CC BY
80Воздействие ингибиторов АПФ и симвастатина (эналаприла и симвагексала) на атеросклероз: механизмы и эффекты лечения
Г.Н. Соболева
Атеросклероз является причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений, лидирующих в структуре заболеваемости и смертности населения индустриальных стран. В ЕС экономические потери, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, достигли в 2005 г 169 млрд. евро, из которых 105 млрд. составили расходы на их лечение, а 64 млрд. пришлись на потери, понесенные в результате снижения производительности труда, преждевременной смерти больных и т.д. На научных сессиях Американской коллегии кардиологии (АСС, 2007) были представлены данные, свидетельствующие о том, что прямые убытки мирового сообщества от ССЗ составляют более 400 млрд. долл. в год, каждые 26 с в мире случается один инфаркт миокарда (ИМ), каждые 40 с - один инсульт. В большинстве развитых стран (США, Финляндия, Великобритания, Швеция) в последние десятилетия были приняты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ, что позволило снизить сердечно-сосудистую смертность более чем на 50%. Современные подходы, направленные на снижение сердечнососудистой и общей смертности (сессия Американской кардиологической ассоциации, 2006), включают:
Галина Николаевна Соболева -
докт. мед. наук, отдел ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития, Москва.
• эффективную первичную немедикаментозную и медикаментозную профилактику атеросклероза;
• широкое внедрение образовательных программ для врачей и пациентов;
• использование современных методов диагностики ССЗ (ЯМР-томо-графия, измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), внут-рикоронарное ультразвуковое исследование);
• применение современных лекарственных средств, улучшающих прогноз ССЗ ф-адреноблокаторы, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы АПФ, статины);
• целевые государственные программы профилактики конкретных заболеваний, например артериальной гипертензии или инсульта.
Понимание механизмов развития поражения сосудистой стенки является важным этапом создания новых эффективных методов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Патогенез атеросклероза сложен, полностью не изучен и включает повышение сосудистого тонуса, взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с сосудистой стенкой, пролиферацию, миграцию и образование внеклеточного матрикса сосудистых глад-комышечных клеток. Эндотелий в силу особенного анатомического расположения и высокой функциональной активности (синтез вазоконстрикторных и вазорелаксирующих веществ, регуляция гемостаза) играет основную роль в развитии атеросклероза.
Эндотелий продуцирует такие мощные вазодилататоры, как окись азота (N0), простациклин, предсерд-ный натрийуретический гормон, адре-номедуллин, эндотелийзависимый ги-перполяризующий фактор [1], среди которых N0 является ключевым эндо-телийзависимым вазодилатирующим фактором в регуляции сосудистого тонуса и реактивности. Дополнительно к этой функции N0 нейтрализует эффекты эндотелийзависимых вазо-констрикторных факторов - ангиотен-зина II и эндотелина-1, ингибирует тромбоциты и активацию "белых" клеток, поддерживает непролифератив-ный статус гладкомышечных сосудистых клеток. Дефицит кофакторов синтеза N0 вызывает образование окси-дантов с последующим нарушением функции эндотелия [2]. Схематично взаимодействие основных эндотели-альных факторов представлено на рис. 1.
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в основном стимулируют окислительный стресс, ослабляя биоактивность N0, способствуют повышенной продукции эндотелием вазонстрикторов - эндотелина, ан-гиотензина II, вазоконстрикторных простаноидов [3]. Эндотелий вырабатывает одновременно как антитром-ботические факторы - тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин и гепарин [4], так и тромботические субстанции, включая фактор Вилле-бранда, ингибитор тканевого активатора плазминогена, другие адгезивные гликопротеины.
Рис. 1. Схема реализации действия основных эндотелиальных факторов - модуляторов сокращения и пролиферации гладкомышечных клеток (по Shimokawa, 1999).
