CC BY
0
© Коллектив авторов, 2024
Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Перельман Ю.М.
Воспалительный ответ бронхов и содержание ИЛ-4, ИЛ-17А, ИФН-у в крови у пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от реактивности дыхательных путей на холодовой и гипоосмолярный стимул
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 675000, г. Благовещенск, Российская Федерация
Резюме
Введение. Десквамация эпителия дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой (БА) - один из структурных признаков эпителиальной дисфункции, обусловленной триггерным действием повреждающих факторов окружающей среды и индуцированной провоспалительным влиянием цитокинов.
Цель - определить взаимосвязь между функцией легких, воспалительным ответом бронхов и содержанием ИЛ-4, ИЛ-17А и ИФН-у в крови при БА у пациентов с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) и в сочетании с повышенной реакцией бронхов на гипоосмолярный стимул.
Материал и методы. Обследованы 66 пациентов c БА, распределенных в 3 группы на основе реакции дыхательных путей (падение объема форсированного выдоха за 1 с АОФВ1) в ходе проведения бронхопровокационных тестов с изокапнической гипервентиляцией холодным воздухом (ИГХВ) и ультразвуковой ингаляцией аэрозоля дистиллированной воды (ИДВ): 1-я группа - с верифицированной сочетанной гиперреактивностью бронхов на холодовой и гипоосмотический стимул; 2-я группа - с гиперреактивностью только на холодовой стимул; 3-я группа - с отсутствием гиперреактивности на оба стимула. Функцию внешнего дыхания и реакцию дыхательных путей оценивали методами спирометрии и бодиплетизмографии. Концентрацию ИЛ-4, ИЛ-17А и ИФН-у в сыворотке периферической крови определяли методом мультиплексного анализа. Проводили цитологическое исследование индуцированной мокроты.
Результаты. У пациентов 1-й и 2-й групп зарегистрированы более низкие значения параметров бронхиальной проходимости, более высокое содержание десквамиро-ванного бронхиального эпителия (БЭ) и нейтрофилов в мокроте, уровней ИЛ-4, ИФН-у и ИЛ-17А в крови. Количество в мокроте десквамированного эпителия коррелировало со степенью бронхоконстрикции при проведении провокационных тестов: с ДОФВ1ИГХВ (r = -0,57; р = 0,004) и АОФВ1ИДВ (r = -0,61; р = 0,027). Прослеживалась зависимость между содержанием БЭ в мокроте и параметрами бронхиальной проходимости: с Raw ex (r = 0,67; р = 0,025) и ОФВ1 (r = -0,68; р = 0,002). Содержание ИЛ-17А в крови коррелировало с ДОФВ1ИГХВ (Rs = -0,32; р = 0,048), отношением остаточного объема легких к общей емкости легких (Rs = -0,66; р = 0,0015), содержанием ИЛ-4 в сыворотке крови (Rs = -0,66; р = 0,0015).
Заключение. У пациентов с БА с изолированной ХГДП и сочетанной реакцией бронхов на холодовой и гипоосмолярный стимул отмечается увеличение содержания клеток десквамированного эпителия и количества нейтрофилов в мокроте, которое ассоциируется с увеличением концентрации ИЛ-4, ИФН-у и ИЛ-17А и сопряжено с ухудшением проходимости дыхательных путей.
Ключевые слова: бронхиальная астма; гиперреактивность дыхательных путей к холодовому и гипоосмоляр-ному стимулам; десквамация эпителия; паттерн воспаления бронхов; ИЛ-4; ИЛ-17А; ИФН-у
Статья получена 18.09.2024. Принята в печать 21.10.2024.
Для цитирования: Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Наумов Д.Е., Гассан Д. А., Перельман Ю.М. Воспалительный ответ бронхов и содержание ИЛ-4, ИЛ-17А и ИФН-у в крови у пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от реактивности дыхательных путей на холодовой и гипоосмолярный стимул. Иммунология. 2024; 45 (6): 710-719. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-710-719
Для корреспонденции
Перельман Юлий Михайлович -член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией функциональных методов исследования дыхательной системы ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобрнауки России, Благовещенск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9411-7474
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования - Пирогов А.Б., Перельман Ю.М.; сбор и обработка материала - Приходько А.Г., Наумов Д.Е., Гассан Д.А.; статистическая обработка - Приходько А.Г.; написание текста - Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А.; редактирование - Перельман Ю.М.
Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Pirogova N.A., Naumov D.E., Gassan D.A., Perelman J.M.
Bronchial inflammatory response and IL-4, IL-17A, IFN-y level in blood of asthma patients depending on airway responsiveness to cold and hypoosmolar stimuli
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 675000, Blagoveshchensk, Russian Federation
Abstract
Introduction. Desquamation of airway epithelium in patients with bronchial asthma is one of the structural signs of epithelial dysfunction due to the trigger action of damaging environmental factors and induced by the proinflammatory influence of cytokines.
Aim - to determine the relationship between lung function, conjugated bronchial inflammatory response and IL-4, IL-17A and IFN-y content in blood in AD patients with cold airway hyperresponsiveness (CAH) and in combination with increased bronchial response to hypoos-molar stimulus.
Material and methods. 66 asthma patients were examined, categorized into 3 groups on the basis of airway responsiveness (drop in forced expiratory volume in 1 sec - AFEV1) during bronchoprovocation tests with isocapnic hyperventilation with cold air (IHCA) and ultrasonic inhalation of distilled water aerosol (IDW): group 1 - with verified combined bronchial hyperresponsiveness to cold and hypoosmotic stimuli; group 2 - with hyperresponsiveness only to cold stimulus; group 3 - with absence of hyperresponsiveness to both stimuli. Lung function, airway responsiveness were evaluated by spirometry and bodyplethysmography. The concentration of IL-4, IL-17A and IFN-y in peripheral blood serum was determined by multiplex analysis. Cytological examination of induced sputum was performed.
