ТИПЫ ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ К ХОЛОДОВОМУ И ГИПООСМОЛЯРНОМУ СТИМУЛАМ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальные исследования

Бюллетень физиологии и патологии • • » . Bulletin Physiology and Pathology of

дыхания, Выпуск 94, 2024 Original research Respiration, Issue 94, 2024

УДК 616.248:616.21-008.61:616-001.19]612.017.1 DOI: 10.36604/1998-5029-2024-94-51-62

ТИПЫ ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ К ХОЛОДОВОМУ И ГИПООСМОЛЯРНОМУ СТИМУЛАМ

А.Б.Пирогов, А.Г.Приходько, Н.А.Пирогова, Д.А.Гассан, Д.Е.Наумов, В.П.Колосов, Ю.М.Перельман

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина 22

РЕЗЮМЕ. Введение. В основе бронхиальной астмы (БА) может лежать аллергическое воспаление «Th2 низкого» подтипа, отличающееся от воспаления «Th2 высокого» подтипа доминирующим профилем межклеточных сигнальных молекул. Цель. Изучить типы иммунного ответа у больных бронхиальной астмой с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей, анализируя содержание интерлейкина (IL) -17A, IL-17F, IL-22, IL-6, IL-4, IL-13, интерферона (IFN)-y и паттерны воспаления бронхов. Материалы и методы. Обследованы 65 пациентов с легкой персистирующей БА. Проводился сбор индуцированной мокроты, забор крови для биохимических исследований, выполнялись спирометрия, бронхопровокационные пробы с изокапнической гипервентиляции холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ), с ультразвуковой ингаляцией дистиллированной водой (ИДВ). В мокроте исследовали клеточный состав (в %), в сыворотке периферической крови - цитокиновый профиль (IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-6, IL-4, IL-13, IFN-y, в пг/мл). Результаты. В 1 группу (n=18) включены пациенты с гиперреактивностью бронхов на пробу ИГХВ; во 2 группу (n=18) - пациенты с гиперреактивностью дыхательных путей на пробу с ИДВ, в 3 группу (n=29) - не реагирующие на триггеры. Больные 1 и 2 группы имели более низкие исходные значения параметров бронхиальной проходимости. В мокроте больных 1 группы регистрировалось более высокое число нейтрофилов и доля клеток десквамированного эпителия, прослеживалась корреляционная связь между содержанием клеточных элементов и последующей реакцией дыхательных путей на пробу ИГХВ. В сыворотке крови у этих больных определялись более высокие концентрации IL-17A, IL-22, IL-6, IL-4, IFN-y. Корреляционный анализ показал связь между содержанием IL-17A и ответом бронхов на пробу ИГХВ: ДОФВ1игхв (Rs=-0,33; р=0,049); ДМОС50игхв (Rs=-0,50; р=0,030); между количеством IL-17F и ДСОС25-75игхв (Rs=-0,38; р=0,037)7Дм0С50игхв (R =-0,40; р=0,029); уровень IL-17A коррелировал с уровнем IL-17F (R =0,53; р=0,022), а концентрация IL-4 с показателями IFN-y (R=0,53; р=0,0004). Заключение. Больные БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей характеризуются более выраженными нарушениями бронхиальной проходимости, повышенным содержанием нейтрофилов в мокроте и IL-17A, IL-22, IL-6, IFN-y, IL-4 в сыворотке крови. Иммунный ответ у этих больных ассоциирован с Th2/Th17- и/или ТЫ/ТЫ7-типами, у лиц с осмотической гиперреактивностью бронхов в большей степени - с ТЪ2-типом воспаления.

Ключевые слова: бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей к холодовому и гипоосмоляр-ному стимулам, Th17, Th1 и Th2 цитокины, паттерн воспаления бронхов.

TYPES OF IMMUNE RESPONSE IN PATIENTS WITH ASTHMA AND AIRWAY

HYPERRESPONSIVENESS TO COLD AND HYPOOSMOLAR STIMULI A.B.Pirogov, A.G.Prikhodko, N.A.Pirogova, D.A.Gassan, D.E.Naumov, V.P.Kolosov, J.M.Perelman

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000,

Russian Federation

Контактная информация

Алексей Борисович Пирогов, канд. мед. наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22. E-mail: [email protected]

Correspondence should be addressed to

Aleksey B. Pirogov, MD, PhD (Med.), Associate Professor, Senior Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: [email protected]

Для цитирования:

Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Гассан Д.А., Наумов Д.Е., Колосов В.П., Перельман Ю.М. Типы иммунного ответа у больных бронхиальной астмой с гиперреактивностью дыхательных путей к холодовому и гипоосмолярному стимулам // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2024. Вып.94. С.51-62. DOI: 10.36604/19985029-2024-94-51-62

For citation:

Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Pirogova N.A., Gassan D.A., Naumov D.E., Kolosov V.P., Perelman J.M. Types of immune response in patients with asthma and airway hyperresponsiveness to cold and hypoosmolar stimuli. Bûlleten' fiziologii ipatologii dyhaniâ = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2024; (94):51-62 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2024-94-51-62

SUMMARY. Introduction. The pathogenesis of asthma may involve allergic inflammation of the "low Th2" subtype, which differs from the "high Th2" subtype by the dominant profile of intercellular signaling molecules. Aim. To study the types of immune response in patients with asthma and airway hyperresponsiveness to cold and osmotic stimuli by analyzing the levels of interleukins (IL)-17A, IL-17F, IL-22, IL-6, IL-4, IL-13, interferon (IFN)-y, and patterns of bronchial inflammation. Materials and methods. Sixty-five patients with mild persistent asthma were examined. Induced sputum collection, blood sampling for biochemical studies, spirometry, bronchial provocation tests with isocapnic hyperventilation of cold (-20 °C) air (IHCA), and ultrasonic inhalation of distilled water (UIDW) were performed. The cellular composition of sputum (in percentages) was analyzed, and cytokine profiles in peripheral blood serum (IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-6, IL-4, IL-13, IFN-y, in pg/mL) were determined. Results. Group 1 (n=18) included patients with bronchial hyperresponsiveness to the IHCA; Group 2 (n=18) comprised patients with airway hyperresponsiveness to the UIDW; Group 3 (n=29) consisted of non-responders to the triggers. Patients in Groups 1 and 2 had lower baseline bronchial patency indicators. In the sputum of patients in Group 1, higher numbers of neutrophils and proportions of desquamated epithelial cells were recorded, with a correlation observed between the cell content and the airway response to the IHCA. These patients exhibited higher serum concentrations of IL-17A, IL-22, IL-6, IL-4, and IFN-y. Correlation analysis showed an association between IL-17A levels and airway response to the IHCA: AFEV1IHCA (Rs=-0.33; p=0.049); AMEF50IHCA (Rs=-0.50; p=0.030); between IL-17F levels and AFEF25-75IHCA (Rs=-0.38; p=0.037); AMEF50IHCA (Rs=-0.40; p=0.029). IL-17A levels correlated with IL-17F levels (Rs=0.53; p=0.022), and IL-4 concentrations correlated with IFN-y levels (Rs=0.53; p=0.0004). Conclusion. Patients with asthma and cold airway hyperresponsiveness are characterized by more pronounced impairments in airway patency, increased neutrophil counts in sputum, and elevated serum levels of IL-17A, IL-22, IL-6, IFN-y, and IL-4. The immune response in these patients is associated with Th2/Th17 and/or Th1/Th17 types, whereas in individuals with osmotic airway hyperresponsiveness, it is more associated with the Th2 type of inflammation.