Артериальная гипертония (АГ) относится к факторам риска, вызывающим эндотелиальную дисфункцию и, в последующем, атеросклероз [5]. Нарушение эндотелийзависимой вазо-дилатации (ЭЗВД) может быть следствием АГ, но и антагонисты Ш-систе-мы вызывают АГ [6]. Более того, существуют доказательства того, что усиленная деградация N0 избытком супероксиданионов может приводить к повышению системного сосудистого сопротивления, выявляемого при некоторых экспериментальных моделях АГ [7]. Ангиотензин II стимулирует продукцию реактивных кислородных соединений, таким образом воздействие АПФ может обеспечить ослабление деградации N0 и предотвратить развитие дисфункции эндотелия. Нейтрализация кислородными радикалами N0 имеет более важные последствия, чем снижение продукции N0, для повреждения вазодилатиру-ющих свойств эндотелия. Таким образом, повышенная продукция свободных радикалов (включая кислородные) способствует уменьшению биодоступности N0 с последующим ухудшением ЭЗВД. Схема воздействия ангиотензи-
на II и механического стресса на сво-боднорадикальные процессы в сосудистой стенке представлена на рис. 2.
Участие указанных факторов в дисфункции эндотелия и становлении АГ обеспечивает целесообразность назначения определенных гипотензивных препаратов с целью восстановления нарушенной функции эндотелия. С этой точки зрения особый интерес привлекают ингибиторы АПФ (ИАПФ): они предотвращают переход ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина, обладающего вазо-дилатирующими свойствами и стимулирующим эффектом в отношении синтеза и/или активности N0.
За последнее десятилетие накоплен значительный массив экспериментальных, эпидемиологических и клинических данных, свидетельствующих, что представители этого класса лекарственных средств способны оказывать благоприятное действие на сосудистую систему, снижая риск острых ишемических катастроф, улучшая функциональное состояние артериального эндотелия и даже замедляя прогрессирование анатомических проявлений атеросклероза. Наиболее
изученным ИАПФ является эналаприл, который широко применяется в мировой клинической практике более 25 лет (например, Эналаприл Гексал швейцарской компании "Сандоз"). Среди всех ИАПФ эналаприл имеет наиболее широкий перечень показаний к применению, который включает АГ, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), ишемическую болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, а
Рис. 2. Влияние ангиотензина II и механического стресса на генерацию кислородных радикалов в сосудистой стенке у больных артериальной гипертонией (по Sowers J.R., 2001).
Таблица 1. Исследования по оценке влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование атеросклероза у больных с клиническими проявлениями заболевания без сердечной недостаточности
Ингибитор АПФ Исследование Количество больных Метод оценки Влияние на про-грессирование атеросклероза
Квинаприл QUIET 500 Количественная КАГ +
Рамиприл PART-2 600 УЗИ сонных артерий -
Рамиприл SECURE 732 УЗИ сонных артерий +
Фозиноприл PHYLLIS 507 УЗИ сонных артерий +
Эналаприл SCAT 468 Количественная КАГ -
Обозначения: КАГ - коронарная ангиография, УЗИ - ультразвуковое исследование.
также хроническую почечную недостаточность и инсулинонезависимый сахарный диабет (СД). Доказательная база, накопленная к настоящему времени по применению эналаприла при вышеперечисленных состояниях, состоит из 14 завершенных исследований с участием более 30 тыс. пациентов, в том числе десяти исследований (27961 пациент) с "твердыми" конечными точками (смерть, ИМ, инсульт) и семи исследований (12791 пациент), в которых была доказана способность эналаприла снижать общую смертность. Так, в исследовании ANBP2 [8], продолжавшемся 4,1 года, у 6083 больных с АГ в возрасте 65-84 лет сравнивали эффект эналаприла и гидрохлор-тиазида. По антигипертензивному эффекту эти препараты были сопоставимы, но только эналаприл уменьшал риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности на 11% (р = 0,05), в основном за счет снижения частоты инфаркта миокарда у мужчин. В исследованиях CATCH (2002) и PRESERVE (Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement, 2001) с участием больных АГ была выявлена способность эналаприла помимо снижения АД обеспечивать кардиопротек-тивный эффект. Результаты исследования PRESERVE свидетельствуют о том, что у больных АГ с гипертрофией ЛЖ прием эналаприла по 20 мг один раз в сутки (у 59% в комбинации с гид-рохлортиазидом) не только обеспечивает статистически значимое снижение АД, но и сопровождается уменьшением гипертрофии ЛЖ. Применение такой терапии в течение года в
56% случаев приводило к нормализации ИММ ЛЖ [9].