Results. In patients of groups 1 and 2 lower values of bronchial patency indices, higher content of desquamated bronchial epithelium and neutrophils in sputum, IL-4, IFN-y and IL-17A levels in blood were registered. The amount of desquamated epithelium in sputum correlated with the degree of bronchoconstriction during provocative tests (with AFEVj IHCA r = -0.57; p = 0.004 and AFEV1IDW r = -0.61; p = 0.027, and bronchial patency indices (with Raw ex r = 0.67; p = 0.025 and FE\ r = = -0.68; p = 0.002). IL-17A content in blood correlated with AFEV1IHCA (Rs = -0.32; p = 0.048), RV/TLC (Rs = -0.66; p = 0.0015), IL-4 content in serum (Rs = -0.(56; p = 0.0015).
Conclusion. Asthma patients with isolated CAH and combined airway reaction to cold and hypoosmolar stimuli have increased content of desquamated epithelial cells and neutrophil count in sputum, which is associated with increased concentration of IL-4, IFN-y and IL-17A and with worsening of airway patency.
Keywords: asthma; airway hyperresponsiveness to cold and hypoosmolar stimuli; epithelial desquamation; bronchial inflammation pattern; IL-4; IL-17A; IFN-y
Received 18.09.2024. Accepted 21.10.2024.
For citation: Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Pirogova N.A., Naumov D.E., Gassan D.A., Perelman J.M. Bronchial inflammatory response and IL-4, IL-17A and IFN-y level in blood of asthma patients depending on airway responsiveness to cold and hypoosmolar stimuli. Immunologiya. 2024; 45 (6): 710-9. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-710-719 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
For correspondence
Juliy M. Perelman -Corresponding Member of RAS, MD, PhD, Prof., Head of the Laboratory of Functional Research of Respiratory System, FESC PPR MSHE of Russia, Blagoveshchensk, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.com/0000-0002-9411-7474
Aurhors' contribution. The concept and design of the study - Pirogov A.B., Perelman J.M.; collection and processing of material - Prikhodko A.G., Naumov D.E., Gassan D.A.; statistical processing - Prikhodko A.G.; text writing -Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Pirogova N.A.; editing - Perelman J.M.
Введение
При бронхиальной астме (БА) эпителий дыхательных путей, синтезирующий множество цитокинов, хемокинов и факторов роста, отличается выраженными нарушениями структуры, характеризующимися дезинтеграцией, десквамацией, дисрегенерацией и бокаловидной метаплазией клеточного пласта [1-3]. Клетки эпителия являются главным источником аларминов Т8ЬР, ИЛ-25 и ИЛ-33, координирующих поляризацию ТЪ0 в ТЬ2 и экспрессию регуляторов ^Е-зависимого эозинофильного воспаления и гиперсекреции слизи ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-9. Наряду с этим активированный эпителий генерирует ГМ-КСФ, стимулирующий пролиферацию эозинофилов, ССЬ17/ТЛЯС и СХСЬ8/ ИЛ-8, рекрутирующих соответственно ТЫ7-клетки и нейтрофилы, а также провоспалительные цито-кины и хемокины ИЛ-ф, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18, ИФН-у, ТНФ-а, ИЛ-36, СХСЬ2, СХСЬ5, ССЬ22, ССЬ5/ ЯЛОТЕ8, СХСЬ10, ССЬ20, ассоциированные со смешанным гранулоцитарным или нейтрофильным воспалением при БА [1-5].
Так как высвобождение цитокинов, инициированное эпителиоцитами с привлечением иммуноком-петентных клеток, является ключевым механизмом персистенции хронического воспаления, гиперреактивности и обструкции дыхательных путей у пациентов с БА [1, 3], важно установить взаимоотношения между деструкцией бронхиального эпителия и функциональной активностью цитокинов, ответственных за формирование ТЫ-, Тй2- и ТЫ7-вариантов иммунного ответа у пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей к холодовому и гипоосмолярному стимулу под влиянием холодного и влажного атмосферного воздуха в экологически неблагоприятных условиях Дальнего Востока России. Гетерогенные иммуновоспа-лительные реакции у таких пациентов обусловлены, в частности, молекулярными эффектами неселективных катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (ГОР), экспрессируемых в периферических нервных окончаниях, паренхиматозно-стромаль-
Распределение пациентов в группы наблюдения
Рис. 1. Дизайн исследования Иммунология ■ Том 45 ■ № 6 ■ 2024
ных элементах респираторного тракта и опосредующих воздействие природных триггеров бронхоспазма физической природы [6].
Цель исследования - определить взаимосвязь между функцией легких, воспалительным ответом бронхов и содержанием ИЛ-4, ИЛ-17Л и ИФН-у в крови при БА у пациентов с изолированной холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) и в сочетании с повышенной реакцией бронхов на гипоосмолярный стимул.
Материал и методы
Дизайн и участники исследования. Исследование выполнено с соблюдением этических принципов проведения научных медицинских исследований с участием человека, закрепленных Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ред. 2013), а также Правилами надлежащей клинической практики в Российской Федерации (приказ Минздрава России от 1 апреля 2016 г. № 200н). План исследования одобрен Локальным комитетом по биомедицинской этике ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобрнауки России. Согласие на участие в исследовании было получено от каждого респондента в письменной форме после разъяснения пунктов протокола. Все инструментальные исследования выполнены в лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобрнауки России под наблюдением медицинского персонала.
Исследование носило наблюдательный характер с однократным обследованием пациентов на амбулаторном этапе при обращении в ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобрнауки России. Графическая схема дизайна исследования и последовательность выполнения запланированных этапов работы представлены на рис. 1 и в табл. 1.
Основные критерии включения в исследование: диагноз БА легкой степени тяжести неаллергического фенотипа, возраст старше 18 лет, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) > 75 % должной величины при базовой спирометрии, понимание и технически правильное выполнение всех инструментальных исследований, подписанное информированное согласие с соблюдением правил протокола и желанием сотрудничества со стороны пациента.
Основные критерии невключения: наличие холодо-вой аллергии, документально подтвержденной аллергологом при накожной холодовой экспозиционной пробе (по методике Дугласа); сопутствующие заболевания органов дыхания и коморбидная патология, способная изменить дальнейшую интерпретацию результатов исследования, регулярная противовоспалительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами
Статистический анализ полученных данных
Таблица 1. Последовательность инструментального тестирования
Этапы исследования
1-й день • Забор периферической крови для биохимических исследований • Базовое спирометрическое исследование с регистрацией основных показателей кривой «поток-объем» форсированного выдоха • Общая плетизмография тела с определением бронхиального сопротивления и воздухонаполненности легких. • Сбор индуцированной мокроты [7]
2-й день • Бронхопровокационная проба с изокапнической гипервентиляцией холодным (-20 °С) воздухом (ИГХВ) [8]
3-й день • Бронхопровокационная проба с ультразвуковой ингаляцией дистиллированной воды [9]
(ИГКС)/длительно действующими ß2-агонистами или антагонистами лейкотриеновых рецепторов, наличие абсолютных и относительных противопоказаний для проведения бронхопровокационных проб.
