2 55,1 ± 16,3 0,39
Женский пол, п (%) 499 (39%) 512 (39,8%) 0,69
Этническая принадлежность, п (%): 1,0
Европеоиды 993 (77,6%) 999 (77,6%)
Негроиды 19 (1,5%) 19 (1,5%)
Монголоиды 267 (20,9%) 270 (21,0%)
Масса тела, кг (М ± SD) 83,2 ± 19,7 82,9 ± 19,6 0,69
Индекс массы тела, кг/м2 (М ± SD) 28,4 ± 5,8 28,4 ± 5,8 0,89
Клиренс креатинина, мл/мин (М ± SD) 108,2 ± 43,7 107,1 ± 41,1 0,50
Диагноз, п (%): 0,85
Изолированный ТГВ 877 (68,5%) 873 (67,8%)
Изолированная ТЭЛА 298 (23,3%) 297 (23,1%)
ТГВ + ТЭЛА 104 (8,1%) 117 (9,1%)
Диагноз ВТЭО не подтвердился 1 (0,1%) 1 (0,1%)
Злокачественные новообразования, п (%) 50 (3,9%) 50 (3,9%) 0,98
Повторный эпизод ВТЭО, п (%) 247 (19,3%) 203 (15,8%) 0,02
Парентеральные антикоагулянты:
Общая продолжительность лечения, дни (М ± SD) 9,4 ± 3,8 9,6 ± 4,1
После рандомизации, дни (М ± SD) 6,8 ± 3,4 7,1 ± 3,7
Нефракционированный гепарин, п (%) 198 (15,5%) 207 (16,1%)
Низкомолекулярный гепарин, п (%) 1133 (88,5%) 1147 (89,1%)
Фондапаринукс, п (%) 32 (2,5%) 21 (1,6%)
ТГВ — тромбоз глубоких вен. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии. ВТЭО - - венозныетромбоэмболические осложнения
среднем 57% времени, варьируя от 51% в первый месяц лечения до 62% в последний месяц. Показатели МНО не достигали терапевтического диапазона 24% времени и превышали его 19% времени.
Прием исследуемого препарата был прекращен преждевременно у 188 пациентов (14,7%) в группе дабигатрана и у 182 (14,1%) — в группе варфарина. Запланированный для анализа эффективности период наблюдения не был завершен у 125 пациентов (9,8%) в группе дабигатрана и у 116 (9,0%) — в группе варфарина.
Как и в RE-COVER, дабигатран оказался не хуже варфарина в отношении предупреждения рецидивирующих или фатальных эпизодов ВТЭО. Частота рецидивов ВТЭО и связанных с ними летальных исходов составила 2,3% в группе дабигатрана и 2,2% в группе варфарина (ОР 1,08; 95% ДИ 0,64—1,80; р < 0,001 для гипотезы о том, что дабигатран не хуже варфа-рина).
Большие кровотечения случились у 15 пациентов (1,2%) в группе дабигатрана и у 22 больных (1,7%) в группе варфарина (ОР 0,69; 95% ДИ 0,36—1,32). Риск большого или клинически значимого малого кровотечения оказался ниже у получавших дабигатран (ОР 0,62; 95% ДИ 0,45—0,84). Частота любых кровотечений также была ниже в группе дабигатрана — 15,6% против 22,1% в группе варфарина (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56—0,81). Диспепсические расстройства оказались единственным побочным эффектом, который чаще наблюдали в группе дабигатрана (1,0%), чем в группе варфарина (0,2%). Частота ОКС в группе дабигатрана оказалась выше, чем у принимавших варфарин, хотя различия между группами не были статистически значимыми.
Результаты исследования RE-COVER II полностью совпали с данными RE-COVER и подтвердили гипотезу о том, что эффективность дабигатрана (150 мг 2 раза в день) в отноше-
нии профилактики рецидивов ВТЭО не уступает таковой варфарина. После суммирования результатов RE-COVER и RE-COVER II объединенный ОР рецидива ВТЭО для дабигатрана составил 1,09 (95% ДИ 0,76—1,57) (табл. 3). При этом дабигатран оказался безопаснее вар-фарина по влиянию на риск геморрагических осложнений: у принимавших дабигатран объединенный ОР большого или клинически значимого малого кровотечения был ниже на 38%, а риск любого кровотечения — на 30%. Также на фоне приема дабигатрана отмечена тенденция к уменьшению риска больших кровотечений.
