CC BY
166
О.Е.Зиновьева, О.И. Ангельчева
ММА им. И.М. Сеченова
Вопросы патогенеза и лечения алкогольной полиневропатии
THE PR OBLEMS OF THE PATHOGENESIS AND TREATMENT OF ALCOHOLIC POLYNEUROPATHY
O.E. Zinovyeva, O.I. Angelcheva
The pathogenetic, clinical, diagnostic, and therapeutic aspects of alcoholic polyneuropathies, the most common nervous system complication in alcoholism, are considered. Two possible pathogenetic mechanisms of polyneuropathy: the direct toxic effect of ethanol and its metabolites and malnutrition with deficiency of B-group vitamins, including thiamine, are discussed. The use of B-group vitamins and a-lipoic acid preparations is recommended as pathogenetic therapy. The adjuvant analgesics — anticonvulsants and antidepressants are used to treat neuropathic pain. Key words: alcoholism, alcoholic polyneuropathy, pathogenesis, diagnosis, treatment, vitamins group B, Milgamma, Milgamma compositum,
thioctic acid, Thiogamma.
Olga Evgenyevna Zinovyeva: [email protected]
Согласно эпидемиологическим исследованиям частота хронического употребления алкоголя в различных регионах мира составляет от 3 до 10% среди населения старше 18 лет [1]. Серьезное положение в связи с чрезмерным потреблением алкоголя сложилось и в Российской Федерации, где в начале 90-х годов ХХ в. резко возросла смертность от болезней, связанных с алкоголем [2]. Хроническая и острая алкогольная интоксикация вызывает поражение различных органов и систем организма, что делает оправданным использование термина «алкогольная болезнь». В рамках этого заболевания описаны патология сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, головного мозга и периферических нервов и мышц. Алкогольное поражение периферической нервной системы отмечается в 5 раз чаще, чем поражение центральной нервной системы, и является наиболее частым осложнением хронической алкогольной интоксикации [1]. Несмотря на распространенность, вопросы патогенеза и лечения алкогольной полиневропатии (АПН) остаются недостаточно изученными.
Обсуждаются два ведущих патогенетических механизма: прямое токсическое действие этанола и его метаболитов и недостаточное питание с дефицитом витаминов группы В, в частности тиамина [3—5]. Схема патогенеза АПН представлена на рис. 1.
Активной формой тиамина является дифосфат тиамина, который служит кофактором нескольких ферментов, участвующих в катаболизме углеводов, биосинтезе ряда элементов клетки, продукции составляющих для защиты от оксидантного стресса и синтеза пентоз, являющихся предшественниками нуклеиновых кислот. Алкоголь уменьшает всасывание тиамина в тонком кишечнике, сокращает запас тиамина в печени, снижает его внутриклеточное фосфорилирование, что приводит к дефициту активной формы этого витамина [6]. В организме тиаминде-фицитное состояние сопровождается различными изменениями метаболизма глюкозы. В результате снижается встраивание липидов в миелин; нарушается биосинтез и метаболизм нейромедиаторов; образуются зоны с лактата-цидозом и внутриклеточным накоплением кальция, которые способствуют проявлению нейротоксических эффектов алкоголя. Эти данные подтверждают точку зрения, согласно которой невропатия при хроническом алкоголизме обусловлена дефицитом витамина В1 [4, 17].
Предполагается также прямое токсическое действие этанола и его метаболитов на нейроны посредством индуцирования глутаматной нейротоксичности в результате снижения выработки белка нейрофиламентов или нарушения быстрого аксонального транспорта [8]. Вследствие нарушенного метаболизма этанола образуются цитотоксиче-ские белки, обратимо поражающие клетки нервной системы. Прямое токсическое действие алкоголя подтверждается результатами клинических исследований, в которых показан дозозависимый эффект между количеством принимаемого этанола и тяжестью полиневропатии [2, 5, 9, 10].
В литературе встречаются противоречивые данные относительно частоты АПН. Так, по одним данным, клинические признаки поражения периферических нервов отмечаются в 9—35% случаев [5, 11]. В других исследованиях на основании результатов электромиографии (ЭМГ) установлено, что субклиническое поражение периферической нервной системы встречается в 50—67% случаев [1, 3]. Е ВеИве и Е ВисЫаИ в 1977 г. высказали предположение, что ежедневный прием 100 мл этилового спирта в день (3 л пива или 300 мл крепких спиртных напитков) в течение 3 лет является минимальным объемом алкоголя, достаточным для развития полиневропатии [12].
С учетом патогенетических факторов развития невропатии при хроническом алкоголизме оправданным является выделение АПН без дефицита тиамина и с АПН дефицитом тиамина, различающихся по клиническим проявлениям [4, 9].
АПН без дефицита тиамина представляет собой медленно прогрессирующую дистальную симметричную сенсорную (в большинстве случаев) или сенсорно-моторную полиневропатию с преимущественным поражением нижних конечностей.