Лабораторные исследования. У большинства включенных в исследование пациентов БА была выявлена впервые при обращении в клинику ДНЦ ФПД. У остальных пациентов перерыв в приеме ИГКС к началу исследования составил не менее 3 мес, для купирования приступов затруднения дыхания пациенты использовали препараты короткодействующих ß2-адреномиметиков. Уровень контроля БА оценивали по данным опросника Asthma Control Test (ACT).
Для спирометрии использовали аппарат «Easy on-PC» (ndd Medizintechnik AG, Швейцария), для общей плетизмографии тела - «PowerCube BODY+» (Ganshorn, Германия), оснащенные ультразвуковыми датчиками потока по технологии TrueFlow™ и Scout Sensor. Аэрозоль при проведении теста ИДВ, а также при сборе индуцированной мокроты генерировали посредством ультразвуковых ингаляторов «Вулкан-3» («Утес», Россия). Бронхопровокационное тестирование проводили в соответствии ранее описанными методиками и существующими международными и федеральными протоколами [8-10]. Снижение ОФВ1 на 10 % и более считалось критически значимым для верификации бронхоспазма на предложенные триггеры.
Образцы мокроты после сбора хранили в холодильнике до момента подготовки мазков и их анализа, срок хранения не превышал 2 ч после получения. Мазки подвергали сушке в термостате ТМ-2 (5-10 мин, 37 °С), фиксировали в парах 40 % раствора формалина (10 мин), окрашивали в водном красителе Романовского-Гимзы (4-5 %, рН 6,8). Клеточный состав мокроты оценивали путем светооптической иммерсионной микроскопии (> 400 клеток в поле зрения центральной и периферической областях). Численный состав клеточных элементов выражали в процентах от общего количества.
Образцы периферической крови помещали в морозильную камеру и хранили при температуре -80 °С до накопления биологического материала в достаточном количестве. В сыворотке крови методом мультиплексного анализа измеряли концентрацию ИЛ-4, ИЛ-17А и ИФН-у (пг/мл) с помощью проточного цитофлуори-метра FACSCanto II (BD Biosciences, США), используя наборы LEGENDplex HU Essential Immune Response Panel (BioLegend, США).
Статистическая обработка данных. Для статистического анализа полученных данных использовали программный продукт «Автоматизированная система диспансеризации» [11]. Соответствие закону нормального распределения изучаемых количественных параметров определяли с использованием критериев Колмогорова-Смирнова, Пирсона-Мизеса, асимметрии и эксцесса. Для сравнения показателей в независимых выборках при нормальном типе распределения применяли непарный критерий t (Стьюдента), при отсутствии нормального распределения - критерий Манна-Уитни. Значения величин представлены в виде М ± m (М - среднее арифметическое, m - ошибка среднего) или как медиана и межквартильный интервал (Me [Q1; Q3]). Связь между независимыми величинами определяли, используя параметрический корреляционный анализ по Пирсону (r) либо непараметрический по Спир-мену (Rs). Пороговый уровень значимости (р) - < 0,05.
Результаты
По результатам отбора в исследование были включены 66 человек, возраст 42 [29; 54] лет, процентная доля женщин к мужчинам составила 60/40 %. Уро-вень контроля заболевания в среднем составил 18,0 ± 1,0 баллов АСТ. Распределение в группы наблюдения выполняли по совокупности полученных данных после проведения бронхопровокационных проб: 1-я группа -верифицирована гиперреактивность бронхов на оба стимула (ДОФВ1 > 10 %); 2-я группа - выявлен бронхо-спазм только в тесте ИГХВ; 3-я группа - реакция бронхов на оба триггера отсутствует (табл. 2).
Результаты спирометрии пациентов 1-й и 2-й групп значимо отличались от показателей пациентов 3-й группы (табл. 2): медианные значения скоростных параметров, отражающих бронхиальную проходимость (ОФВ1, средняя объемная скорость выдоха на уровне 25-75 % форсированной жизненной емкости легких -СОС25-75), были намного ниже, чем у лиц без бронхокон-стрикции на ИГХВ и ИДВ. В обеих группах регистрировалось увеличение бронхиального сопротивления, по данным бодиплетизмографии, при отсутствии значимых нарушений со стороны общей емкости (TLC) и остаточного объема легких (RV) - их средние значения располагались в диапазоне границ нормы (табл. 3).
Отличительной чертой пациентов 1-й и 2-й групп и свидетельством более серьезного воспалительного поражения периферических бронхов служило наблюда-
Таблица 2. Показатели кривой «поток-объем» форсированного выдоха (М± m)
Показатель 1-я группа (n = 21) 2-я группа (n = 18) 3-я группа (n = 27)
ОФВь % долж. 89,6 ± 2,5; р = 0,037 88,0 ± 3,0; р = 0,022 96,6 ± 2,0
СОС25-75, % долж. 64,8 ± 4,3; р = 0,037 64,6 ± 4,1; р = 0,033 77,3 ± 3,9
АОФВщгХВ, % -12,4 ± 1,99; р = 0,004 -15,5 ± 1,7;р < 0,001 -1,8 ± 0,68
ДОФВщдв, % -12,5 ± 2,4; р = 0,001 -1,3 ± 3,06 -1,5 ± 0,70
Примечание, р - здесь и далее значимость различий показателей в сравнении с 3-й группой. ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 с; СОС2 - средняя объемная скорость выдоха на уровне 25-75 % форсированной жизненной емкости легких; АОФВ1 - объем форсированного выдоха, максимальное изменение параметра после проведения бронхопровокационного теста с изокапнической гипервентиляцией холодным воздухом (ИГХВ) или ультразвуковой ингаляцией аэрозоля дистиллированной воды (ИДВ).