Key words: asthma, airway hyperresponsiveness to cold and hypoosmolar stimuli, Th17, Th1 and Th2 cytokines, bronchial inflammation pattern.

Чрезвычайный ответ дыхательных путей больных бронхиальной астмой (БА) на повреждающее воздействие термических и осмотических факторов внешней среды опосредуется функцией семейства неселективных катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (ТИР), охватывающих широкий спектр воспринимаемых раздражителей. Под влиянием физических триггеров активация данных катионных каналов, экспрессированных в покровном и железистом эпителии, гладкой мускулатуре, сосудистом эндотелии, иммунных клетках, периферических нервных окончаниях респираторного тракта, приводит к развитию бронхоконстрикции, инициации оксидативного стресса и воспаления [1, 2].

Феномен холодовой и/или осмотической бронхиальной гиперреактивности наиболее часто встречается у больных БА, проживающих на северо-восточных территориях страны. В условиях Дальнего Востока хо-лодовая гиперреактивность дыхательных путей (ХГДП) регистрируется у большого числа пациентов (60-80%) и ассоциируется со смешанным клеточным паттерном бронхиального воспаления, мобилизацией, деструкцией и цитолизом инфильтрирующих бронхи нейтрофилов, эскалацией синтеза провоспалительных цитокинов и эпителиальной дисфункции, что в совокупности приводит к более тяжелому течению болезни [1, 3]. Для гиперреактивности дыхательных путей, обусловленной избыточной влажностью воздуха и наблюдаемой в 37% случаев заболеваний БА, также характерны трудности в достижении контроля, проявление необратимого компонента обструкции бронхов, протекающего на фоне активации эозинофильного

звена воспаления, дегрануляции и деструкции эозино-фильных и нейтрофильных гранулоцитов [2].

При изучении БА с гиперреактивностью бронхов на действие низких температур и сезонных изменений влажности атмосферного воздуха следует принимать во внимание патофизиологическую гетерогенность фенотипов астмы. В ее основе может лежать аллергическое воспаление Т-хелпер (№) 2 низкого подтипа, отличающееся от воспаления ^2 высокого подтипа доминирующим профилем межклеточных сигнальных молекул [4]. Как было показано при селективной трансгенной экспрессии на эпителии дыхательных путей рецептора интерферон координирую-

щего иммунный ответ ТЫ, его сигналы противодействуют аллергическому механизму развития БА, подавляя секрецию слизи и эозинофилию, независимо от активации клеток ^2. Ингибирование экспрессии фактора транскрипции ^2 GATA-3, регулирующего секрецию №2 цитокинов, стимулирует экспрессию сигнального пути интерферон (!Р№)-у/8ТАТ1(Т-Ье^, что приводит к ослаблению аллергического фенотипа болезни [4]. С ТЫ7- и ТЫ-эндотипами, характеризующимися рекрутингом нейтрофилов, активацией ней-трофильного компонента не ^2-опосредованного воспаления и снижением активности его атопического компонента, связано тяжелое течение БА, главной клинической чертой которой является резистентность к стандартной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) [5-7].

Цель работы заключалась в изучении особенностей ТЫ7, ТЫ и Th2 типов иммунного ответа на основании оценки содержания интерлейкина (1Ь)-17А, IL-17F, 1Ь-

22, IL-6, IL-4, IL-13, IFN-y и паттернов воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей.

Материалы и методы исследования

В наблюдательном исследовании приняли участие 65 человек с диагнозом БА легкой персистирующей формы [8], не получавшие базисной противоастмати-ческой терапии на регулярной основе, разного пола, в возрасте 18-65 лет.

Критерии отбора пациента в группу для анализа данных: объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) >75% должной величины при базовой спирометрии, отсутствие абсолютных и относительных противопоказаний для проведения бронхопрово-кационных проб изокапнической гипервентиляции холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ) и ультразвуковой ингаляции дистиллированной водой (ИДВ), адекватное выполнение всех инструментально-диагностических исследований.

Критерии исключения: лица с нарушением вентиляционной функции легких по обструктивному типу (ОФВ1 ниже 75% должной величины), с аллергической реакцией на холод (тест Дункана), с острой бактериальной или вирусной инфекцией респираторного тракта на момент тестирования, хронической обструк-тивной болезнью легких, клинически значимой патологией других органов и систем.

В исследовании соблюдалась основы Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (в редакции 2013 г.), оно прошло согласование с локальным комитетом по биомедицинской этике Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания (ДНЦ ФПД). Согласие на участие в исследовании респонденты подписывали после знакомства с пунктами протокола.

По протоколу пациентам проводился клинический осмотр с регистрацией физиологических параметров, симптомов болезни и определения тяжести течения астмы. Далее выполнялось базовое спирометрическое исследование, осуществлялся забор образцов периферической крови, сбор образцов индуцированной мокроты, на протяжении двух последующих дней пациенты проходили бронхопровокационное тестирование с целью верификации холодовой или осмотической гиперреактивности дыхательных путей либо отсутствия таковой.

Тесты, предусматривающие проведения спирометрии, выполнялись на аппарате Easy on-PC (NDD Medizintechnik AG, Швейцария) с регистрацией потока по технологии ndd «True Flow™», в соответствии с современными международными и федеральными стандартами исследования функции внешнего дыхания [9]. Измерялись объемные (жизненная емкость легких

(ЖЕЛ)) и скоростные параметры (ОФВ1, средняя объемная скорость (СОС)25 75, мгновенная объемная скорость (МОС)50, МОС75, % долж.). Для анализа показателей спирометрии использованы должные значения, рассчитанные по формулам ECSC для лиц европеоидной расы старше 18 лет.

Бронхопровокационный тест ИГХВ проводился в режиме субмаксимальной гипервентиляции (60% должной максимальной вентиляции легких) воздушной смесью, содержащей 5% СО2, в течение 3 минут [1, 9]. Бронхопровокационный тест ультразвуковой ИДВ проводился в режиме спокойного дыхания, поэтапно. Выполнялись две последовательные ингаляции длительностью 3 минуты каждая. Для первой ингаляции использовали 30 мл стерильного изотонического (0,9%) раствора натрия хлорида, для второй - такое же количество дистиллированной воды [2, 9]. Анализировались максимальные изменения ОФВ1 после проведения тестов ИГХВ и ИДВ, разность полученных фактических величин относительно исходных значений выражалась в процентах (ДОФВ, , ДОФВ, %).

