CC BY
67
ТРОМБОЗ. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТ - НОВЫЙ ПЕРОРАЛЬНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Н.М. Воробьева, Е.П. Панченко
ФГБУ «РКНПК» Минздрава России, Москва
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), объединяющие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), являются распространенной патологией с ежегодной частотой возникновения в общей популяции 1-2 случая на 1 000 человек [1, 2]. Основными препаратами для лечения эпизода ВТЭО являются антикоагулянты. Согласно современным рекомендациям [3, 4], стандартный подход к лечению предполагает использование парентеральных антикоагулянтов в течение 5-7 дней с последующим перораль-ным приемом антагонистов витамина К (АВК) не менее 3 мес. Среди АВК наиболее изученным и широко применяемым является варфарин. Несмотря на то что эффективность варфарина при различных заболеваниях убедительно доказана в многочисленных клинических исследованиях, длительная терапия варфарином, тем не менее, сопряжена с рядом сложностей, таких как необходимость подбора индивидуальной дозы, потребность в постоянном (не реже 1 раза в месяц) лабораторном контроле над уровнем антикоагуляции, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия [5]. Кроме того, существенное влияние на антикоагулянтный эффект оказывают генетические особенности пациентов, определяющие их индивидуальную чувствительность к варфарину.
Для преодоления указанных особенностей АВК в последние годы усилия многих фармацевтических компаний были направлены на создание новых пероральных антикоагу-
лянтов, отличающихся от варфарина по своим свойствам и механизму действия, что привело к появлению на российском фармацевтическом рынке трех препаратов - дабигатрана этекси-лата, ривароксабана и апиксабана. В отличие от варфарина, механизм действия которого заключается в снижении синтеза в печени четырех витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X), новые антикоагулянты избирательно воздействуют на каскад коагуляции и блокируют только один фактор свертывания крови. Так, дабигатрана этексилат является прямым ингибитором фактора На, а ривароксабан и апикса-бан - прямыми ингибиторами фактора Ха. Кроме селективного механизма действия, данные препараты отличаются от варфарина тем, что назначаются в фиксированных дозах, не требуют регулярного лабораторного контроля и не взаимодействуют с пищей, а их взаимодействия с лекарствами ограничены несколькими препаратами (табл. 1). Поэтому использование новых пероральных антикоагулянтов в реальной клинической практике представляется более удобным и менее обременительным как для врачей, так и для пациентов. В данной статье будут рассмотрены возможности использования одного из этих препаратов - дабигатрана этексилата -для лечения больных ВТЭО.
Дабигатрана этексилат (далее для удобства будем называть его дабигатран) - новый перо-ральный антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина, являющийся низкомолекулярным предшественником активной формы дабига-
трана, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и путем гидролиза, катализируемого эстера-зами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран, который имеет период полужизни 12-17 ч и выводится из организма почками [6]. Поскольку в процессе каскада коагуляции тромбин превращает фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный и фибрин-связанный тромбин, а также вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo были подтверждены антитромботическое действие и антикоагулянтная активность да-бигатрана после внутривенного введения и да-бигатрана этексилата - после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Показано, что дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время,
экариновое время свертывания и тромбиновое время. Важно отметить, что, в отличие от вар-фарина, дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием ферментов системы цитохрома Р450.
Ранее выполненные исследования продемонстрировали эффективность и безопасность дабигатрана для профилактики ВТЭО после ортопедических операций и для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. Так, исследование RE-MODEL [7, 8] показало, что эффективность и безопасность дабигатрана, назначаемого для профилактики ВТЭО у больных после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов, сопоставимы с таковыми эноксапарина. В исследовании RE-LY [9] было установлено, что в сравнении с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий дабигатран в дозе 110 мг дважды в день является более безопасным при сопоставимой эффективности, а в дозе 150 мг дважды в день -более эффективным при одинаковой безопасности. После успешных результатов RE-MODEL
Таблица 1.