Анализ подгрупп объединенных данных показал, что пол, этническая принадлежность, регион проживания, индекс массы тела, клиренс креатинина, эпизоды ВТЭО в анамнезе, одновременное с антикоагулянтами использование ингибиторов P-гликопротеина, ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов не влияли на эффективность антикоагулянтной терапии. Аналогично эти же показатели, а также геморрагические эпизоды в анамнезе не влияли на риск большого или любого кровотечения при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином.
Также анализ подгрупп не выявил необходимости корректировать дозу дабигатрана в зависимости от демографических особенностей пациентов или характера сопутствующей терапии. Ранее лекарственные взаимодействия с дабигатраном были описаны только для ингибиторов Р-гликопротеина [15]. Хотя в обоих исследованиях RE-COVER всего 100 человек одновременно принимали дабигатран и ингибитор Р-гликопротеина, у них не было отмечено повышения риска кровотечений. Точно так же не обнаружили доказательств увеличения риска кровотечений при приеме дабигатрана у больных старше 75 лет, с клиренсом креатини-
ТАБЛИЦА 3. Исходы лечения ВТЭО (объединенный анализ исследований RE-COVER и RE-COVER II)
Исходы Дабигатран n = 2553 Варфарин n = 2554 OP (95% ДИ)
Анализ эффективности
Первичная конечная точка(рецидив ВТЭО
или связанная с ним смертность), п (%):
В период исследования 60 (2,4%) 55 (2,2%) 1,09 (0,76—1,57)
В период исследования + 30 дней после 68 (2,7%) 62 (2,4%) 1,09 (0,77—1,54)
Симптомный ТГВ 40 (1,6%) 34 (1,3%)
Симптомная нефатальная ТЭЛА 18 (0,7%) 18 (0,7%)
Смерть вследствие ТЭЛА 2 (0,1%) 3 (0,1%)
Смерть от любых причин 46 (1,8%) 46 (1,8%) 1,0 (0,67—1,51)
Анализ безопасности
Большое кровотечение, п (%) 37 (1,4%) 51 (2,0%) 0,73 (0,48—1,11)
Внутричерепное кровотечение, п (%) 2 (0,1%) 5 (0,2%)
Большое или клинически значимое
малое кровотечение, п (%) 136 (5,3%) 217 (8,5%) 0,62 (0,50—0,76)
Любое кровотечение, п (%) 411 (16,1%) 567 (22,2%) 0,70 (0,61—0,79)
Острый коронарный синдром, п (%):
Любой 9 (0,4%) 5 (0,2%)
Инфаркт миокарда 8 (0,3%) 4 (0,2%)
ТГВ — тромбоз глубоких вен. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения. ОР — относительный риск. ДИ — доверительный интервал.
на 30—49 мл/мин или геморрагическими эпизодами в анамнезе.
Эффективность дабигатрана для вторичной профилактики ВТЭО обусловлена тем, что он ингибирует как свободный, так и связанный с фибриновым сгустком тромбин, прерывая таким образом каскад коагуляции и препятствуя образованию и распространению тромба [16]. Кроме того, в отличие от варфарина, дабигат-ран действует значительно быстрее, его максимальный антикоагулянтный эффект достигается уже через 1 час после приема внутрь. Сравнивая эффективность двух препаратов, нужно отметить, что терапия варфарином в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II была
достаточно адекватной, поскольку значения МНО находились в границах терапевтического диапазона в среднем 60% времени, что, по мнению исследователей, является вполне приемлемым показателем, характеризует качество достигнутой антикоагуляции как хорошее и соответствует результатам других исследований [17].
Первым из новых пероральных антикоагулянтов, изученных у больных ВТЭО, был прямой ингибитор тромбина ксимелагатран. Ранее выполненные исследования продемонстрировали эффективность ксимелагатрана в отношении профилактики рецидивов ВТЭО, сопоставимую с таковой варфарина, при оди-
наковой частоте больших кровотечений [18]. Однако при длительном применении ксимела-гатран оказался гепатотоксичным и по этой причине был запрещен к использованию и снят с производства [19]. Дабигатран, так же как и ксимелагатран, является прямым ингибитором тромбина, однако он не обнаружил признаков гепатотоксичности при длительной терапии не только в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, но и в некоторых других [9—10, 20]. Диспепсические расстройства, которые наблюдали у ряда пациентов в группе дабигат-рана, были единственными побочными эффектами, которые встречались чаще, чем в группе варфарина. Механизм возникновения диспепсических расстройств у пациентов, получающих дабигатран, в настоящее время не известен, однако ряд экспертов полагает, что причиной диспепсии может быть винная кислота, которая содержится в пеллетах дабигат-рана и вызывает снижение рН, необходимое для всасывания препарата.