Накопление АПФ и металлопроте-иназ в легко повреждаемых атеро-склеротических бляшках может играть важную роль в их разрушении. Указанное обстоятельство прогностически неблагоприятно, так как нестабильность бляшек - главный механизм развития острых коронарных синдромов и увеличения размеров этих патологических образований. Возможность предотвращать развитие инфаркта миокарда терапией эналаприлом продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом с параллельными группами сравнения исследовании ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes). Изучено влияние 5-летней терапии нисолди-пином и эналаприлом у 470 пациентов с СД 2 типа и АГ по сравнению с нормотензивными пациентами с СД 2 типа (n = 480), было показано достоверное снижение частоты ИМ в группе эналаприла (5 против 25 случаев; p = 0,001) по сравнению с ни-солдипином при сравнимых показателях АД, а также уровнях глюкозы и липидов крови на момент окончания наблюдения [10].
Эффективность назначения ингибиторов АПФ больным ИБС в отсутствие симптомов ХСН была изучена в нескольких исследованиях. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study, 1999) у больных с высоким риском сердечнососудистых осложнений под влиянием рамиприла в дозе 10 мг в сутки снизились заболеваемость, общая и сер-
дечно-сосудистая смертность, а также необходимость реваскуляризации миокарда. В крупном исследовании EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease, 2003) лечение больных ИБС без клинических признаков ХСН периндоприлом в дозе 8 мг/сут значительно снизило риск развития инфаркта миокарда, ХСН и привело к заметному улучшению прогноза.
В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изучении влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование атеросклероза у больных с клиническими проявлениями заболевания без сердечной недостаточности (табл. 1). В настоящее время имеются разноречивые данные по этому вопросу, что может быть связано с неоднородностью обследованных больных, различиями ингибиторов АПФ, а также методов оценки про-грессирования атеросклероза.
В трех длительных плацебоконт-ролируемых исследованиях оценивалось влияние ингибиторов АПФ кви-наприла и эналаприла на коронарное русло. Во всех трех исследованиях ингибиторы АПФ не оказывали существенного влияния на прогрессирова-ние и регресс стенозирующего коронарного атеросклероза. Квинаприл (20 мг/сут) был неэффективным в исследовании QUIET [11], в котором для оценки препарата использовалась ангиография. Эналаприл (до 20 мг/сут) был неэффективным как в исследовании SCAT [12], в котором у больных выполнялась повторная ангиография, так и в исследовании CAMELOT [13], в котором проводилось внутрисосудис-тое ультразвуковое исследование. В то же время в двух исследованиях (SECURE, PHYLLIS) было отмечено замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий под влиянием ингибиторов АПФ. В этих исследованиях для оценки прогрессирования атеросклероза сонных артерий использовались неинвазивные ультразвуковые методы.