Фармакология варфарина и новых пероральных антикоагулянтов
Варфарин Дабигатран Ривароксабан Апиксабан
Мишень II, VII, IX, X (витамин-К- зависимые) IIa Ха Xa
Кратность приема 1 раз в день 2 раза в день 1 раз в день 2 раза в день
Доза Индивидуальная 150 мг х 2 раза в день 110 мг х 2 раза в день 20 мг х 1 раз в день 15 мг х 1 раз в день при ХПН 5 мг х 2 раза в день 2,5 мг х 1 раз в день для ВР
Максимальный эффект 3-5 дней 1 ч 2,5-4 ч 3 ч
Период полувыведения 40 ч 12-14 ч 7-11 ч 12 ч
Выведение почками (%) 0 80 35 25
Взаимодействие Со многими лекарствами и пищевыми продуктами Ингибиторы Р-гликопротеина (амиодарон, верапамил) Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (антигрибковые, ингибиторы протеаз) Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (антигрибковые, ингибиторы протеаз)
Необходимость лабораторного контроля Да Нет Нет Нет
Антидот Витамин К, (нет в РФ) Нет Нет Нет
и RE-LY были изучены возможности применения дабигатрана и для лечения больных ВТЭО. В 2009 г. опубликованы результаты исследования RE-COVER [10], выполненного у больных ВТЭО, целью которого являлось сравнение эффективности и безопасности 6-месячной терапии дабигатраном в фиксированной дозе 150 мг дважды в день с традиционным лечением варфарином.
Исследование RE-COVER было многоцентровым, рандомизированным, двойным-слепым. В нем приняли участие пациенты из 228 медицинских центров в 29 странах. Включали больных старше 18 лет с острым, симптом-ным, объективно подтвержденным эпизодом ТГВ нижних конечностей (с проксимальной локализацией тромбов) и/или ТЭЛА и планируемой продолжительностью лечения антикоагулянтами в течение 6 мес. Диагноз ТГВ нижних конечностей подтверждали при помощи компрессионной ультрасонографии или флебографии. Для верификации диагноза ТЭ-ЛА проводили вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию легких, ангиопульмонографию или спиральную компьютерную томографию с контрастированием легочных артерий.
Критериями исключения являлись продолжительность симптомов ВТЭО более 14 дней; эпизод ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой или необходимостью проведения тромболитической терапии; наличие других показаний для терапии варфарином; недавний острый коронарный синдром; высокий риск кровотечений; заболевания печени с повышением в крови уровня печеночных ферментов более чем в 2 раза от верхней границы нормы; клиренс креатинина менее 30 мл/мин; предполагаемая продолжительность жизни менее 6 мес.; наличие противопоказаний для назначения гепарина или рентгенконтрастно-го вещества; беременность или неадекватная контрацепция у женщин; необходимость длительной антитромботической терапии (допускалось применение ацетилсалициловой кислоты до 100 мг/сут).
Больных рандомизировали в группы стандартной терапии и дабигатрана в соотношении 1:1. Все пациенты получили парентеральные антикоагулянты (нефракционированный гепарин внутривенно, низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс подкожно), лечение которыми начинали до рандомизации. Прием варфарина начинали в день рандомизации. Дозы препарата подбирали таким образом, чтобы поддерживать значения международного нормализованного отношения (МНО) в пределах терапевтического диапазона (2,0-3,0). Терапию парентеральными антикоагулянтами прекращали при достижении уровня МНО 2,0 и более в течение двух дней подряд, но не ранее, чем через 5 дней от начала лечения. Дабигатран назначали в фиксированных дозах (150 мг 2 раза в день). Первую дозу дабигатрана пациенты получили за 2 ч до последней инъекции парентеральных антикоагулянтов или в момент прекращения внутривенной инфузии нефрак-ционированного гепарина. Сразу после начала приема дабигатрана введение парентеральных антикоагулянтов прекращали. Продолжительность терапии дабигатраном или варфарином составляла 6 мес.
Первичной конечной точкой эффективности были рецидивы ВТЭО и связанная с ними смертность. В качестве вторичных конечных точек рассматривали симптомные рецидивы ТГВ, симптомные нефатальные рецидивы ТЭЛА, смерть вследствие ВТЭО и от любых причин. Первичной конечной точкой безопасности считали геморрагические осложнения, среди которых выделяли большие и клинически значимые малые кровотечения. Критерии больших и малых кровотечений соответствовали описанным ранее [11]. Также учитывали случаи возникновения острого коронарного синдрома.
С апреля 2006 г. по ноябрь 2008 г. в исследование рандомизировали 2 564 пациента, 78,5% из них были жителями Европы или Северной Америки. По разным причинам исключили 7 больных из группы дабигатрана и 18 из группы варфарина. В итоге в группу дабигатрана
включили 1 274 пациента, а в группу варфари-на - 1 265. Один пациент, рандомизированный в группу дабигатрана, по ошибке принимал варфарин в течение всего исследования; при проведении анализа безопасности данного больного рассматривали в составе группы вар-фарина. Основные характеристики обследованных представлены в таблице 2.