К настоящему времени для лечения острого эпизода ВТЭО изучены возможности еще трех пероральных антикоагулянтов — риварокса-бана в исследованиях EINSTEIN-DVT [21] и EIN-STEIN-PE [22], апиксабана — в AMPLIFY [23] и эдоксабана — в Hokusai-VTE [24]. Во всех работах новые антикоагулянты сравнивали с вар-фарином. Как и в исследованиях с дабигатра-ном, эдоксабан также назначали после короткого курса парентеральных антикоагулянтов. В отличие от этого ривароксабан и апиксабан использовали в качестве монотерапии (без парентеральных антикоагулянтов), но в более высоких дозах в дебюте лечения. Так, риварок-сабан назначали по 15 мг 2 раза в день в первые 3 недели лечения, далее по 20 мг 1 раз в день; апиксабан — по 10 мг 2 раза в день в течение 7 дней, далее по 5 мг 2 раза в день. Все 4 новых пероральных антикоагулянта оказались не хуже варфарина в отношении вторичной
профилактики ВТЭО и продемонстрировали примерно одинаковую эффективность.
В исследованиях RE-COVER, RE-COVER II и Hokusai-VTE было выявлено значительное сокращение риска комбинации большого и клинически значимого малого кровотечения (на 37, 38 и 19% соответственно), но не изолированно большого кровотечения. Значимое снижение риска большого кровотечения (на 51%) было отмечено на фоне терапии ривароксаба-ном у больных ТЭЛА в исследовании EIN-STEIN-PE и риска большого (на 69%) и клинически значимого малого кровотечения (на 52%) при приеме апиксабана в AMPLIFY. Таким образом, все 4 антикоагулянта продемонстрировали приемлемую безопасность в отношении риска серьезных кровотечений.
Согласно рекомендациям [4—5], длительность приема антикоагулянтов после острого эпизода ВТЭО обычно составляет 3—6 мес. Целесообразность продления антикоагулянтной терапии сверх этого периода до сих пор не определена и является предметом дискуссий. Известно, что после прекращения антикоагулянт-ной терапии риск рецидива ВТЭО остается довольно высоким в течение многих лет [25—26]. Этот риск особенно высок среди больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО [26], частота рецидивов ВТЭО у которых достигает 20% в течение 2 лет после прекращения терапии вар-фарином [27—29]. Безусловно, продление лечения антикоагулянтами снижает риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с увеличением риска кровотечения, а также требует регулярного лабораторного контроля над терапией. Поэтому считается, что прием антикоагулянтов может быть продолжен в том случае, если ожидаемая польза от продления терапии преобладает над потенциальным риском кровотечения.
С целью изучения возможностей использования дабигатрана для продленной терапии ВТЭО были организованы 2 рандомизирован-
ных двойных слепых исследования — REMEDY (исследование с активным контролем, в котором дабигатран сравнили с варфарином) и RE-SONATE (плацебо-контролируемое исследование, в котором дабигатран сравнили с плацебо) [30].
В активно контролируемом исследовании RE-MEDY участвовали 265 медицинских центров из 33 стран, в плацебо-контролируемом RE-SONATE — 147 центров из 21 страны. В оба исследования включали пациентов старше 18 лет с объективно подтвержденным симптом-ным эпизодом проксимального ТГВ и/или ТЭ-ЛА. Основное различие между выборками пациентов заключалось в том, что участники активно контролируемого исследования, по мнению проводивших отбор исследователей, имели более высокий риск рецидива ВТЭО. Продолжительность предшествующего лечения эпизода ВТЭО составила 3—12 месяцев в активно контролируемом исследовании и 6— 18 месяцев в плацебо-контролируемом.
При включении в оба исследования предшествующую антикоагулянтную терапию прекращали, прием препарата исследования начинали при показателях МНО 2,3 или ниже. У пациентов, ранее участвовавших в RE-COVER и RECOVER II, использовали специальные коагуло-метры с закодированными таким способом значениями МНО, чтобы ни пациенты, ни врачи не знали о предыдущем лечении.