емое в секрете более высокое содержание десквамиро-ванного эпителия и нейтрофилов по отношению к пациентам 3-й группы на фоне присутствующей у всех эозинофилии мокроты. Доля клеток поврежденного эпителия в 1-й и во 2-й группах составляла 1,9 ± 0,18 и 1,6 ± 0,10 % соответственно по отношению к лицам 3-й группы 0,75 ± 0,20 % (р = 0,002; р = 0,003), доля нейтрофилов - 30,0 ± 2,5; 22,6 ± 1,4 (р = 0,0015) и 17,5 ± 2,0 % (р = 0,041), соответственно. Содержание эозино-филов во всех группах было достаточно высоким и не имело межгрупповых различий 21,1 ± 2,0; 18,3 ± 1,7 (р > 0,05) и 17,8 ± 3,0 % (р > 0,05). Количество макрофагов у пациентов 1-3-й групп составляло 44,0 ± 4,2; 54,0 ± 2,9 (р = 0,032) и 57,8 ± 5,5 % (р > 0,05), соответственно. В группах с гиперреактивностью дыхательных путей на предъявленные триггеры количество в мокроте десквамированного эпителия коррелировало со степенью бронхоконстрикции (ЛОФВ^ при проведении тестов ИГХВ (r = -0,57; р = 0,004) и И ДВ (r = -0,61; р = 0,027) (рис. 2). Кроме того, во 2-й группе также прослеживалась зависимость между числом найденных клеток эпителия и базовыми параметрами бронхиальной проходимости Raw ex (r = 0,67; р = 0,025) и ОФВ1 (r = -0,68; р = 0,002), содержанием нейтрофилов в мокроте и АОФВ1ИГХВ (г = -0,50; р = 0,029).
Предварительный анализ результатов исследования цитокинов ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-17А на гомогенность выборки представлен на рис. 3. При графическом представлении данных и их аппроксимации для всех цито-кинов форма линии тренда оказалась наиболее близка логарифмической.
Индукция десквамации эпителия и нейтрофиль-ного компонента бронхиального секрета у пациентов 1-й и 2-й групп может быть обусловлена активацией рецепторных TRP-каналов, экспрессированных на эпи-
телиальных и интерстициальных клетках дыхательных путей. В этих же группах мы регистрировали более высокие концентрации в периферической крови регу-ляторных цитокинов ТЬ2-, ТЫ7- и ТЫ-типов иммунного ответа, чем в группе пациентов, у которых не было ответа на стимулы (рис. 4).
С помощью рангового корреляционного анализа по Спирмену в общей выборке пациентов выявлена тесная связь между уровнем ИЛ-17Л в крови и выраженностью реакции бронхов на пробу ИГХВ (ЛОФВ1ИГХВ Кб = -0,32; р = 0,048), отношением ЯУ/ТЬС (Яя = -0,66; р = 0,0015), содержанием ИЛ-4 в сыворотке крови (Яя = -0,66; р = 0,0015). Следует подчеркнуть, что те же взаимоотношения были характерны для анализируемых параметров отдельно в 1-й (Я = -0,64; р = 0,009; Яя = -0,78; р = 0,014; Яя = 0,78; р = 0,007) и во 2-й группах (Яя = -0,78; р = 0,013; Яя = -0,90; р = 0,004; Яя = 0,79; р = 0,011). У пациентов 3-й группы мы наблюдали только прямую корреляционную связь между содержанием ИЛ-4 и ИФН-у (Я = 0,53; р = 0,023) в сыворотке крови.
По данным регрессионного анализа обнаружена нелинейная зависимость между содержанием ИЛ-17Л и ЯУ/ТЬС в виде гиперболической регрессии, выраженной уравнением:
ИЛ-17Л = -0,26 + 54,0 / (ЯУ/ТЬС), со значимостью 99,9 %.
Зависимость ИЛ-17Л от ЛОФВ,,,^ носила экспо-
1ИГХВ
ненциальный характер и описывалась уравнением регрессии:
ИЛ-17Л = +0,085 х ехр(-0,14 х ДОФВ,нУ
' ? 1ИГХВ7'
со значимостью 99,2 %.
Таблица 3. Основные параметры воздухонаполненности и бронхиального сопротивления
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Raw ex, % долж. 134,3 ± 17,3; р = 0,017 144,4 ± 19,3; р = 0,004 88,1 ± 8,3
Raw in, % долж. 74,2 ± 9,2 72,4 ± 8,2 68,8 ± 7,4
TLC, % долж. 109,1 ± 3,64 101,3 ± 4,95 р = 0,042 112,7 ± 2,95
RV, % долж. 132,3 ± 8,77 129,4 ± 10,6 144,1 ± 8,63
sRaw ex, кПа • с 1,44 [0,71; 2,22]; р = 0,020 1,38 [0,94; 2,13]; р = 0,011 0,83 [0,68; 1,23]
Примечание. Raw ex - бронхиальное сопротивление при выдохе; TLC - общая емкость легких; RV- остаточный объем легких; sRaw ex - удельное сопротивление при выдохе. Результаты представлены как М ± m и Me [Q1; Q3].
БЭ, %
А, %
-50,00
Н, %
-40,00 -30,00 -20,00
А, %
-40,00
-30,00
-20,00
35,00 -| 30,00 -25,00 -20,00 -15,00 -10,00 -5,00 -0,00
-10,00
0,00
Рис. 2. Графики зависимостей между долей десквамированного эпителия (БЭ) и нейтрофилов (Н) в мокроте и реакцией бронхов на пробу ИГХВ (ДОФВр %)
пг/м 50,00
ИЛ-4
пг/мл 300,00
250,00
200,00
150,00
100,00
50,00
0,00
ИФН-у
• .....*.....
•
• • _
'/••'■W.*-Ь fSrt
пг/м 6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
ИЛ-17А
0
20 40
60
0 20 40
60
0 20 40 60
Рис. 3. Диаграммы рассеивания индивидуальных значений содержания цитокинов в сыворотке крови на общей совокупности пациентов с бронхиальной астмой
пг/мл 50,00 45,00 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00
ИЛ-4
пг/мл
250,00 200,00 150,00 100,00 50,00 0,00
ИФН-у
p = 0,031
пг/мл
5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00
ИЛ-17А
Рис. 4. Цитокины в сыворотке крови пациентов 1-3-й групп
Кружками обозначены выбросы; р - значимость различий показателей в сравнении с 3-й группой.