А 1игхв? 1идв '

Снижение ОФВ1 на 10% и более свидетельствовало о гиперреактивности дыхательных путей на стимул [1, 2, 9].

Для производства аэрозоля при проведении теста ИДВ, а также для индукции солевых растворов при сборе мокроты использовали ультразвуковой ингалятор «Вулкан-3» («Утес», Россия). Сбор индуцированной мокроты осуществляли под контролем ОФВ1 после последовательной ингаляции 3, 4 и 5% растворами хлорида натрия. Перед каждой процедурой забора мокроты пациент ополаскивал рот дистиллированной водой. Изучение образцов мокроты проводили не позднее 2 часов после получения. Мазки высушивали в течении 5-10 мин. при 37°С в термостате ТМ-2 (Россия), 10 минут фиксировали в парах 40% раствора формалина, окрашивали в 4-5 % водном красителе Романовского-Гимзы (рН 6,8). Посредством свето-оптической иммерсионной микроскопии проводили анализ клеточного состава образцов мокроты с подсчетом не менее 400 клеток в полях зрения (центральная и периферические области), число зарегистрированных клеточных элементов выражали в процентах от общего их содержания [10].

Образцы периферической крови были получены из средней локтевой вены в вакутейнер (5 мл), хранились при температуре -80°С до момента анализа биологического материала. Измеряли концентрацию IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-6, IFN-y, IL-4, IL-13 (пг/мл) на проточном цитофлуориметре (BD FACSCanto II, BD, США) методом мультиплексного анализа с использованием наборов LEGENDplex HU Essential Immune Response Panel (BioLegend, США) по протоколу производителя.

Все инструментальные тесты пациентам выполняли в условиях лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы ДНЦ ФПД под контролем медицинского персонала.

Статистический анализ выполнен на основе стандартных методов с использованием критериев Колмогорова-Смирнова, Пирсона-Мизеса, позволяющих провести анализ количественных параметров на соответствие закону нормального распределения. При нормальном (гауссовом) типе применяли непарный критерий t (Стьюдента), при отсутствии нормального распределения - критерий Манна-Уитни. Значения величин представлены как М±т (М - среднее арифметическое, m - ошибка среднего) или как медиана и интерквартильный размах (Me [Q1; Q3]). Связь между независимыми (случайными) величинами определяли посредством корреляционного анализа по Спирмену (Rs). Критический уровень значимости различий (р) -менее 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Включенные по вышеописанному протоколу в группу пациенты правильно выполнили все диагностические исследования. По основным количественным

физиологическим параметрам и показателям базовой спирометрии по совокупности критериев выборка соответствовала нормальному типу распределения. Возраст пациентов составил в среднем 41,3±2,1 лет, рост - 171,2±1,3 см, индекс массы тела - 27,0±0,9 кг/м2, ОФВ1 - 90,4±2,0% должной величины, ОФВ/ЖЕЛ -76,3±1,3%. В общей группе тестируемых лиц максимальное изменение ОФВ1 (АОФВ1, %) после пробы ИГХВ по медиане и межквартильному интервалу ограничивались значениями -3,2[-7,3; -1,0]% и варьировали с размахом максимальных/минимальных значений от -28,0 до +7,0%; после пробы ИДВ достигали -3,2[-9,6; -0,1]% с разбросом от -24,0 до +20,0%.

Распределение пациентов в группы проводили после анализа инструментальных бронхопровокацион-ных тестов. 1 группа (п=18) включала пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей на ИГХВ; 2 группа (п=18) - на ИДВ, 3 группа (п=29) была представлена больными, не реагировавшими на оба провокационных агента (табл. 1).

Таблица 1

Основные физиологические параметры и изменение ОФВ1 после тестов ИГХВ и ИДВ

Параметр 1 группа 2 группа 3 группа

Половой состав (ж/м) 9/9 10/8 20/9

Возраст, лет 39,6±4,9 р1-2=0,348 42,1±3,9 р2-3=0,817 43,0±2,8 р1-3=0,473

Индекс массы тела, кг/м2 26,2±1,5 р,-=0,515 27,3±1,3 р2-3=0,890 27,6±1,1 р1-3=0,413

АОФВ, , % -16,5[-20,0; -12,0] р1-2=0,020 -5,0(-6,0; -1,0) р2-3=0,024 -2,3(-3,5; -0,8) р1-3=0,0000

АОФВ. , % 1идв -1,5[-7,2; -4,5] р,-2=0,001 -14,1[-17,5;-12,8] р2-3=0,0000 -1,0[-4,1; 0,5] р,-3=0,921

Примечание: здесь и далее р - уровень статистической значимости различий: р1 между 1 и 2 группами; р13 -между 1 и 3 группами; р2 3 - между 2 и 3 группами.

Спирометрическое тестирование показало более низкие исходные значения скоростных показателей форсированного выдоха (МОС50, МОС75, СОС25-75), отражающих проходимость дистальных бронхов, у лиц с холод- и осмоиндуцированной гиперреактивностью дыхательных путей относительно лиц, не реагировавших бронхоконстрикцией на предложенные триггеры (рис.). Присутствие обструкции периферических бронхов свидетельствовало о более активном воспалительном процессе, что могло служить причиной появления структурно-функциональных дефектов региональной вентиляции даже при легкой форме БА [11]. Как известно, плотность скопления воспалительных клеточных элементов в дистальных бронхах намного выше, чем в сегментарных, что не могло не сказаться на содержании продуцируемых цитокинов.

Гранулоцитарные эффекторы воспаления в дыхательных путях пациентов были представлены эозино-филами и нейтрофилами (табл. 2). Во всех группах в цитологических мазках мокроты регистрировалось высокое содержание эозинофилов. Обращает на себя внимание, что количество нейтрофилов у больных 1 группы статистически значимо отличалось от данного параметра в 3 группе. У пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей (в 1 и 2 группах) доля клеток десквамированного эпителия в мокроте была выше, чем у лиц с отсутствием бронхоспазма на триггеры. Только в 1 группе прослеживалась связь между содержанием клеточных элементов в мокроте и реакцией дыхательных путей на пробу ИГХВ (табл. 3).

%

120 100 80 60 40 20 0

ОФВ1 МОС50 МОС 7 5 СОС25-75 ОФВ1/ЖЕЛ

■ 1 группа 2 группа ■ 3 группа

Рис. Исходные значения параметров кривой поток-объем форсированного выдоха по данным спирометрического исследования.