Первыми симптомами АПН без дефицита тиамина являются неприятные болезненные ощущения (чувство жжения или горения) в стопах и лодыжках и парестезии (ощущения онемения, покалывания). Постепенно данные клинические проявления могут распространиться и на проксимальные отделы ног. Указанные субъективные сенсорные расстройства отмечаются у большинства пациентов и не коррелируют с выраженностью объективных неврологических нарушений в чувствительной и двигательной сферах. В некоторых случаях возникновение этих сенсорных нару-
шений наблюдается в период абстиненции. Характерно также развитие болевого синдрома. Частота невропатического болевого синдрома при АПН составляет 25—45%. Часто уже в дебюте заболевания отмечаются болезненные мышечные спазмы (крампи) в ногах [9].
При неврологическом осмотре у пациентов выявляется выраженное снижение болевой и температурной чувствительности невропатического типа. В случаях тяжелого течения АПН возможно наличие нарушений глубокой чувствительности. Отмечается раннее снижение или выпадение ахилловых рефлексов. По мере прогрессирования заболевания сенсорные невропатические симптомы отмечаются и в проксимальных отделах ног, а в более тяжелых случаях — в дистальных отделах рук и нижних отделах туловища. Про-
Рис. 2. Лечение алкогольной полиневропатии
грессирование чувствительных нарушений обычно медленное, от месяцев до нескольких лет, хотя возможно и внезапное развитие в течение нескольких дней. Приблизительно у половины пациентов отмечается умеренная слабость разгибателей пальцев ног и стоп, и лишь у небольшой части из них развивается слабость мышц кистей [12]. Несмотря на то, что для АПН типичной считается дистальная мышечная слабость, у ряда пациентов отмечается слабость и проксимальных групп мышц. В ряде случаев возможно доминирование мышечной слабости в проксимальных отделах ног, вероятно, обусловленное наличием хронической алкогольной миопа-тии [2]. Вегетативные нарушения при АПН, такие как затруднение мочеиспускания, запоры и ортостатическая гипотензия, выражены умеренно, тогда как нарушения потоотделения, тахикардия покоя, изменения окраски кожных покровов, отечность и гиперпигментация кожи, дистрофические изменения ногтей, нарушения зрачковых реакций отмечаются у большинства пациентов [10].
Таким образом, хроническая АПН без дефицита тиамина дебютирует как невропатия с преимущественным поражением тонких волокон, входящих в состав периферических нервов, и проявляется нарушением болевой и температурной чувствительности, а также вегетативными расстройствами. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются более толстые двигательные волокна.
АПН с дефицитом тиамина представляет собой дистальную симметричную сенсорно-моторную или моторносенсорную полиневропатию, развивающуюся на фоне длительного запойного приема алкоголя, дефицита питания и, соответственно, потребления витаминов, и сопровождающуюся значительным снижением массы тела [7, 11].
Первыми симптомами АПН с дефицитом тиамина являются парестезии и/или мышечная слабость в дистальных отделах ног, распространяющиеся в восходящем направлении. Прогрессирование чувствительных и двигательных нарушений может быть как острым (в течение 1 мес), так и хроническим (более 1 года). При данной форме невропатии в клинической картине возможно доминирование как сенсорных, так и моторных расстройств. При этом ноги поражаются практически в 100% случаев, а руки — более чем в 50%. У пациентов выявляется выраженное снижение не только поверхностной, но и глубокой чувствительности, что указывает на поражение толстых наиболее быстропро-водящих волокон периферических
С самого начала...
МИЛЬГАММА®
сохраняет нервные волокна
мипы -— V- / Прямое нейротропное действие
„г1»ОР
Ц •/ Неотъемлемый компонент терапии болевых
Ж и корешковых синдромов, остеохондроза
s / позвоночника, полиневропатии,
135-«я * °
мононевропатии, миалгии
У PHARMA
V Безболезненные инъекции www.woerwagpharma.rii
i peo’^p
; , .ич1'41
i ет№*«"' I
нервов. Болевой синдром при АПН с дефицитом тиамина встречается реже, чем при АПН без дефицита тиамина. Отмечается раннее снижение или выпадение сухожильных рефлексов. Первоначально мышечная слабость выявляется в разгибателях стоп, по мере прогрессирования заболевания распространяется в проксимальном направлении, приводя к полной обездвиженности больного. Мышцы конечностей атрофируются с развитием контрактур. В сыворотке крови отмечаются снижение концентрации различных витаминов группы В, наличие мегалобластной анемии [4, 7].
В случаях подозрения на алкогольный генез полинев-ропатического синдрома необходимо получение объективных данных (от родственников пациента) о количестве и качестве потребляемых алкогольных напитков, частоте их приема. Необходимо уточнять, имеется ли у пациента дефицит питания. Обязательным условием постановки диагноза АПН является исключение других возможных причин невропатии, так как патогномоничных симптомов АПН не существует [13].