Длительность лечения парентеральными антикоагулянтами в среднем составила 9 дней в обеих группах (табл. 2). В группе варфари-на у каждого пациента в течение 6 мес. было выполнено примерно 16 измерений МНО. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60% времени, варьируя от 53% в первый месяц лечения до 66% в последний месяц. В целом значения МНО не достигали терапевтического диапазо-
* Данные представлены как медиана (интерквартильный размах).
ТГВ - тромбоз глубоких вен.
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии.
ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения.
на 21% времени и превышали его 19% времени. Лечение антикоагулянтами было досрочно прекращено у 204 пациентов (16,0%) в группе дабигатрана и у 183 (14,5%) в группе варфарина. Период наблюдения для оценки эффективности лечения оказался короче 6 мес. у 101 больного (7,9%) в группе дабигатрана и у 97 (7,7%) в группе варфарина.
В сравнении с варфарином 6-месячная терапия дабигатраном оказалась не менее эффективна в отношении профилактики рецидивов ВТЭО (табл. 3). Частота рецидивов ВТЭО и связанных с ними летальных исходов составила 2,4% в группе дабигатрана и 2,1% в группе варфарина (относительный риск (ОР) 1,10; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65-1,84) (рис. 1).
Частота больших кровотечений в группе дабигатрана оказалась чуть ниже, чем в группе
Таблица 2.
Основные характеристики пациентов в исследовании RE-COVER
Характеристики Дабигатран n = 1 273 Варфарин n = 1 266 Р
Возраст, годы (М ± БР) 55,0 ± 15,8 54,4 ± 16,2 0,42
Женский пол, п (%) 535 (42,0%) 520 (41,1%) 0,66
Этническая принадлежность, п (%): Европеоиды Негроиды Монголоиды 1 212 (95,2%) 36 (2,8%) 25 (2,0%) 1 195 (94,4%) 31 (2,4%) 40 (3,2%) 0,14
Масса тела, кг (М ± БР) 85,5 ± 19,2 84,2 ± 18,3 0,10
Индекс массы тела, кг/м 2 (М ± БР) 28,9 ± 5,7 28,4 ± 5,5 0,03
Клиренс креатинина, мл/мин (М ± БР) 105,8 ± 40,7 104,4 ± 39,9 0,40
Диагноз, п (%): Изолированный ТГВ Изолированная ТЭЛА ТГВ + ТЭЛА Диагноз ВТЭО не подтвердился 880 (69,1%) 270 (21,2%) 121 (9,5%) 2 (0,2%) 869 (68,6%) 271 (21,4%) 124 (9,8%) 2 (0,2%) 0,96
Злокачественные новообразования, п (%) 64 (5,0%) 57 (4,5%) 0,60
Повторный эпизод ВТЭО, п (%) 327 (25,7%) 322 (25,4%) 0,92
Парентеральные антикоагулянты: До рандомизации, дни* После рандомизации, дни* Нефракционированный гепарин, п (%) Низкомолекулярный гепарин, п (%) Фондапаринукс, п (%) 3 (2-4) 6 (5-8) 144 (11,3%) 1 138 (89,4%) 50 (3,9%) 3 (2-4) 6 (5-8) 164 (13,0%) 1 148 (90,7%) 36 (2,8%)
ТРОМБОЗ. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
варфарина, и составила 1,6% и 1,9% соответственно (ОР 0,82; 95% ДИ 0,45-1,48) (рис. 2). В группе дабигатрана кровотечения возникли в желудочно-кишечном (9 случаев) и мочеполовом (5 случаев) трактах, в полостях суставов (1 случай), в скелетных мышцах (1 случай) или имели другую локализацию (6 случаев). В группе варфарина кровотечения наблюдали в мочеполовом (6 случаев) и желудочно-кишечном (5 случаев) трактах, в полостях суставов (4 случая),
в скелетных мышцах (3 случая), у 3 больных возникло внутричерепное кровоизлияние и у 4 кровотечения имели иную локализацию. У некоторых пациентов были повторные геморрагические эпизоды. Суммарная частота больших и клинически значимых малых кровотечений составила 5,6% в группе дабигатрана и 8,8% в группе варфарина (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47-0,84; р = 0,002). Различий по локализации кровотечений между группами не было, за исключением того, что в группе дабигатрана обнаружена тенденция к более высокой частоте желудочно-кишечных кровотечений (табл. 3). Частота любых кровотечений также оказалась ниже в группе дабигатрана -16,1% против 21,9% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59-0,85), поэтому в целом 6-месячная терапия дабигатраном ассоциировалась со снижением риска геморрагических осложнений на 29%.