Примечание: МОС - мгновенная объемная скорость на уровне 50 и 75 ФЖЕЛ; СОС - средняя объёмная скорость выдоха на уровне 25-75 ФЖЕЛ; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.

Таблица 2

Процентное содержание клеточных элементов в индуцированной мокроте больных бронхиальной астмой

Параметр 1 группа 2 группа 3 группа

Нейтрофилы 23[20; 26] р1-2=0,369 20[12; 29] рм=0,254 17[15; 20] р1-3=0,047

Макрофаги 55[46; 67] р1-2=0,853 55[47; 69] р2-3=0,307 60[57; 68] р1.з=0,119

Эозинофилы 20[13; 21] р1-2=0,966 19[11; 24] р2-3=0,326 17[3; 22] р1.з=0,112

Эпителиоциты 1,6[1,2; 2,7] р1-2=0,363 1,3[1,1; 2,8] р2_з=0,018 0,2[0,1; 1,0] р,.з=0,001

Таблица 3

Коэффициенты корреляции между клеточными элементами мокроты и реакцией бронхов на пробу ИГХВ у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей

Показатель нейтрофилы макрофаги эозинофилы эпителиоциты

ОФВ1, % долж. 0,30; р=0,210 -0,49; р=0,030 0,50; р=0,029 -0,68; р=0,001

ДОФВ, , % -0,50; р=0,029 0,50; р=0,011 -0,33; р=0,163 0,18; р=0,473

ДМОС50 , % 5U игхв' -0,48; р=0,038 0,58; р=0,009 -0,66; р=0,002 0,27; р=0,271

У больных 1 группы в сыворотке крови было зарегистрировано максимальное количество ^-17А (табл. 4), в 7 раз превышавшее медианные значения во 2 и 3 группах. Из двух других цитокинов семейства ТЫ7 -IL-17F и Ш-22, значения второго также были более высокими у лиц с ХГДП (табл. 3). Кроме того, у больных 1 группы фиксировали более высокие концентрации

IL-6, IL-4 и IFN-y.

Корреляционный анализ показал связь между исходным содержанием IL-ПА и ответом бронхов на пробу ИГХВ: АОФВ1игхв (Rs=-0,33; р=0,049); ДМОС50игхв (Rs=-0,50; р=0,030), что свидетельствовало о более выраженной реакции дыхательных путей на хо-лодовую бронхопровокацию при более высоком уровне

Бюллетень физиологии и патологии Bulletin Physiology and Pathology of

дыхания, Выпуск 94, 2024 Respiration, Issue 94, 2024

этого цитокина в крови. Помимо этого, прослежива- (R =-0,40; р=0,029). Уровень IL-17A прямо коррелиро-лась зависимость между количеством IL-17F и пара- вал с уровнем IL-17F (R =0,53; р=0,022), а содержание метрами ДСОС25-75игхв (Rs=-0,38; р=0,037) и ДМОС50игхв IL-4 - с содержанием IFN-y (Rs=0,53; р=0,0004).

Таблица 4

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных бронхиальной астмой

Интерлейкины 1 группа 2 группа 3 группа

IL-17A, пг/мл 0,76[0,22; 3,44] р,-2=0,027 0,12[0,06; 0,18] р2-3=0,296 0,10[0,06; 0,31] р1-3=0,013

IL-17F, пг/мл 1,7[1,2; 23,6] р1-2=0,187 1,8[0,7; 2,2] р2-3=0,688 1,0[0,55; 12,08] р1-3=0,331

IL-22, пг/мл 7,8[3,3; 31,1] р1-2=0,025 5,9[3,3; 7,4] р2-3=0,462 5,4[3,7; 8,6] р1-3=0,118

IL-6, пг/мл 13,9[8,3; 17,3] р1-2=0,017 7,0[4,8; 8,9] р2-3=0,852 6,7[2,5; 11,1] р1-3=0,049

IFN-y, пг/мл 20,8[14,9; 65,3] р,-=0,318 13,8[8,3; 27,0] р2-3=0,325 7,2[1,5; 33,4] р1-3=0,049

IL-4, пг/мл 11,1[6,1; 22,5] р1-2=0,023 4,4[0,6; 6,1] р2-3=0,818 1,9[0,7; 6,0] р1-3=0,004

IL-13, пг/мл 4,9[1,3; 8,3] р1-2=0,682 3,9[1,1; 4,7] р2-3=0,316 4,6[2,5; 8,0] р1-3=0,952

Доказано, что высокий уровень в сыворотке крови IL-17A, играющего первичную эффекторную роль среди цитокинов линии Th17, мобилизующих нейтро-филы при астме, является фактором риска развития тяжелой формы заболевания [5, 12]. IL-17A и IL-17F, секретируемые клетками Th17 и лимфоидными клетками врожденного иммунитета ILC (innate lymphoid cells) 3, запускают, после взаимодействия с трансмембранными рецепторами IL-17RA и IL-1RC, критический для развития хронического воспаления дыхательных путей транскрипционный фактор NF-kB. Они также служат главными индукторами выработки нейтрофильных хемокинов (например, IL-8 и GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)) [5, 7]. IL-17A активирует продукцию цитокинов, побуждая помимо нейтрофилов, макрофаги и эозинофилы. Также под влиянием IL-17A происходит накопление в дыхательных путях бронхоконстрикторных лейкотриенов, протеолитических ферментов (нейтрофильной эла-стазы, матриксной металлопротеиназы 9), миелоперок-сидазы. Он способствует выработке в эпителии хемокина CCL28, увеличивающего хемотаксис IgE-со-держащих В-клеток; стимулирует гиперсекрецию бокаловидных клеток за счет экспрессии гена муцина MUC5B и запускает ремоделирование бронхов вследствие пролиферации и гипертрофии лейомиоцитов [5, 7, 13, 14]. IL-17F продуцируется более широким спектром клеток, чем IL-17A, включая, наряду с Th 17 типа и врожденными лимфоидными клетками ILC3, эпите-лиоциты, тучные клетки, базофилы, моноциты [5]. С полиморфизмом гена IL-17F (H161R) связывают пред-

расположенность к развитию хронической обструктив-ной болезни легких и БА, с повышенной экспрессией в дыхательных путях IL-17F, так же, как и IL-17A - с нарастанием тяжести БА [5, 7, 15, 16]. Вместе с IL-17A в стимуляции гиперплазии и гипертрофии гладкомы-шечных клеток дыхательных путей участвует и IL-22 [14-16]. Мы обратили внимание, что данный цитокин преобладал у больных с ХГДП по отношению к остальным (табл. 4).