В активно контролируемое исследование RE-MEDY пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для терапии дабигатраном (150 мг 2 раза в день) или варфарином в индивидуально подобранных дозах (целевые значения МНО 2,0—3,0). В течение 72 ч после рандомизации всем пациентам выполнили двустороннюю компрессионную ультрасонографию нижних конечностей.
В плацебо-контролируемое исследование RE-SONATE больных рандомизировали также в
соотношении 1:1 для получения дабигатрана (150 мг 2 раза в день) или плацебо. Лабораторного контроля над уровнем антикоагуляции в этом исследовании не было.
Исходы лечения оценивали через 15 и 30 дней после рандомизации, затем ежемесячно вплоть до 180-го дня. После этого в активно контролируемом исследовании пациентов оценивали каждые 90 дней до окончания срока лечения; МНО контролировали не реже 1 раза в 4 недели. В обоих исследованиях был предусмотрен дополнительный визит спустя 30 дней после окончания приема препарата исследования.
Первоначально в активно контролируемом исследовании была запланирована 18-месячная антикоагулянтная терапия. Но в связи с тем, что реальная частота неблагоприятных событий оказалась ниже прогнозируемой, дизайн исследования вскоре был модифицирован в сторону увеличения количества пациентов и продления запланированного периода лечения с 6 до 36 месяцев. Спустя 6 месяцев после рандомизации первого пациента протокол плацебо-контроли-руемого исследования также был скорректирован, продолжительность периода наблюдения после завершения приема дабигатрана/плацебо была увеличена до 12 месяцев для оценки долгосрочного риска рецидива ВТЭО.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности были симптомные или объективно подтвержденные рецидивы ВТЭО или связанная с ВТЭО смертность (или необъяснимая смерть в плацебо-контролируе-мом исследовании). Первичная конечная точка безопасности включала большое и клинически значимое малое кровотечение.
В период с июля 2006 г. по июль 2010 г. в активно контролируемое исследование рандо-мизировали 2 866 больных, а с ноября 2007 г. по сентябрь 2010 г. 1 353 пациента были ран-домизированы в плацебо-контролируемое ис-
следование. Основные характеристики и клинические особенности участников обоих испытаний представлены в таблице 4.
В активно контролируемом исследовании RE-MEDY у получавших варфарин значения МНО находились в границах терапевтического диапазона (2,0—3,0) 65,3% времени. Показатели МНО не достигали целевых значений 17,3% времени и превышали их 12,2% времени. Прием исследуемого препарата был прекращен преждевременно у 276 пациентов (19,3%) в группе дабигатрана и у 281 (19,7%) — в группе варфарина. В плацебо-контролируемом исследовании прием исследуемого препарата был прекращен преждевременно у 71 больного (10,4%) в группе дабигатрана и у 99 (15,0%) — в группе плацебо.
В активно контролируемом исследовании первичные конечные точки зарегистрировали у 26 пациентов (1,8%) в группе дабигатрана и у 18 больных (1,3%) в группе варфарина (ОР 1,44; 95% ДИ 0,78—2,64; р = 0,01 для гипотезы о том, что дабигатран не хуже варфарина).
Большие кровотечения возникли у 13 пациентов (0,9%) в группе дабигатрана и у 25 больных (1,8%) в группе варфарина (ОР 0,52; 95% 0,27—1,02; р = 0,06). Большое или клинически значимое малое кровотечение произошло у 80 пациентов (5,6%) в группе дабигатрана и у 145 больных (10,2%) в группе варфарина (ОР 0,54; 95% ДИ 0,41—0,71; р < 0,001).
Частота ОКС оказалась 0,9% в группе дабигатрана и 0,2% — в группе варфарина (р = 0,02). В группе дабигатрана у 10 пациентов развился инфаркт миокарда, у 3 — нестабильная стенокардия. В группе варфарина у 1 больного возник инфаркт миокарда, у 2 — нестабильная стенокардия. В каждой группе у одного пациента ОКС развился в течение 3 дней после завершения антикоагулянтной терапии.
В плацебо-контролируемом исследовании RE-SONATE первичные конечные точки зафик-
сировали у 3 пациентов (0,4%) в группе дабигатрана и у 37 (5,6%) — в группе плацебо (ОР 0,08; 95% ДИ 0,02—0,25; р < 0,001). У одного пациента в каждой группе возник ОКС.