Повышение уровня общего холестерина (ХС) за счет липопротеидов
Таблица 2. Результаты рандомизированных плацебоконтролируемых исследований применения статинов в первичной и во вторичной профилактике ИБС
Название исследования и год опубликования
Характеристики исследования 4S WOSCOPS CARE LIPID AFCAPS/TexCAPS
1994 1995 1996 1998 1998
Тип профилактики Вторичная Первичная Вторичная Вторичная Первичная
Препарат, суточная доза Симвастатин Правастатин Правастатин Правастатин Ловастатин
20-40мг 40 мг 40 мг 40 мг 20-40 мг
Длительность исследования, лет 5,4 4,9 5 6,1 5,2
Количество участников 4444 6595 4159 9014 6605
Средний возраст, лет 58,1 (35-70) 55 (45-65) 59 (21-75) 62 (31-75) 58 (45-73)
Исходный уровень общего ХС, ммоль/л 5,5-8,0 4,0-6,0 3,0-4,5 4,0-7,0 4,65-6,82
Исходный уровень ХС ЛНП, ммоль/л 4,87 4,97 3,6 3,8 3,89
Снижение общего ХС, % 25 20 20 18 19,3
Снижение уровня ЛНП, % 35 26 28 25 25,5
Снижение уровня триглицеридов, % 10 12 14 11 12,7
Увеличение уровня ЛВП, % 8 5 5 6 4,8
Снижение коронарных событий, % 34 31 24 24 37
Снижение частоты нефатального 33 31 23 - -
инфаркта миокарда, %
Снижение коронарной смертности, % 42 28 20 24 34
Снижение частоты реваскуляризаций, % 37 37 27 20 33
Снижение общей смертности, % 30 22 9 23 -
низкой плотности (ЛНП) по данным ряда эпидемиологических исследований, является одним из основных факторов риска развития и прогрессиро-вания атеросклероза. Так, в исследовании INTERHEART (2008) показано, что повышение концентрации атеро-генного белка апоВ-100 в плазме крови увеличивает риск первого ИМ более чем в три раза. Среди разных групп медикаментозных средств, обладающих гиполипидемическим действием, ингибиторы ГМГ-КоА-ре-дуктазы (статины) оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень ХС крови. В то же время получено множество данных о том, что действие ста-тинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня ли-пидов в крови. Значимое снижение частоты ИМ при лечении статинами доказано в целом ряде крупнейших рандомизированных клинических исследований: CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) и других (табл. 2).
Эти исследования продемонстрировали преимущество симвастатина в снижении уровня ХС ЛНП, увеличении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), снижении общей и коронарной смертности, коронарных событий и частоты ревас-куляризации. Учитывая эти факты, а также относительно высокую безопасность, симвастатин на протяжении нескольких лет удерживает ведущие позиции в схемах первичной и вторичной профилактики ИБС.
Возрастающий интерес к статинам объясняется недостаточной изученностью их дополнительных свойств - так называемых плейотропных эффектов, не зависящих от их основного гиполи-подемического действия (табл. 3).
Согласно последним данным, ста-тины благотворно влияют на миграцию и функциональное состояние макрофагов, а также на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, улучшая тем самым ее биохимические и гистохимические характеристики. В частности, инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металло-протеиназ и провоспалительных ци-токинов, разрыхляющих "покрышку"
атеросклеротической бляшки и дестабилизирующих ее. В результате снижается риск разрыва бляшки и внутрисосудистого тромбообра-зования. Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы. Статины снижают чувствительность ли-попротеидов к окислению как in vitro, так и in vivo [14]. Статины оказывают корригирующее влияние на эн-дотелиальную дисфункцию опосредованно через нормализацию ли-пидного спектра крови и путем прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от изменения липидного спектра крови). Wilson S.H. et al. экспериментально установили, что сим-вастатин благоприятно влияет на функцию эндотелия без гиполипиде-мического действия. Это проявляется в виде увеличения перфузии миокарда и улучшения реакции микроцирку-ляторного русла при повышении потребности миокарда в кислороде [15]. В исследовании O'Driscoll G. et al. показано, что лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиаль-ной функции уже через 30 дней [16]. Экспериментально установлено уве-
Таблица 3. Систематизация плейотропных эффектов статинов
Эффекты Механизм
липидный нелипидный
Влияние на эндотелий
сохранение/восстановление барьерной функции - +
сосудорасширяющий + +
(Î синтеза NOS ^ ÎNO вазодилатация)