Более высокие значения IL-17A у пациентов 1 группы свидетельствовали об его активности и движущей силе Th17 иммунного ответа, сопряженного с ХГДП, что подтверждалось найденной корреляционной связью. Одновременно в крови у этих больных по сравнению с другими исследуемыми группами регистрировались максимальные концентрации IL-6, стимулирующего экспрессию генов IL-17A, а также IFN-y, отвечающего за дифференцировку, рост и эффектор-ные функции Т-хелперов 1 типа (табл. 4).

IL-6 относится к числу IL-ПА-целевых провоспа-лительных цитокинов и хемокинов, индукция транскрипции генов которых осуществляется каноническим путем активации транскрипционного фактора NF-kB. Участвуя в дифференцировке Th17, IL-6 обуславливает экспрессию в Т-хелперах ключевого для Th17 фактора транскрипции ROR (retinoid orphan nuclear receptor) yt и родственного ему ROR а, их содержание зависит от STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) [12, 17, 18]. В Th17 IL-6 действует через тирозиновые остатки сигнального преобразователя (субъединицы рецептора IL-6R) gp130, необходимого для запуска ре-

гулирующего дифференцировку Th17 STAT3, поскольку стимулированные ThH-клетки характеризуются повышенной экспрессией генов IL-17A и STAT3 [18-20]. Активация сигнального пути IL-6-gp130/STAT3 рассматривается в качестве IL-6/STAT3-зависимого механизма нейтрофильного воспаления в легких, превращающего компоненты сигналинга в перспективные мишени терапии кортикорезистентной нейтрофильной БА с доминированием IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22 [20]. IL-6 считается тем критическим фактором, в присутствии которого TGF-в (transforming growth factor в) поляризует обладающие регуляторной функцией CD4+CD25+FOXP3+ Treg в контролирующие воспаление клетки Th17 [18].

Повышение концентрации IFN-y у больных 1 группы (табл. 4), скорее всего, было сопряжено с высоким содержанием IL-4 при существующем противодействии сигнального пути IFN-y/STAT1(T-bet) экспрессии фактора транскрипции GATA-3, супресси-рующего развитие Th1 и активирующего пролиферацию Th2 [21, 22]. У лиц с ХГДП были зарегистрированы максимальные значения обоих ци-токинов (табл. 4) и выявлена прямая зависимость между количеством IFN-y и IL-4 в крови.

Известно, что IL-4 и/или IL-13, продуцируемые клетками Th2 и ILC2, индуцируют STAT6-зависимую экспрессию GATA-3, вследствие чего подавляются специфичные факторы транскрипции Th1 типа и синтезируются Th2 цитокины, стимулирующие тканевую эозинофилию, выживаемость и дегрануляцию эозино-филов при астме [23].

Эозинофилы, процентное содержание которых в группах не различалось (табл. 2), служат источником большого количества Th2 и Th1 цитокинов - таких регуляторов иммунного ответа, как IL-12 и IFN-y, хемо-кины семейств CC: CCL3/MIP-1a, CCL5/RANTES, CCLll/эотаксин, CXCL8/IL-8, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-a (tumor necrosis factor-a), GM-CSF и различные факторы роста. Преобладающая при БА продукция IL-4 и IL-13 связана со стимуляцией эозинофилами секреции IgE В-лимфоци-тами и инициацией аллергического воспаления, ней-трофильного хемокина CXCL8/IL-8 - с их участием в рекрутинге нейтрофилов, плейотропного IL-6 - в регуляции Т- и В-клеток, праймировании гранулоцитов, IL-12 - в индукции экспрессии из Т-лимфоцитов IFN-y [23]. Экспрессируемый эозинофилами IFN-y, обычно подавляющий аллергическое воспаление, усиливает его во время вирусных инфекций, активируя эозино-филы, что предполагает аутокринную роль этого цито-кина [23].

По-видимому, провоспалительная роль IFN-y в дыхательных путях больных БА 1 группы связана с его функцией дифференцировки Т-клеток CD4+Th0 в Т-клетки воспаления CD4+Th1, генерацией Th1 цитоки-нов и активацией респираторного взрыва в М1 макрофагах посредством индукции цитозольных ком-

понентов NADPH-оксидазы [21]. При взаимодействии IFN-y с соответствующим рецептором в макрофагах запускается передача сигналов T-bet, активирующая гены-мишени STAT1 [24] и поляризующая макрофаги легочного интерстиция, взаимодействующие с нейтро-филами в каскаде экспрессируемых Th1/Th17 цитоки-нами воспалительных реакций, в классический воспалительный фенотип М1 [25-27]. Мы наблюдали зависимость между количеством макрофагов в мокроте и выраженностью реакции бронхов на холодовой триггер, которая свидетельствовала об усилении бронхо-спазма при снижении их числа в присутствии и увеличении числа других клеточных элементов (табл. 3). Скорее всего, в данной ситуации могла происходить активация макрофагального цитолиза в результате интенсификации респираторного взрыва, индуцированного IFN-y, сопровождаемого лабилизацией мембран и матрикса лизосом, тотальной дегрануляцией и деструкцией клеток при высвобождении во внеклеточную среду депонированных в гранулах лизосомных ферментов, токсических метаболитов и активных форм кислорода.

Развитие в дыхательных путях астматиков регулируемого IL-4 Th2 иммунного ответа, ассоциированного с аллергией, сочетается с гиперпродукцией мукопро-теидов за счет стимуляции IL-4/IL-13 сигнального пути Notch, приводящего к усилению дифференцировки и гиперплазии бокаловидных клеток [28]. Это могло служить причиной гиперреактивности вследствие нарушений регуляции IL-13 экспрессируемого лейомиоцитами белка CD38, контролирующего кальций-зависимые процессы сокращения гладких мышц [29], а также из-за увеличения проницаемости эпителия в связи с ингибированием экспрессии белков межэпителиальных контактов Zonula occludens 1, окклюдина, а-катенина, Р-катенина и Е-кадгерина, снижение уровня которых в мокроте коррелирует с тяжестью астмы [4, 30, 31]. Дефицит основного мембранного белка AJs Е-кадгерина индуцирует деск-вамацию мерцательных эпителиоцитов, оголение ба-зальной мембраны, пролиферацию клубных клеток с одновременным подавлением их дифференцировки, вызывающим нарушение восстановления поврежденного эпителия, стимулирующим развитие провоспали-тельных и дисрегенераторных реакций в дыхательных путях [31, 32].

Следовательно, обнаруженная нами у лиц с гиперреактивностью бронхов интенсификация десквамации покровного эпителия, приводящая к эскалации цили-арной недостаточности и снижению барьерной функции бронхов, может рассматриваться как предиктор активации воспалительной инфильтрации дыхательных путей, о чем также свидетельствовала связь между исходной проходимостью дыхательных путей и долей клеток десквамированного эпителия в мокроте (табл. 3).