Нужно отметить, что количество пациентов, прекративших антикоагулянтную терапию в связи с развитием побочных эффектов, было выше в группе дабигатрана -9,0% против 6,8% (ОР 1,33; 95% ДИ 1,01-1,76; р = 0,05). В группе дабигатрана чаще возникали диспепсические расстройства - 2,9% против 0,6% (р < 0,001).
Количество умерших, а также больных с острым коронарным синдромом и повышением уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы было примерно одинаковым в обеих группах (табл. 4). Со-четанное повышение уровней
0 12 3 4 5
Месяцы после рандомизации
Рисунок. 1. Накопительный риск рецидивов ВТЭО и связанных с ними летальных исходов в течение 6 месяцев.
Варфарин и любое кровотечение
Дабигатран и любое кровотечение
1 2 3 4 5 6
Месяцы с момента приема первой дозы препарата
Рисунок 2. Накопительный риск первого эпизода большого или любого кровотечения в течение 6 месяцев
6
0
Таблица 3.
Первичные и вторичные конечные точки в исследовании RE-COVER
Исходы Дабигатран n = 1274 Варфарин n = 1265 ОР (95% ДИ)
Анализ эффективности
Первичная конечная точка (рецидив ВТЭО или связанная с ним смертность), п (%): В период исследования В период исследования + 30 дней после 30 (2,4%) 34 (2,7%) 27 (2,1%) 32 (2,5%) 1,10 (0,65-1,84) 1,05 (0,65-1,70)
Вторичные конечные точки, п (%): Симптомный ТГВ Симптомная нефатальная ТЭЛА Смерть вследствие ВТЭО Смерть от любых причин 16 (1,3%) 13 (1,0%) 1 (0,1%) 21 (1,6%) 18 (1,4%) 7 (0,6%) 3 (0,2%) 21 (1,7%) 0,87 (0,44-1,71) 1,85 (0,74-4,64) 0,33 (0,03-3,15) 0,98 (0,53-1,79)
Анализ безопасности
Большое кровотечение, п (%): Фатальное, п Жизнеугрожающее, п: Внутричерепное Гемартроз Легочное Потребность в гемотрансфузии, п (%) 20 (1,6%) 1 1 0 1 0 20 (1,6%) 24 (1,9%) 1 9 3 5 1 18 (1,4%) 0,82 (0,45-1,48)
Большое или клинически значимое малое кровотечение, п (%) 71 (5,6%) 111 (8,8%) 0,63 (0,47-0,84)
Любое кровотечение, п (%): Локализация, п: Внутричерепное Внутриглазное Ретроперитонеальное Внутрисуставное или внутримышечное Желудочно-кишечное Урогенитальное Носовое Другое 205 (16,1%) 0 8 4 8 53 53 40 137 277 (21,9%) 3 9 1 27 35 95 107 205 0,71 (0,59-0,85)
ТГВ - тромбоз глубоких вен/
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии.
ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения.
ОР - относительный риск.
ДИ - доверительный интервал.
аланиновой аминотрансферазы (более чем в 3 раза от верхней границы нормы) и билирубина (более чем в 2 раза от верхней границы нормы) было отмечено у 2 больных в группе дабигатрана (у одного из них был рак поджелудочной железы, у другого - холангит) и у 4 человек в группе вар-фарина (у трех из них был рак поджелудочной железы и в одном случае - рак матки с метастазами в печень).
Таким образом, в исследовании RE-COVER, включившим пациентов с острым эпизодом
ТГВ и/или ТЭЛА, сравнили 6-месячную терапию дабигатраном (150 мг 2 раза в день) со стандартной терапией варфарином (МНО 2,0-3,0) после короткого курса парентеральных антикоагулянтов. При этом эффективность дабигатрана в отношении профилактики рецидивов ВТЭО была не хуже таковой варфарина, а риск кровотечений на фоне его приема оказался значительно ниже, чем в группе варфарина.
Эффективность дабигатрана для вторичной профилактики ВТЭО обусловлена тем, что
ТРОМБОЗ. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Таблица 4.