Антиишемический (миокард) + +
Антитромботический (4 агрегации, + +
4 тромбогенности, Î фибринолиза)
Антипролиферативный на ГМК - +
Противовоспалительный - +
Антиаритмический ? +
Регресс гипертрофии левого желудочка - +
Тенденция к снижению онкогенности + +
Предотвращение болезни Альцгеймера + +
и сосудистых изменений
Иммунодепрессивный - +
Предотвращение остеопороза, переломов костей - +
Снижение насыщения желчи холестерином, + -
растворение холестериновых камней
личение адгезии лейкоцитов к эндо-телиальным клеткам при введении в кровь окисленных ЛНП, что, вероятно, является результатом экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, P-се-лектина) на поверхности эндотелио-цитов. На фоне терапии симваста-тином клеточная адгезия достоверно уменьшалась.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о существенной зависимости между маркером воспаления С-реактивным белком (СРБ) и риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с документированной ИБС. Так, P.M. Ridker et al. доказали, что повышенный уровень СРБ в 4 раза увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых событий, а сочетание повышенных уровней СРБ и ЛНП -в 6 раз. Выявленная взаимосвязь объясняется тем, что при повышенном уровне СРБ происходит значительное ускорение прохождения моноцитов в и под эндотелий сосудов, а следовательно возникает самопотенцирующий патологический круг воспаления в сосудистой стенке. В исследованиях по изучению влияния симваста-тина на показатели СРБ в плазме крови выявлен дозозависимый эф-
фект. Так, в дозе 20 мг/сут наблюдалось умеренное, но достоверное снижение уровня СРБ на 16%, тогда как в дозе 40 мг/сут отмечено снижение уровня СРБ на 32% у пациентов с ги-перлипидемией. У пациентов с острым коронарным синдромом с исходно нормальными значениями ХС ЛНП при сравнении противовоспалительных эффектов двух дозировок симвас-татина 10 и 40 мг/сут оказалось, что только максимальная доза изучаемого препарата приводила к существенному снижению СРБ [17].
Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Показано, что для пролиферации гладкомышечных клеток необходимы изопреновые производные, образующиеся в процессе обмена мевалоно-вой кислоты. Экспериментальные работы выявили ингибирующее действие симвастатина на пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию. Разрыв атеросклеротической бляшки обычно наблюдается в участках, где макрофаги накапливаются и секретируют металлопротеиназы, которые ослабляют тонкую фиброзную "покрышку". Экспериментально установлено, что симвастатин снижает се-
крецию in vitro металлопротеиназы-9 макрофагами человека и мышей благодаря своему блокирующему действию на метаболизм мевалоновой кислоты [18]. Недавно проведенные исследования in vivo продемонстрировали, что у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией симвастатин ингибирует экспрессию металлопро-теиназы-9 [19]. Таким образом, способность симвастатина подавлять активность макрофагов предполагает стабилизирующее воздействие на атеросклеротическую бляшку независимо от липидснижающего эффекта.
Применение генериков симваста-тина с подтвержденной биоэквивалентностью и терапевтической эквивалентностью оригинальным лекарственным средствам приносит несомненную пользу как больным, так и экономике отечественного здравоохранения. Одним из таких препаратов является Симвагексал, производимый швейцарской компанией "Сандоз" (ранее немецкой компанией Hexal AG). Необходимо отметить, что по количеству назначаемых генериков Германия находится на третьем месте после США и Японии. Эффективность и безопасность Симвагекса-ла доказана в соответствующих исследованиях. Так, в частности, при применении более чем у 80 здоровых добровольцев Симвагексала в дозах 20, 30 и 40 мг выявлено снижение ХС ЛНП на 14-й день приема препарата на 32, 38 и 43% соответственно, а также повышение содержания ХС ЛВП на 4,2; 5,8 и 7,2% соответственно. В рандомизированном клиническом исследовании подтверждена эффективность дозы Симвагексала 30 мг/сут [20]. Это таблетка, покрытая оболочкой, которую можно разделить, тем самым уменьшив дозу вдвое. Всё это позволяет применять препарат по индивидуальным потребностям пациентов, и терапия становится максимально удобной и экономически выгодной для врача и пациента. >
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