По мнению ряда авторов, взаимодействующие в

иммунном ответе больных астмой Th2 и Th17 клеточные реакции находятся в состоянии реципрокной регуляции, что требует применения комбинированной блокады Th2 и не ThZ-опросредованного воспаления, позволяющего добиться лучших терапевтических результатов в борьбе с тяжелой формой БА, нечувствительной к кортикостероидам [7, 33, 34]. Опубликованы данные о возможной дифференцировке Th2 клеток при БА в двойные позитивные клетки Th2/Th17, пропорционально связанные с содержанием IL-17. В отличие от Th2, клетки Th2/Th17 обладают устойчивостью к индуцированной дексаметазоном клеточной гибели ввиду способности к экспрессии высоких уровней фермента MAP3K1 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1), что обусловливает невосприимчивость к глю-кокортикоидам, нарастание гиперреактивности и обструкции дыхательных путей, манифестируя, таким образом, Th2/Th17- эндотип тяжелой БА [32-34].

Не исключено, что присоединение гиперреактивности дыхательных путей на холодовой триггер в определенной мере связано с образованием клеток Th2/Th17, негативно влияющих на проходимость бронхов и активирующих как Th2-, так и ТЫ7-опосредо-ванное воспаление. О возможном присутствии Th2/Th17 варианта иммунного ответа у больных БА с ХГДП свидетельствовали повышенные концентрации в периферической крови IL-17A и IL-6, индуцирующих нейтрофильный паттерн воспаления, а также IL-4, снижающего резистентность бронхиального эпителия и стимулирующего IgE-зависимое накопление эозинофи-лов в бронхах. Помимо этого, повышенное содержание у пациентов с ХГДП IFN-y позволяет прийти к выводу о сдвиге баланса регуляторных цитокинов в сторону провоспалительного спектра Th1/Th17 с потенциальной возможностью формирования не только Th2/Th17-, но и Th1/Th17-эндотипа неаллергического фенотипа БА.

Учитывая, что экзогенные природные индукторы

бронхоспазма способны нивелировать при астме явления атопии, предполагается, что противовоспалительная терапия у больных с ХГДП будет менее эффективна, чем у лиц с гиперреактивностью дыхательных путей на гипоосмолярный стимул. У последних, даже при наблюдаемой обструкции малых дыхательных путей, лечение более успешно, поскольку у них доминирует Th2 иммунный ответ, регулируемый IL-4, достаточно хорошо поддающийся коррекции ИГКС. Пациенты с бронхоконстрикцией на холодный воздух, по-видимому, имеют двойственный тип (Th2/Th17 и/или Th1/Th17) иммунного ответа. В данной группе больных помимо ИГКС необходимо дополнительное применение таргетных фармакотерапевтических средств, направленных на ин-гибирование сигналов IL-17A и IFN-y, ключевых для БА «Th2 низкого» подтипа.

Заключение

Tаким образом, больные БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей характеризуются более выраженными нарушениями бронхиальной проходимости, повышенным содержанием нейтрофилов в мокроте и IL-17A, IL-22, IL-6, IFN-y, IL-4 в сыворотке крови. Иммунный ответ у этих больных ассоциирован с Th2/Th17- и/или ^У^Н-типами, у лиц с осмотической гиперреактивностью бронхов - в большей сте-пен и с Th2 типом.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest

Источники финансирования

Исследование проводилось без участия спонсоров

Funding Sources

This study was not sponsored

ЛИТЕРАТУРА

1. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Даль-наука, 2011. 204 с. EDN: POBRZA. ISBN: 978-5-8044-1220-4.

2. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г., Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2016. 240 с. EDN: XHCHTB. ISBN 978-5-80441627-1.

3. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Наумов Д.Е., Перельман Ю.М. Функциональная активность гранулоцитов бронхов в формировании цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой при реакции дыхательных путей на холодовой стимул // Иммунология. 2020. T.41, №5. С.432-440. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-432-440

4. Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis // Front. Immunol. 2020. Vol.11. Article number:761. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00761

5. Linden А., Dahlen В. Interleukin-17 cytokine signalling in patients with asthma // Eur. Respir. J. 2014. Vol.44. Iss.5. P.1339-1331. https://doi.org/10.1183/09031936.00002314

6. Desai M., Oppenheimer J. Elucidating asthma phenotypes and endotypes: progress towards personalized medicine// Ann. Allergy Asthma Immunol. 2016. Vol. 116, Iss.5. P.394-401. https://doi.org/10.1016/j.anai.2015.12.024

7. Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. Th17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma// J. Allergy Clin. Immunol. 2022. Vol. 149, Iss.2. P.467-479. https://doi.org/10.1016/jjaci.2021.12.769

8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Update 2023). https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf

9. Респираторная медицина: руководство: в 4 т. / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ПульмоМедиа, 2024. Т.1. 668 с. ISBN: 978-5-6048754-9-0.

10. Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике: в 2-х т. / под ред. А.И. Карпищенко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. Т.2. 792 с. ISBN: 978-5-9704-2275-5.

11. Афанасьева Е.Ю., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Ильин А.В. Изменения воздухонаполненности легких у больных бронхиальной астмой с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей // Пульмонология. 2021. Т.31, №6. С.749-758 https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-6-749-758

12. Bedoya S.K., Lam B., Lau K., Larkin J. 3rd. Th17 cells in immunity and autoimmunity // Clin. Dev. Immunol. 2013. Vol. 2013. Article number:986789. https://doi.org/10.1155/2013/986789

13. Fujisawa T., Chang M.M., Velichko S., Thai P., Hung L.-Y., Huang F., Phuong N., Chen Y., Wu R. NF-kB mediates IL-1P- and IL-17A-induced MUC5B expression in airway epithelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011. Vol.45, Iss.2. P.246-252. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-03130C

14. Chang Y., Al-Alwan L., Risse P.-A., Halayko A.J., Martin J.G., Baglole C.J., Eidelman D.H., Hamid Q. Th17-as-sociated cytokines promote human airway smooth muscle cell proliferation // FASEB J. 2012. Vol.26, Iss.12. P.5152-5160. https://doi.org/10.1096/fj.12-208033

15. Al-Ramli W., Prefontaine D., Chouiali F., Martin J.G., Olivenstein R., Lemiere C., Hamid Q. T(h)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol.123, Iss.5. P.1185-1187. https://doi.org/10.1016/jjaci.2009.02.024

16. Habib N., Pasha M.A., Tang D.D. Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers // Cells. 2022. Vol.11, Iss.17. Article number:2764. https://doi.org/10.3390/cells11172764

17. Acosta-Rodriguez E.V., Napolitani G., A. Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells // Nat. Immunol. 2007. Vol.8, Iss.9. P.942-949. https://doi.org/10.1038/ni1496