Неблагоприятные события и побочные эффекты антикоагулянтной терапии в исследовании RE-COVER
Событие Дабигатран n = 1273 Варфарин n = 1266 Р
Любое событие, n (%) 844 (66,3%) 856 (67,6%) 0,51
Серьезное событие, n (%) 165 (13,0%) 150 (11,8%) 0,43
Событие, послужившее причиной для отмены антикоагулянта, n (%) 115 (9,0%) 86 (6,8%) 0,05
Наиболее частые побочные эффекты, n (%): Головная боль Боль в конечностях Тошнота Диарея Назофарингит Одышка Боль в спине Артралгия Периферические отеки Диспепсия 79 (6,2%) 64 (5,0%) 49 (3,8%) 88 (7,0%) 71 (5,6%) 58 (4,6%) 0,50 0,57 0,41
57 (4,5%) 38 (3,0%) 0,06
50 (3,9%) 41 (3,2%) 54 (4,3%) 53 (4,2%) 0,74 0,24
46 (3,6%) 48 (3,8%) 50 (3,9%) 33 (2,6%) 0,73 0,12
43 (3,4%) 39 (3,1%) 48 (3,8%) 9 (0,7%) 0,65 <0,001
Острый коронарный синдром, n (%): Любой Инфаркт миокарда 5 (0,4%) 3 (0,2%) 0,73
4 (0,3%) 2 (0,2%) 0,69
Функциональное состояние печени, n/N (%): АСТ > 3 ВГН АЛТ > 3 ВГН АЛТ > 3 ВГН + билирубин > 2 ВГН 38/1220 (3,1%) 25/1199 (2,1%) 0,14
42/1220 (3,4%) 46/1199 (3,8%) 0,68
2/1055 (0,2%) 4/1106 (0,4%) 0,69
АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза АЛТ - аланиновая аминотрансфераза ВГН - верхняя граница нормы
он ингибирует как свободный, так и связанный с фибриновым сгустком тромбин, прерывая таким образом каскад коагуляции и препятствуя образованию и распространению тромба [12]. Кроме того, в отличие от варфарина, дабигатран действует значительно быстрее, его максимальный антикоагулянтный эффект достигается уже через 1 ч после приема внутрь. Сравнивая эффективность двух препаратов, важно отметить, что терапия варфарином в исследовании RE-COVER была достаточно адекватной, поскольку значения МНО находились в границах терапевтического диапазона 60% времени, что, по мнению исследователей, является вполне приемлемым показателем, характеризует качество достигнутой антикоагуляции как хорошее и соответствует результатам других исследований [13].
Частота больших кровотечений в группе дабигатрана оказалась немного ниже, чем
в группе варфарина (1,6% и 1,9% соответственно). Полученные результаты оказались сопоставимы с данными исследования RE-LY [9], в котором сравнили терапию дабигатра-ном и варфарином у больных с фибрилляцией предсердий. В этом исследовании частота больших кровотечений у пациентов, получавших дабигатран в дозе 150 мг дважды в день, также оказалась ниже, чем у больных, леченных варфарином. Кроме того, в обоих исследованиях суммарная частота больших и клинически значимых малых кровотечений была меньше у больных, получавших дабига-тран. Поскольку частота любых кровотечений также была ниже в группе дабигатрана, то в целом 6-месячная терапия дабигатраном оказалась более безопасной и ассоциировалась со снижением риска геморрагических осложнений на 29%.
Первым из новых пероральных антикоагулянтов, изученных у больных ВТЭО, был прямой ингибитор тромбина ксимелагатран. Ранее выполненные исследования продемонстрировали эффективность ксимелагатрана в отношении профилактики рецидивов ВТЭО, сопоставимую с таковой варфарина, при одинаковой частоте больших кровотечений [14]. Однако при длительном применении ксимелагатран оказался гепатотоксичным и по этой причине был запрещен к использованию и снят с производства [15]. Дабигатран так же, как и ксимелагатран, является прямым ингибитором тромбина, однако он не обнаружил признаков гепатотоксичности при длительной терапии не только в исследовании RE-COVER, но и в некоторых других [8, 9, 16]. Диспепсические расстройства, которые наблюдали у 3% больных в группе дабигатрана, были единственными побочными эффектами, которые встречались значительно чаще, чем в группе варфарина. Механизм возникновения диспепсических расстройств у пациентов, получающих дабигатран, в настоящее время неизвестен, однако ряд экспертов полагает, что причиной диспепсии может быть винная кислота, которая содержится в пеллетах дабигатра-на и вызывает снижение рН, необходимое для всасывания препарата.