Обсуждение
В патогенезе БА ИЛ-4, секретируемый Т-хелпе-рами 2-го типа и врожденными лимфоидными клетками 1ЬС2, как главный активатор иммунных ТЬ2-реакций дыхательных путей регулирует выработку В-лимфоцитами. Экспрессия ИЛ-4 связана с высвобождением эпителиальными клетками аларминов ИЛ-25, ИЛ-33 и Т8ЬР, обеспечивающих дифференцировку ТЬ2-кле-ток и их продукцию наряду с ИЛ-4 и ИЛ-13, ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Последние вместе с эотаксинами КЛЭТЕ8
и MCP регулируют продукцию, созревание, привлечение и активацию эозинофилов [4]. Дегранулирующие эозинофилы секретируют ИЛ-4 и ИЛ-13, стимулирующие бокаловидноклеточную метаплазию, нарушение проницаемости и деструкцию бронхиального эпителия, а также СХСЬ8/ИЛ-8, который рекрутирует в дыхательные пути нейтрофилы [12]. Дегранулирующие нейтро-филы генерируют активные формы кислорода (АФК), усиливающие повреждение респираторного эпителия, запущенное ИЛ-4. Синтез свободных радикалов инду-
цирует транскрипцию мРНК ИЛ-8, в свою очередь активируя мобилизацию нейтрофилов. Активированный эпителий высвобождает ИЛ-8 в ходе стимулирующего влияния ФНОа, секретируемого эпителиальными клетками, эозинофилами и нейтрофилами, с последующим рекрутингом нейтрофилов [3, 13].
Разрушение эпителиального барьера бронхов, индуцированное ИЛ-4, реализуется путем ингибирования поверхностной экспрессии в эпителиоцитах трансмембранных белков (ZO-1, окклюдина, а-катенина, Р-ка-тенина, Е-кадгерина), падение уровня которых в мокроте коррелирует с тяжестью БА [2, 3]. Снижение экспрессии клаудина-18 из семейства клаудинов, играющих критическую роль в поддержании целостности плотных контактов (TJs) эпителиального слоя, связано с активацией ILC2 - раннего источника Тк2-цитокинов при астме [2]. Дефицит основного белка адгезионных контактов (AJs) Е-кадгерина приводит к десквамации мерцательных эпителиоцитов и оголению базальной мембраны, индуцирует пролиферацию булавовидных клеток с одновременной супрессией их дифференцировки, что нарушает восстановление поврежденного эпителия, стимулирует развитие провоспалительных и дисрегенераторных реакций в дыхательных путях [5]. Подавление экспрессии Е-кадгерина сопровождается утратой эпителием своего фенотипа за счет усиления экспрессии различных мезенхимальных генов [фибронектина, рецептора EGF (EGFR) и VEGF], что может способствовать ремо-делированию дыхательных путей. С учетом того, что эпителиальные клетки пациентов с БА наиболее чувствительны к эпителиально-мезенхимальной трансформации, индуцированной ТФРр, увеличение содержания маркеров восстановления (ТФРр и EGFR), а также базальных клеточных маркеров (цитокератина 5 и р63) свидетельствует о развитии у пациентов более пролифе-ративного, менее дифференцированного фенотипа эпителия бронхов [5].
Таким образом, обусловленная действием ИЛ-4 потеря трансмембранных компонентов межэпителиальных контактов TJs и AJs рассматривается в качестве одного из ключевых механизмов развития эпителиальной дисфункции, воспаления, гиперреактивности и ремоделирования дыхательных путей при БА [3, 5]. Активируя JAK-зависимые механизмы, приводящие к разрушению белковых соединений апикального и базолатерального монослоев культуры эпителиальных клеток, ИЛ-4 усиливает их парацеллюлярную проницаемость и снижает трансэпителиальную резистентность [14].
Помимо центральной роли ИЛ-4 в деструкции эпителиальной выстилки дыхательных путей, ряд авторов приводит доказательства комбинированного негативного влияния ФНОа и ИФН-у на экспрессию и структурную организацию TJs-ассоциированных белков ZO-1, JAM, клаудина-1, клаудина-4 и окклюдина [4, 15, 16]. Как было показано при селективной трансгенной экспрессии на бронхиальном эпителии рецептора ИФН-у, стимулирующего дифференцировку Th1-
клеток и поляризующего иммунный ответ по ТЫ-типу, сигналы ИФН-у противодействуют аллергическому механизму развития астмы, подавляя гиперпродукцию слизи и эозинофилию, независимо от активации ТЬ2-клеток. С сигнальным путем ИФН-у/8ТЛТ1 (Т-Ъе1), опосредующим транскрипцию генов ШЫО - целевых генов провоспалительных цитокинов, связано ослабление аллергического фенотипа заболевания за счет противодействия индуцируемой ИЛ-4/ИЛ-13 8ТЛТ6-зависимой экспрессии фактора транскрипции вЛТЛ-3, контролирующего секрецию ТЬ2-цитокинов [3].
Поскольку во 2-й группе было найдено увеличение не только уровня ИЛ-4, но и ИФН-у, можно прийти к выводу о координации этими конкурирующими цито-кинами сдвига баланса иммунного ответа в сторону ТЫ и развитии ТЬ2/ТЫ-эндотипа БА у пациентов с ХГДП.
Клинический феномен ХГДП, распространенный среди пациентов, проживающих на северо-восточных территориях с низкими температурами атмосферного воздуха, формирует неаллергический фенотип БА, часто ассоциированный с повреждением тканей вирусными/бактериальными патогенами, обусловливающий персистенцию хронического воспаления дыхательных путей [5, 17], напряженность противоинфекционного иммунитета, увеличение выживаемости нейтрофилов в бронхах и активацию нейтрофильного компонента воспаления при снижении атопического компонента, что определяет потенциальную резистентность пациентов к кортикостероидной терапии [18].