18. Singh R.P., Hasan S., Sharma S., Nagra S., Yamaguchi D.T., Wong D.T., Hahn B.H., Hossain A. Th17 cells in inflammation and autoimmunity // Autoimmun. Rev. 2014. Vol.13, Iss.12. P. 1174-1181. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2014.08.019

19. Nishihara M., Ogura H., Ueda N., Tsuruoka M., Kitabayashi C., Tsuji F., Aono H., Ishihara K., Huseby E., Betz U. A. K., Murakami M., Hirano T. IL-6-gp130-STAT3 in T cells directs the development of IL-17+ Th with a minimum effect on that of Treg in the steady state // Int. Immunol. 2007. Vol.19, Iss.6. P.695-702. https://doi.org/10.1093/intimm/dxm045

20. Никольский А.А., Шиловский И.П., Юмашев К.В., Вишнякова Л.И., Барвинская Е.Д., Ковчина В.И., Корнеев А.В., Туренко В.Н., Каганова М.М., Брылина В.Е., Никонова А.А., Козлов И.Б., Кофиади И.А., Сергеев И.В., Ма-ерле А.В., Петухова О.А., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Влияние локального подавления экспрессии гена Stat3 на ней-трофильное воспаление легких в экспериментальной модели на мышах // Иммунология. 2021. Т. 42, №6. С.600-614. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-600-614

21. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J. Leukoc. Biol. 2004. Vol.75, Iss.2. P.163-189. https://doi.org/10.1189/jlb.0603252

22. Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H., O'Shea J.J., Strober W. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription // J. Exp. Med. 2006. Vol.203, Iss.3. P.755-766. https://doi.org/10.1084/jem.20052165

23. Davoine F., Lacy P. Eosinophil cytokines, chemokines, and growth factors: emerging roles in immunity // Front. Immunol. 2014. Vol.5. Article number:570. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00570

24. Zaloudikova M. Mechanisms and effects of macrophage polarization and its specifics in pulmonary environment // Physiol. Res. 2023. Vol.72 (Suppl.2). Q137-S.156. https://doi.org/10.33549/physiolres.935058

25. Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma// J. Asthma Allergy. 2016. Vol.9. P.101-107. https://doi.org/10.2147/JAA.S104508

26. Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets // MedComm. 2023. Vol.4, Iss.5. Article number:e349. https://doi.org/10.1002/mco2.349

27. Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: their role, activation and polarization in pulmonary diseases // Immunobiology. 2018. Vol.223, Iss.4-5. P.383-396. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2017.11.001

28. Hellings P.W., Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol.145, Iss.6. P. 1499-1509. https://doi.org/10.1016/jjaci.2020.04.010

29. McFarlane A., Pohler E., Moraga I. Molecular and cellular factors determining the functional pleiotropy of cytokines // FEBS J. 2023. Vol.290, Iss.10. P.2525-2552. https://doi.org/10.1111/febs.16420

30. Calven J., Ax E., Radinger M. The airway epithelium - a central player in asthma pathogenesis // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol.21, Iss.23. Article number:8907. https://doi.org/10.3390/ijms21238907

31. Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffell M.P., Maes T., Knight D.A., Sayers I., Nawijn M.C.J. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol.75, Iss.8. P. 1902-1917. https://doi. org/10.1111/all.14421

32. Irvin C., Zafar I., Good J., Rollins D., Christianson C., Gorska M.M., Martin R.J., Alam R. Increased frequency of dual-positive TH2/TH17 cells in bronchoalveolar lavage fluid characterizes a population of patients with severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Vol.134, Iss.5. P.175-1186. https://doi.org/10.1016/jjaci.2014.05.038

33. Lynch J.P., Ferreira M.A., Phipps S. Th2/Th17 reciprocal regulation: twists and turns in the complexity of asthma phenotypes // Ann. Transl. Med. 2016. Vol.4 (Suppl 1). Article number:S.59. https://doi.org/10.21037/atm.2016.10.69.

34. Choy D.F., Hart K.M., Borthwick L.A., Shikotra A., Nagarkar D.R., Siddiqui S., Jia G., Ohri C.M., Doran E., Van-nella K.M., Butler C.A., Hargadon B., Sciurba J.C., Gieseck R.L., Thompson R.W., White S., Abbas A.R., Jackman J., Wu L.C., Egen J.G., Heaney L.G., Ramalingam T.R., Arron J.R., Wynn T.A., Bradding P. TH2 and TH17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma // Sci. Transl. Med. 2015. Vol.7, Iss.301. Article number:301ra129. http s://doi.org/10.1126/scitranslmed.aab3142

REFERENCES

1. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. [Airway hyperresponsiveness]. Vladivostok, Dal'nauka; 2011 (in Russian). ISBN: 978-5-8044-1220-4.

2. Perelman JM, Naumov DE, Prikhod'ko AG, Kolosov VP. [Mechanisms and manifestations of osmotic airway hyperresponsiveness]. Vladivostok: Dal'nauka; 2016 (in Russian). ISBN: 978-5-8044-1627-1.

3. Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Naumov D.E., Perelman J.M. [Functional activity of bronchial granulocytes in the cytokine profi le formation in asthma patients during airway reaction to cold stimulus]. Immunologiya = Immunologiya 2020; 41 (5):432-440 (in Russian). https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-432-440.

4. Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: the immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol. 2020; 11:761. https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2020.00761

5. Linden A., Dahlen B. Interleukin-17 cytokine signalling in patients with asthma. Eur. Respir. J. 2014; 44(5):1339-1331. https://doi.org/10.1183/09031936.00002314

6. Desai M., Oppenheimer J. Elucidating asthma phenotypes and endotypes: progress towards personalized medicine. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2016; 116(5):394-401. https://doi.org/10.1016Zj.anai.2015.12.024

7. Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. Th17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2022; 149(2):467-479. https://doi.org/10.1016/jjaci.2021.12.769

8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Accessed August 07, 2023. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf

9. Chuchalin A.G., editor. [Respiratory medicine: manual (Vol.1)]. Moscow: PulmoMedia; 2024 (in Russian). ISBN: 978-5-6048754-9-0.

10. Karpishchenko A.I., editor. [Medical laboratory technologies: a guide to clinical laboratory diagnostics (Vol.2)]. Moscow: GEOTAR-Media; 2012 (in Russian). ISBN: 978-5-9704-2275-5.