У двух пациентов из группы дабигатрана возникли большие кровотечения; оба эпизода представлены желудочно-кишечным кровотечением, потребовавшим переливания как минимум двух единиц крови, но без снижения содержания гемоглобина на 20 г/л или более. Большое или клинически значимое малое кровотечение случилось у 36 пациентов (5,3%) в группе дабигатрана и у 12 (1,8%) — в группе плацебо (ОР 2,92; 95% ДИ 1,52—5,60; р = 0,001). Ректальные кровотечения возникли у 19 больных (2,8%) в группе дабигатрана и у 5 (0,8%) — в группе плацебо, тогда как частота кровотечений других локализаций была практически одинаковой в обеих группах.
Итак, возможности использования дабигат-рана для продленного лечения ВТЭО оценили в двух рандомизированных клинических исследованиях — RE-MEDY и RE-SONATE. В активно контролируемом исследовании RE-MEDY эффективность дабигатрана в отношении вторичной профилактики ВТЭО была не ниже, чем у варфарина, при этом терапия даби-гатраном оказалась более безопасной и ассоциировалась с уменьшением риска комбинации большого и клинически значимого малого кровотечения на 46% и любого кровотечения на 29%. Также выявлена тенденция к снижению риска большого кровотечения на фоне приема дабигатрана. В плацебо-контролируе-мом исследовании RE-SONATE терапия дабига-траном значительно (на 92%) снижала риск рецидива ВТЭО по сравнению с плацебо, но была сопряжена с почти 3-кратным увеличением риска большого или клинически значимого малого кровотечения.
Возможности других пероральных антикоагулянтов для продленного лечения ВТЭО были
ТАБЛИЦА 4. Основные характеристики пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE
Активный контроль (RE-MEDY) Плацебо-контроль (RE-SONATE)
Характеристики Дабигатран Варфарин Дабигатран Плацебо
n=1430 n = 1426 n = 681 n = 662
Возраст, годы (М ± SD) 55,4 ± 15,0 53,9 ± 15,3 56,1 ± 15,5 55,5 ± 15,1
Женский пол, п (%) 559 (39,1%) 555 (38,9%) 300 (44,1%) 298 (45,0%)
Этническая принадлежность, п (%): 1288 (90,1%) 1284 (90,0%) 610 (89,6%) 585 (88,4%)
Европеоиды 29 (2,0%) 28 (2,0%) 9 (1,3%) 14 (2,1%)
Негроиды 113 (7,9%) 114 (8,0%) 58 (8,5%) 60 (9,1%)
Монголоиды 0 4 (0,6%) 3 (0,5%)
Американские индейцы
Масса тела, кг (М ± SD) 86,1 ± 19,3 86,0 ± 18,9 83,7 ± 18,0 84,0 ± 18,6
Клиренс креатинина, мл/мин (М ± SD) 104,2 ± 38,6 106,6 ± 37,9 99,6 ± 35,8 101,2 ± 37,1
Диагноз, п (%):
Изолированный ТГВ 938 (65,6%) 922 (64,7%) 431 (63,3%) 441 (66,6%)
Изолированная ТЭЛА 324 (22,7%) 335 (23,5%) 183 (26,9%) 178 (26,9%)
ТГВ + ТЭЛА 167 (11,7%) 168 (11,8%) 47 (6,9%) 35 (5,3%)
Диагноз ВТЭО не подтвердился 1 (0,1%) 1 (0,1%) 20 (2,9%) 8 (1,2%)
Известная тромбофилия, п (%) 262 (18,3%) 263 (18,4%) 87 (12,8%) 68 (10,3%)
Сахарный диабет, п (%) 150 (10,5%) 108 (7,6%) 57 (8,4%) 50 (7,6%)
Длительность антикоагулянтной
терапии до рандомизации,дни (М ± SD) 198 ±157 200±117 293 ± 107 299 ± 110
Участники RE-COVER, п (%):
Группа дабигатрана 236 (16,5%) 254 (17,8%) 7 (1,0%) 8 (1,2%)
Группа варфарина 283 (19,8%) 243 (17,0%) 8 (1,2%) 4 (0,6%)
Участники RE-COVER II, п (%) 70 (4,9%) 55 (3,9%) - -
ТГВ — тромбоз глубоких вен. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии. ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения.