Исследование RE-COVER имело определенные ограничения. Так, оно было выполнено у относительно молодых пациентов (средний возраст составил 55 лет) с сохранной функцией почек (более чем у 90% больных клиренс креатинина превышал 50 мл/мин). Кроме того, 95% обследованных являлись представителями европеоидной расы. Поэтому необходимы дополнительные исследования с участием пациентов, основные особенности которых не были учтены в исследовании RE-COVER.
Несмотря на то что для дабигатрана характерно быстрое начало действия, первую дозу препарата пациенты получили только после начального курса парентеральных антикоагулянтов, длительность которого составила в среднем 9 дней. Решение начинать лечение
с парентеральных антикоагулянтов в группе дабигатрана было принято исследователями по той причине, что в уже упоминавшейся нами работе [14] монотерапия ксимелагатраном острого эпизода ВТЭО привела к более высокой частоте ранних рецидивов ВТЭО по сравнению со стандартной терапией эноксапарином и варфарином. Поэтому в настоящее время пока нет оснований для монотерапии дабигатра-ном у больных с острым эпизодом ВТЭО.
Возможности других пероральных антикоагулянтов - ривароксабана и апиксаба-на - в лечении больных ВТЭО были оценены в недавно выполненных исследованиях. Так, в исследованиях EINSTEIN-DVT [17] и EINSTEIN-PE [18], выполненных у больных с острым эпизодом ТГВ и ТЭЛА соответственно, терапию ривароксабаном (15 мг 2 раза в день в течение первых 3 нед., затем 20 мг 1 раз в день) сравнили со стандартной терапией эноксапарином и АВК, а в исследовании AMPLIFY [19] у больных с острым эпизодом ТГВ и/или ТЭЛА лечение апиксабаном (10 мг 2 раза в день в течение первых 7 дней, далее 5 мг 2 раза в день) также сравнили с терапией эноксапарином и АВК. При этом результаты всех трех работ оказались вполне сопоставимы с данными RE-COVER, но, в отличие от исследования RE-COVER, ри-вароксабан и апиксабан продемонстрировали свою эффективность у больных с острым эпизодом ВТЭО в качестве монотерапии (без использования пероральных антикоагулянтов). Однако, поскольку среди всех пероральных антикоагулянтов дабигатран реализует анти-коагулянтный эффект максимально быстро, можно предположить, что возможности его использования в качестве монотерапии в остром периоде ВТЭО станут предметом дальнейших исследований.
Таким образом, учитывая, что в нашей стране дабигатран уже одобрен для лечения больных с острым эпизодом ВТЭО, его назначение в дозе 150 мг 2 раза в день может быть альтернативой стандартному лечению варфарином.
ТРОМБОЗ. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Литература
1. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. Thromb. Haemost, 2000, 83: 657-660.
2. Spencer FA, Emery C, Lessard D et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J. Gen. Intern. Med,, 2006, 21: 722-727.
3. Kearon C, Kahn SR,Agnelli G et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest, 2008, 133 (Suppl.): 454S-545S.
4. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология, 2010, 4 (1): 4-37.
5. Ansell J, Hirsh J, Hylek E et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th ей). Chest, 2008, 133 (Suppl.): 160S-198S.
6. Baetz BE, Spinler SA Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. Pharmacotherapy, 2008, 28: 1354-1373.
7. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial.J. Thromb. Haemost, 2007, 5: 2178-2185.
8. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet, 2007, 370: 949-956.
9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N. Engl.]. Med., 2009, 361: 1139-1151.
10. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. ]. Med., 2009, 361: 2342-2352.
11. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb. Haemost, 2005, 3: 692-694.
12. Gross PL, Weitz ]I. New antithrombotic drugs. Clin. Pharmacol. Ther, 2009, 86: 139-146.
13. Rose A], Ozonoff A Henault LE, Hylek EM. Warfarin for atrial fibrillation in community-based practice.]. Thromb. Haemost, 2008, 6: 1647-1654.
14-Fiessinger ]N, Huisman MV, Davidson BL et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial.]AMA, 2005, 293: 681-689.
15- Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T et al. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N. Engl. ]. Med, 2003, 349: 1713-1721.
16. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am. ]. Cardiol, 2007, 100: 1419-1426. 17- The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl.]. Med, 2010, 363: 2499-2510. 18. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N. Engl. ]. Med., 2012, 366: 1287-1297.
19-Agpelli G, Buller HR, Cohen A et al. AMPLIFY Investigators. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N. Engl. ]. Med, 2013, 369: 799-808.