Повышенный уровень ИФН-у в периферической крови пациентов 2-й группы выступает в качестве маркера ТЫ-иммунного ответа, стимуляция которого связана с ослаблением в дыхательных путях апоптоза Т-хелперов, содержащих ИФН-у (ТЫ), и усилением апоптоза клеток, содержащих ИЛ-4 (ТЬ2) [19]. Взаимодействие ИФН-у и ИЛ-4 у таких пациентов приводит к десквамации бронхиального эпителия и индукции эозинофилов. Экспрессируемый эозинофилами ИФН-у, обычно подавляющий аллергическое воспаление, усиливает его во время вирусных инфекций, активируя эозинофилы, что предполагает аутокринную роль этого цитокина [12]. Высказывается мнение, что ряд участвующих в патогенезе БА триггеров, включая респираторные вирусы, стимулируют усиление экспрессии и высвобождение из эпителиальных клеток Т8ЬР - ключевого алармина, сигнализирующего о повреждении эпителия и индуцирующего развитие в дыхательных путях ТЬ2-иммунного ответа [2].
Повреждение активированного эпителия бронхов инфекционными агентами у пациентов с БА оказывает влияние на воспаление, провоцируя обострение за счет высвобождения из коллагеновых белков и гликоз-аминогликанов внеклеточного матрикса биологически активных матрикинов - низкомолекулярных пептидов или гликопептидов, которые регулируют эффекторные функции фагоцитов, усиливают бактерицидную активность нейтрофилов и синтез фагоцитами свободных радикалов [3, 20]. Вирусная инфекция воспринимается
эпителием с помощью паттерн-распознающих рецепторов (PRR), вследствие чего секретируются хемоат-трактант нейтрофилов ИЛ-8 и CCL17/TARC - основной хемокин для мобилизации в дыхательные пути Th17-клеток [3]. Увеличение уровня ИЛ-17А у пациентов с ХГДП допускает развитие не только Тк2/ТЫ-варианта иммунного ответа, контролируемого ИЛ-4 и ИФН-у, но и Тк2/ТЫ7-иммунного ответа, регулируемого ИЛ-4 и ИЛ-17А и, возможно, ассоциированного с активацией эпителия дыхательных путей вирусами.
ИЛ-17А, секретируемый ТЫ7-клетками и ILC3, представляет собой первичный эффекторный цитокин линии Th17, играющий приоритетную роль в рекрутировании и активации нейтрофилов при астме [13, 21, 22]. Стимуляция бронхиального эпителия ИЛ-17А вызывает синтез de novo ИЛ-8 и продукцию ИЛ-6, прай-мирующего эффект нейтрофилов [13]. ИЛ-8 и ИЛ-6, как и ФНОа, относятся к ИЛ-17А-зависимым цитоки-нам, экспрессия которых связана с активацией транскрипционного фактора NF-kB, имеющего критическое значение для развития хронического воспаления дыхательных путей [23]. При опосредованной ИЛ-17А активации NF-kB экспрессируется молекула межклеточной адгезии ICAM-1, обеспечивающая контакт активированных эпителиоцитов с Т-лимфоцитами, нейтрофи-лами и моноцитами, что стимулирует развитие эпителиальной дисфункции бронхов [13].
Деструкции и десквамации эпителия способствует не только экзоцитоз оксидантов нейтрофилами, но и их секреция в ходе респираторного взрыва в макрофагах, перемещение к плазматический мембране цитозольных компонентов НАДФН-оксидазы, НАДФН-зависимое
■ Литература
1. Varricchi G., Brightling C.E., Grainge C., Lambrecht B.N., Cha-nez P. Airway remodelling in asthma and the epithelium: on the edge of a new era. Eur. Respir J. 2024; 63 (4): 2301619. DOI: https://doi. org/10.1183/13993003.01619-2023
2. Calven J., Ax E., Radinger M. The airway epithelium - а central player in asthma pathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (23): 8907. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21238907
3. Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: the immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front Immunol. 2020; 11: 761. DOI: https ://doi. org/10.33 89/fimmu.2020.00761
4. Gon Y., Hashimoto S. Role of airway epithelial barrier dysfunction in pathogenesis of asthma. Allergol. Int. 2018; 67 (1): 12-7. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.alit.2017.08.011
5. Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffel M.P., Maes T., Knight D.A., Sayers I., Nawijn M.C. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development. Allergy. 2020; 75 (8): 1902-17. DOI: https ://doi. org/10.1111/all. 14421
6. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Пирогов А.Б., Бородин Е.А., Ушакова Е.В., Ульянычев Н.В., Колосов А.В. Фенотипические различия и особенности воспаления у больных бронхиальной астмой с изолированной и сочетанной реакцией дыхательных путей на холодный воздух и дистиллированную воду. Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2014; (54): 8-16.
7. Djukanovic R., Sterk P.J., Fahy J.V., Hargreave F.E. Standardised methodology of sputum induction and processing. Eur. Respir J. 2002; 20 (37): 1-52. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.02.00000102
8. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток : Дальнаука, 2011. 204 с.
восстановление кислорода и генерацию АФК в которых стимулирует ИФН-у [24, 25]. Причиной снижения количества макрофагов в дыхательных путях пациентов 1-й и 2-й групп мог стать их цитолиз как исход интенсифицированного респираторного взрыва, сопровождаемого лабилизацией мембран и матрикса лизосом, тотальной дегрануляцией и деструкцией цитоплазмы и ядра при высвобождении во внеклеточную среду лизосом-ных ферментов, токсических метаболитов и свободных радикалов.
Заключение
У пациентов с БА с изолированной ХГДП и соче-танной реакцией бронхов на холодовой и гипоосмоляр-ный стимул отмечается увеличение содержания клеток десквамированного эпителия и количества нейтрофи-лов в мокроте. Интенсификация десквамации эпителия как структурного признака эпителиальной дисфункции бронхов ассоциируется с увеличением концентрации ИЛ-4, ИФН-у и ИЛ-17А, что свидетельствует о вероятном формировании у пациентов с ХГДП ТЬ2/ТЫ- и/или ТЬ2/ТЫ7-варианта иммунного ответа и соответствующих эндотипов БА. Активация десквамации эпителия и нейтрофильного пула воспаления бронхов, индуцированная повышенной продукций ИЛ-17А, сопряжена с ухудшением проходимости дыхательных путей.
Ограничения исследования. Результаты настоящего исследования выполнены на небольшом клиническом материале, требуют расширения выборки и дальнейшего динамического наблюдения для получения более обоснованных выводов.
9. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г., Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей. Владивосток : Дальнаука, 2016. 240 с.
10. Айсанов З.Р., Черняк А.В., Перельман Ю.М., Калманова Е.Н., Чикина С.Ю., Неклюдова Г.В., Науменко Ж.К., Приходько А.Г. Функциональные тесты в пульмонологии: измерение вентиляционной функции. В кн.: Респираторная медицина: руководство: в 4 т. / под ред. А.Г. Чуча-лина. 3-е изд., доп. и перераб. Москва : ПульмоМедиа, 2024. Т. 1: 482-507. DOI: https://doi.org/10.18093/987-5-6048754-9-0-2024-1-482-507
11. Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken : LAP LAMBERT, 2014. 140 с.
12. Klimek F., Bergmann C., Hagemann J., Cuevas M., Becker S., Pfaar O., Casper I., Klimek L. Eosinophil granulocytes in chronic inflammatory respiratory diseases and CRSwNP: Function, immunological basis, and clinical significance. Allergol. Select. 2024; 8: 40-50. DOI: https://doi. org/10.5414/ALX02469E
13. Lindén А., Adachi M. Neutrophilic airway inflammation and IL-17. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 57 (9): 769-75. DOI: https://doi. org/10.1034/j.1398-9995.2002.02164.x
14. Saatian B., Rezaee F., Desando S., Emo J., Chapman T., Knowl-den S., Georas S.N. Interleukin-4 and interleukin-13 cause barrier dysfunction in human airway epithelial cells. Tissue Barriers. 2013; 1 (2): e24333. DOI: https://doi.org/10.4161/tisb.24333
15. Coyne C.B., Vanhook M.K., Gambling T.M., Carson J.L., Boucher R.C., Johnson L.G. Regulation of airway tight junctions by proinflammatory cytokines. Mol. Biol. Cell. 2002; 13 (9): 3218-34. DOI: https://doi.org/10.1091/mbc.e02-03-0134
16. Soyka M.B., P. Wawrzyniak P., Eiwegger T., Holzmann D., Treis A., Wanke K., Kast J.I., Akdis C.A. Defective epithelial barrier
in chronic rhinosinusitis: the regulation of tight junctions by IFN-y and IL-4. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (5): 1087-96. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2012.05.052
17. Трушина Е.Ю., Костина Е.М., Баранова Н.И., Типикин В.А. Роль цитокинов как молекулярных маркеров воспаления при неаллергической бронхиальной астме. Современные проблемы науки и образования. 2018. № 4. URL: https://science-education.ru/ru/article/view7id = 27799 (дата обращения: 09.08.2024)
18. Терехов Д.В. Тяжелая неаллергическая бронхиальная астма: характеристика фенотипа и особенности лечения. Астма и аллергия. 2019; 3: 3-7.
19. Латышева Т.В., Варфоломеева М.И., Удалова В.А., Нико-нова М.Ф., Ярилин А.А. Взаимосвязь дисбаланса Th1- и 1Ъ2-лимфоци-тов и формы бронхиальной астмы. Иммунология. 2005; 26 (3): 164-7.
20. Милешина С.Е., Николин А.А., Козлов И.Г. Влияние кол-лагеновых матрикинов на функциональное состояние лейкоцитов человека. Иммунология. 2020; 41 (4): 295-303. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2020-41-4-295-303
21. Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. Th-17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2022; 149 (2): 467-79. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2021.12.769
22. Mills K.H.G. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat. Rev. Immunol. 2023; 23 (1): 38-54. DOI: https://doi. org/10.1038/s41577-022-00746-9
23. Kostareva O.S., Gabdulkhakov A.G., Kolyadenko I.A., Garber M.B., Tishchenko S.V. Interleukin-17: functional and structural features, application as a therapeutic target. Biochemistry (Moscow). 2019; 84 (S1): 193-205. DOI: https://doi.org/10.1134/S0006297919140116
24. McCann K.J., Christensen S.M., Colby D.H., McGuire P.J., Myles I.A., Zerbe C.S., Dalgard C.L., Sukumar G., Leonard W.J., McCor-mick B.A., Holland S.M. IFNy regulates NAD+ metabolism to promote the respiratory burst in human monocytes. Blood Adv. 2022; 6 (12): 3821-34. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005776
25. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004; 75 (2): 163-89. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.0603252
■ References
1. Varricchi G., Brightling C.E., Grainge C., Lambrecht B.N., Chanez P. Airway remodelling in asthma and the epithelium: on the edge of a new era. Eur Respir J. 2024; 63 (4): 2301619. DOI: https://doi. org/10.1183/13993003.01619-2023
2. Calven J., Ax E., Rädinger M. The airway epithelium - a central player in asthma pathogenesis. Int J Mol Sci. 2020; 21 (23): 8907. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21238907
3. Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: the immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front Immunol. 2020; 11: 761. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00761
4. Gon Y., Hashimoto S. Role of airway epithelial barrier dysfunction in pathogenesis of asthma. Allergol Int. 2018; 67 (1): 12-7. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.alit.2017.08.011
5. Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffel M.P., Maes T., Knight D.A., Sayers I., Nawijn M.C. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development. Allergy. 2020; 75 (8): 1902-17. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14421
6. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Pirogov A.B., Borodin E.A., Usha-kova E.V., Ul'yanychev N.V., Kolosov A.V. Phenotypic differences and peculiarities of inflammation in asthmatics with isolated and combined airway hyperresponsiveness to cold air and distilled water. Bulletin of physiology and pathology of respiration. 2014; (54): 8-16. (in Russian)
7. Djukanovic R., Sterk P.J., Fahy J.V., Hargreave F.E. Standardised methodology of sputum induction and processing. Eur Respir J. 2002; 20 (37): 1-52. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.02.00000102
8. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal'nauka; 2011: 204 p. (in Russian)
9. Perelman J.M., Naumov D.E., Prikhodko A.G., Kolosov V.P. Mechanisms and manifestations of osmotic airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal'nauka; 2016. 240 p. (in Russian)
10. Aysanov Z.R., Chernyak A.V., Perelman J.M., Kalmanova E.N., Chikina S.Y., Neklyudova G.V., Naumenko J.K., Prikhodko A.G. Functional tests in pulmonology: measurement of ventilation function. In: Respiratory medicine: manual: in 4 vol. Ed. by A.G. Chuchalin. 3rd ed., suppl. and rev. Moscow: PulmoMedia, 2024; 1: 482-507. DOI: https://doi. org/10.18093/987-5-6048754-9-0-2024-1-482-507 (in Russian)