оценены в исследованиях Е1№ТГШ-ЕХТ [21] и AMPLIFY-EXT [31]. В ЕШТШ-ЕХТ терапию ривароксабаном (20 мг 1 раз в день в течение 6 или 12 месяцев) сравнили с плацебо, а в AMPLIFY-EXT сравнили два режима дозирования апиксабана (5 мг или 2,5 мг 2 раза в день в течение 12 месяцев) между собой и с плацебо. И ривароксабан, и обе дозы апиксабана (2,5 мг и 5 мг) продемонстрировали одинаковую эффективность в отношении вторичной профилактики ВТЭО, не уступающую таковой даби-гатрана, и снижали риск рецидивирующих и фатальных эпизодов ВТЭО на 82, 81 и 80% со-
ответственно. Тем не менее на фоне приема дабигатрана в RE-SONATE снижение риска рецидива ВТЭО было максимальным среди изученных антикоагулянтов и составило 92%.
До сих пор в исследованиях, посвященных продленному лечению ВТЭО, новые антикоагулянты сравнивали только с плацебо, но не с варфарином, поэтому на сегодняшний день RE-MEDY — это первое и пока единственное исследование, в котором новый пероральный антикоагулянт сравнили с варфарином. При этом дабигатран не уступал варфарину по эффективности, но превосходил его по безопас-
ности. Терапия дабигатраном ассоциировалась со снижением риска большого или клинически значимого малого кровотечения на 46%.
Таким образом, в рассмотренных нами исследованиях убедительно доказаны эффективность и безопасность дабигатрана как для лечения острого эпизода ВТЭО, так и для продленной (долгосрочной) терапии ВТЭО. Даби-гатран является разумной альтернативой и варфарину, и новым пероральным антикоагулянтам. Не уступая варфарину по эффективно-
сти в отношении предупреждения рецидивирующих и фатальных эпизодов ВТЭО, дабига-тран существенно превосходит его по безопасности. Кроме того, назначение в фиксированных дозах и отсутствие необходимости контролировать МНО или другие коагулологи-ческие показатели упрощают рутинное использование препарата и способствуют повышению приверженности лечению со стороны пациентов.
ИСТОЧНИКИ
1. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. Thromb Haemost, 2000. 83: 657-660.
2. Spencer FA, Emery C, Lessard D et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med, 2006. 21: 722-727.
3. Deitelzweig SB, Johnson BH, Lin J, Schulman KL. Prevalence of clinical venous thromboembolism in the USA: current trends and future projections. Am J Hematol, 2011. 86: 217-220.
4. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141 (Suppl): e419S-e494S.
5. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тром-боэмболических осложнений. Флебология, 2010.
4 (1): 4-37.
6. Ansell J, Hirsh J, Hylek E et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008. 133 (Suppl): 160S-198S.
7. Baetz BE, Spinler SA. Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. Pharmacotherapy, 2008. 28: 1354-1373.
8. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Oral dabiga-tran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost, 2007. 5: 2178-2185.
9. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet, 2007. 370: 949-956.
10. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009. 361: 1139-1151.
11. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation. Circulation, published online October 30, 2014. DOI 10.1161/CIRCULATI0NAHA.114.012061.
12. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2009. 361: 2342-2352.
13. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost, 2005. 3: 692-694.
14. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ et al. Treatment of Acute Venous Thromboembolism With Dabigatran or Warfarin and Pooled Analysis. Circulation, 2014. 129: 764-772.
15. Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract, 2010. 64: 956-967.
16. Gross PL, Weitz JI New antithrombotic drugs. Clin Pharmacol Ther, 2009. 86: 139-146.
17. Rose AJ, Ozonoff A, Henault LE, Hylek EM. Warfarin for atrial fibrillation in community-based practice. J Thromb Haemost, 2008. 6: 1647-1654.
18. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and
►
►
warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial.JAMA, 2005. 293: 681-689.
19. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T et al. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med, 2003. 349: 1713-1721.
20. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol, 2007. 100: 1419-1426.
21. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010. 363: 2499-2510.
22. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med, 2012. 366: 1287-1297.
23. Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. AMPLIFY Investigators. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 2013. 369: 799-808.
24. Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous throm-boembolism. N Engl J Med, 2013. 369: 1406-1415.
25. Schafer AI. Venous thrombosis as a chronic disease. N Engl J Med, 1999. 340: 955-956.
26. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med, 1996. 125: 1-7.
27. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. N Engl J Med, 2001. 345: 165-169.
28. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med, 2003. 139: 19-25.
29. Kearon C, Gent M, Hirsh J et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med, 1999. 340: 901-907.
30. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. for the REMEDY and the RE-SONATE Trails Investigators. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 2013. 368: 709-718.
31. Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. for the AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 2013. 368: 699-708.