11. Afanas'eva E.Yu., Prikhodko A.G., Il'in A.V., Perelman J.M. [Changes in lung inflation in asthma in patients with osmotic airway hyperresponsiveness]. Pulmonologiya 2021; 31(6):749-758 (in Russian). https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-6-749-758

12. Bedoya S.K., Lam B., Lau K., Larkin J. 3rd. Th17 cells in immunity and autoimmunity. Clin. Dev. Immunol. 2013; 2013:986789. https://doi.org/10.1155/2013/986789

13. Fujisawa T., Chang M.M., Velichko S., Thai P., Hung L.-Y., Huang F., Phuong N., Chen Y., Wu R. NF-kB mediates IL-1P- and IL-17A-induced MUC5B expression in airway epithelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011; 45(2):246-252. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-03130C

14. Chang Y., Al-Alwan L., Risse P.-A., Halayko A.J., Martin J.G., Baglole C.J., Eidelman D.H., Hamid Q. Th17-as-sociated cytokines promote human airway smooth muscle cell proliferation. FASEB J. 2012; 26(12):5152-5160. https://doi.org/10.1096/fj.12-208033

15. Al-Ramli W., Prefontaine D., Chouiali F., Martin J.G., Olivenstein R., Lemiere C., Hamid Q. T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123(5): 1185-1187. https://doi.org/10.1016/jjaci.2009.02.024

16. Habib N., Pasha M.A., Tang D.D. Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers. Cells 2022; 11(17):2764. https://doi.org/10.3390/cells11172764

17. Acosta-Rodriguez E.V., Napolitani G., A. Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins 1beta and 6 but not transforming

growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat. Immunol. 2007; 8(9):942-949. https://doi.org/10.1038/ni1496

18. Singh R.P., Hasan S., Sharma S., Nagra S., Yamaguchi D.T., Wong D.T., Hahn B.H., Hossain A. Th17 cells in inflammation and autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2014; 13(12):1174-1181. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2014.08.019

19. Nishihara M., Ogura H., Ueda N., Tsuruoka M., Kitabayashi C., Tsuji F., Aono H., Ishihara K., Huseby E., Betz U. A. K., Murakami M., Hirano T. IL-6-gp130-STAT3 in T cells directs the development of IL-17+ Th with a minimum effect on that of Treg in the steady state. Int. Immunol. 2007; 19(6):695-702. https://doi.org/10.1093/intimm/dxm045

20. Nikolskii A.A., Shilovskiy I.P., Jumashev K.V., Vishniakova L.I., Barvinskaia E.D., Kovchina V.I., Korneev A.V., Turenko V.N., Kaganova M.M., Brylina V.E., Nikonova A.A., Kozlov I.B., Kofiadi I.A., Sergeev I.V., Maerle A.V., Petu-hova O.A., Kudlay D.A., Khaitov M.R. [Effect of local suppression of Stat3 gene expression in a mouse model of pulmonary neutrophilic inflammation]. Immunologiya 2021; 42 (6): 600-614 (in Russian). https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-600-614

21. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004; 75(2):163-189. https://doi.org/10.1189/jlb.0603252.

22. Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H., O'Shea J.J., Strober W. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription. J. Exp. Med. 2006; 203(3):755-766. https://doi.org/10.1084/jem.20052165

23. Davoine F., Lacy P. Eosinophil cytokines, chemokines, and growth factors: emerging roles in immunity. Front. Immunol. 2014; 5:570. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00570

24. Zaloudikova M. Mechanisms and effects of macrophage polarization and its specifics in pulmonary environment. Physiol. Res. 2023; 72 (Suppl. 2):S137-S156. https://doi.org/10.33549/physiolres.935058

25. Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma. J. Asthma Allergy 2016; 9:101-107. https://doi.org/10.2147/JAA.S104508

26. Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets. MedComm. 2023; 4(5):e349. https://doi.org/10.1002/mco2.349

27. Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology 2018; 223(4-5):383-396. https://doi.org/10.1016Zj.imbio.2017.11.001

28. Hellings P.W., Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(6):1499-1509. https://doi.org/10.1016/jjaci.2020.04.010

29. McFarlane A., Pohler E., Moraga I. Molecular and cellular factors determining the functional pleiotropy of cytokines. FEBS J. 2023; 290(10):2525-2552. https://doi.org/10.1111/febs.16420

30. Calven J., Ax E., Radinger M. The airway epithelium - a central player in asthma pathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(23):8907. https://doi.org/10.3390/ijms21238907

31. Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffel1 M.P., Maes T., Knight D.A., Sayers I., Nawijn M.C.J. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 75(8): 1902-1917. https://doi. org/10.1111/all.14421

32. Irvin C., Zafar I., Good J., Rollins D., Christianson C., Gorska M.M., Martin R.J., Alam R. Increased frequency of dual-positive Th2/Th17 cells in bronchoalveolar lavage fluid characterizes a population of patients with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134(5): 1175-1186. https://doi.org/10.1016/jjaci.2014.05.038

33. Lynch J.P., Ferreira M.A., Phipps S. Th2/Th17 reciprocal regulation: twists and turns in the complexity of asthma phenotypes. Ann. Transl. Med. 2016; 4 (Suppl. 1):59. https://doi.org/10.21037/atm.2016.10.69

34. Choy D.F., Hart K.M., Borthwick L.A., Shikotra A., Nagarkar D.R., Siddiqui S., Jia G., Ohri C.M., Doran E., Van-nella K.M., Butler C.A., Hargadon B., Sciurba J.C., Gieseck R.L., Thompson R.W., White S., Abbas A.R., Jackman J., Wu L.C., Egen J.G., Heaney L.G., Ramalingam T.R., Arron J.R., Wynn T.A., Bradding P. Th2 and Th17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma. Sci. Transl. Med. 2015; 7(301):301ra129. https://doi.org/10.1126/scitransl-med.aab3142

Информация об авторах:

Алексей Борисович Пирогов, канд. мед. наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]

Author information:

Aleksey B. Pirogov, MD, PhD (Med.), Associate Professor, Senior Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; email: [email protected]

Анна Григорьевна Приходько, д-р мед. наук, главный научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]

Наталья Алексеевна Пирогова, канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]

Дина Анатольевна Гассан, канд. мед. наук, зав. лабораторией вирус-ассоциированных патологий развития, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]

Денис Евгеньевич Наумов, канд. мед. наук, зав. лабораторией молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]

Виктор Павлович Колосов, академик РАН, д-р мед. наук, профессор, научный руководитель, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]

Юлий Михайлович Перельман, член-корреспондент РАН, д-р мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе, зав. лабораторией функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]

Поступила 26.08.2024 Принята к печати 30.09.2024

Änna G. Prikhodko, MD, PhD, DSc (Med.), Main Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]

Natal'ya A. Pirogova, PhD (Med.), Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; email: [email protected]

Dina A. Gassan, PhD (Med.), Head of Laboratory of Mechanisms of Virus-Associated Developmental Pathologies, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]

Denis E. Naumov, PhD (Med.), Head of Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]

Victor P. Kolosov, MD, PhD, DSc (Med.), Academician of RAS, Professor, Scientific Director, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]

Juliy M. Perelman, MD, PhD, DSc (Med.), Corresponding Member of RAS, Professor, Deputy Director on Scientific Work, Head of Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]

Received August 26, 2024 Accepted September 30, 2024