11. Ul'yanychev N.V. Systematic research in medicine. Saarbrücken: LAP LAMBERT; 2014. 140 p. (in Russian)
12. Klimek F., Bergmann C., Hagemann J., Cuevas M., Becker S., Pfaar O., Casper I., Klimek L. Eosinophil granulocytes in chronic inflammatory respiratory diseases and CRSwNP: Function, immunological basis, and clinical significance. Allergol Select. 2024; 8: 40-50. DOI: https://doi. org/10.5414/ALX02469E
13. Linden A., Adachi M. Neutrophilic airway inflammation and IL-17. J Allergy Clin Immunol. 2002; 57 (9): 769-75. DOI: https://doi. org/10.1034/j.1398-9995.2002.02164.x
14. Saatian B., Rezaee F., Desando S., Emo J., Chapman T., Knowl-den S., Georas S.N. Interleukin-4 and interleukin-13 cause barrier dysfunction in human airway epithelial cells. Tissue Barriers. 2013; 1 (2): e24333. DOI: https://doi.org/10.4161/tisb.24333
15. Coyne C.B., Vanhook M.K., Gambling T.M., Carson J.L., Boucher R.C., Johnson L.G. Regulation of airway tight junctions by proinflammatory cytokines. Mol Biol Cell. 2002; 13 (9): 3218-34. DOI: https:// doi.org/10.1091/mbc.e02-03-0134
16. Soyka M.B., P. Wawrzyniak P., Eiwegger T., Holzmann D., Treis A., Wanke K., J.I. Kast, Akdis C.A. Defective epithelial barrier in chronic rhinosinusitis: the regulation of tight junctions by IFN-y and IL-4. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (5): 1087-96. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2012.05.052
17. Trushina E.Yu., Kostina E.M., Baranova N.I., Tipikin V.A. The role of cytokines as molecular markers of inflammation in non-allergic bronchial asthma. Modern problems of science and education. 2018; (4). URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27799 (date of access 09.08.2024) (in Russian)
18. Terekhov D.V. Severe non-allergic bronchial asthma: phenotype characterization and peculiarities of treatment. Asthma and Allergy. 2019; (3): 3-7. (in Russian)
19. Latysheva T.V., Varfolomeeva M.I., Udalova V.A., Niko-nova M.F., Yarilin A.A. Relationship between the imbalance of Th1- and Th2-lymphocytes and the form of bronchial asthma. Immunologiya. 2005; 26 (3): 164-7. (in Russian)
20. Mileshina S.E., Nikolin A.A., Kozlov I.G. Influence of collagen matrikines on the functional state of human leukocytes. Immunologiya. 2020; 41 (4): 295-303. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-4-295-303 (in Russian)
21. Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. TH17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2022; 149 (2): 46779. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2021.12.769
22. Mills K.H.G. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol. 2023; 23 (1): 38-54. DOI: https://doi. org/10.1038/s41577-022-00746-9
23. Kostareva O.S., Gabdulkhakov A.G., Kolyadenko I.A., Garber M.B., Tishchenko S.V. Interleukin-17: functional and structural features, application as a therapeutic target. Biochemistry (Moscow). 2019; 84 (S1): 193-205. DOI: https://doi.org/10.1134/S0006297919140116
24. McCann K.J., Christensen S.M., Colby D.H., McGuire P.J., Myles I.A., Zerbe C.S., Dalgard C.L., Sukumar G., Leonard W.J., McCor-mick B.A., Holland S.M. IFNy regulates NAD+ metabolism to promote the respiratory burst in human monocytes. Blood Adv. 2022; 6 (12): 3821-34. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005776
25. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J Leukoc Biol. 2004; 75 (2): 163-89. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.0603252
■ Сведения об авторах
Пирогов Алексей Борисович - канд. мед. наук, доцент, ст. науч. сотр. лаб. функциональных методов исследования дыхательной системы, ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Мин-обрнауки России, Благовещенск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5846-3276
Приходько Анна Григорьевна - д-р мед. наук, гл. науч. сотр. лаб. функциональных методов исследования дыхательной системы, ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобр-науки России, Благовещенск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2847-7380
Пирогова Наталья Алексеевна - канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. функциональных методов исследования дыхательной системы, ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобрнауки России, Благовещенск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6350-7392
Наумов Денис Евгеньевич - канд. мед. наук, зав. лаб. молекулярных и трансляционных исследований, ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобрнауки России, Благовещенск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3921-8755
Гассан Дина Анатольевна - канд. мед. наук, зав. лаб. механизмов вирус-ассоциированных нарушений развития, ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобрнауки России, Благовещенск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3718-9962
Перельман Юлий Михайлович - член-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. лаб. функциональных методов исследования дыхательной системы, ФГБНУ «ДНЦ ФПД» Минобрнауки России, Благовещенск, Российская Федерация
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9411-7474
■ Authors' information
Aleksey B. Pirogov - PhD, Senior Researcher, Functional Research of Respiratory System Lab., FESC PPR, MSHE of Russia, Blagoveshchensk, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5846-3276
Anna G. Prikhodko - Dr.Sci., Chief Researcher, Functional Research of Respiratory System Lab., FESC PPR, MSHE of Russia, Blagoveshchensk, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2847-7380
Natalia A. Pirogova - PhD, Researcher, Functional Research of Respiratory System Lab., FESC PPR, MSHE of Russia, Blagoveshchensk, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6350-7392
Denis E. Naumov - PhD, Head of the Molecular and Trans-lational Research Lab., FESC PPR, MSHE of Russia, Blagoveshchensk, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3921-8755
Dina A. Gassan - Cand. Sci., Head of the Virus-Associated Developmental Pathology Lab., FESC PPR, MSHE of Russia, Blagoveshchensk, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3718-9962
Juliy M. Perelman - Corresponding Member of RAS, MD, PhD, Prof., Head of the Functional Research of Respiratory System Lab., FESC PPR, MSHE of Russia, Blagoveshchensk, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9411-7474