Комплекс методов, используемых в диагностике АПН, включает следующее.
Клинические методы: неврологическое обследование; специальные опросники (ВАШ, Мак—Гилла, МГ88).
Лабораторные методы: определение уровней аспарта-таминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, у-глута-милтрансферазы, иммуноглобулина А, активности транске-толазы; жидкостная хроматография тиамина пирофосфата.
Нейрофизиологические методы: электромиография, количественное сенсорное тестирование.
Морфологические методы: биопсия нерва, кожи, мышцы.
Указанный комплекс методов позволяет диагностировать АПН на самой ранней (субклинической) стадии, когда функциональные нарушения периферического нейромоторного аппарата преобладают над структурными и носят потенциально обратимый характер. «Доклиническая» (электрофизиологиче-ская) диагностика АПН является важным фактором успешного лечения. К обязательным условиям относится полное прекращение приема алкоголя с восстановлением полноценного сбалансированного питания и возмещением необходимых витаминов, преимущественно тиамина, а также пиридоксина, цианоко-баламина, фолиевой кислоты. Перед началом терапии желательно определение уровня тиамина в крови или оценка транс-кетолазной активности эритроцитов.
Традиционно в терапии АПН используют витамины группы В, в первую очередь тиамин, способствующие восстановлению структуры и функции нервных волокон, улучшающие микроциркуляцию, регулирующие процессы всасывания в желудочно-кишечном тракте, оказывающие анальгетическое действие. К недостаткам водорастворимых витаминов группы В следует отнести их низкую биодоступность при пероральном приеме в терапевтических дозах.
Бенфотиамин, синтезированный в середине ХХ в., представляющий собой липофильное вещество с тиаминоподобной активностью, обладает значительно большей биодоступностью, не разрушается тиаминазами кишечника; всасывание препарата увеличивается пропорционально принятой дозе, в большем количестве накапливается в эритроцитах и цереброспинальной жидкости [14].
ЛИТЕР
В настоящее время в клинической практике широко применяются комплексные препараты витаминов группы В в терапевтических дозах — мильгамма и мильгамма композитум. Мильгамма — инъекционный препарат, содержащий 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина, 1000 мкг цианокобаламина, а также 20 мг лидокаина. За счет наличия в составе местного анестетика лидокаина и малого (2 мл) объема ампулы инъекции миль-гаммы практически безболезненны и повышают приверженность больного лечению. Мильгамма композитум выпускается в форме драже для перорального приема и содержит 100 мг бен-фотиамина и 100 мг пиридоксина. Курс терапии состоит из 10 внутримышечных инъекций мильгаммы с последующим пе-роральным приемом мильгаммы композитум в течение 2 мес по 1 драже 3 раза в день. Инъекции позволяются быстро достичь терапевтических концентраций активных компонентов в организме, а драже мильгамма композитум усиливают и пролонгируют лечебный эффект. Многолетний опыт применения этих препаратов в клинике и многочисленные клинические исследования показали высокую эффективность и безопасность терапии мильгаммой и мильгаммой композитум [2, 14].
Антиоксидантная терапия рассматривается как один из патогенетически обоснованных путей коррекции токсического воздействия алкоголя на нервную систему. К наиболее эффективным антиоксидантам относятся препараты а-липоевой кислоты (а-ЛК), в частности тиогамма. В экспериментах показано, что препараты а-ЛК не только уменьшают проявления оксидантного стресса, но и влияют на увеличение содержания в нерве нейротрофических факторов, в том числе фактора роста нерва. Кроме того, получены доказательства прямого детоксикационного воздействия а-ЛК при этанолобусловленной нейротоксичности in vivo [15]. Установлено, что препараты а-ЛК эффективны у 70% пациентов с АПН. а-ЛК действует на сенсорные и моторные симптомы полиневропатии, а также оказывает умеренный анальгетиче-ский эффект [13]. Тиогамма — единственный на рынке препарат, который выпускается в том числе и в виде флаконов с готовым раствором для инфузий, не требующим дополнительного разведения. Использование меглуминовой соли а-ЛК позволяет существенно снизить частоту побочных эффектов.
На основании современных представлений о патогенезе АПН разработана следующая схема лечения заболевания (рис. 2).
Для терапии невропатического болевого синдрома при АПН применяют антиконвульсанты карбамазепин, габапентин (габагамма) и антидепрессанты (трицикличе-ские — амитриптилин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — флуоксетин, пароксетин; ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина — венлафаксин, дулоксетин). Лечение следует начинать с минимальной терапевтической дозы, постепенно повышая ее до достижения эффекта или развития побочных эффектов. Часто требуется комбинированная терапия с применением препаратов с различными механизмами действия и, по возможности, неперекрывающимся спектром побочных эффектов [1, 16, 17].
Длительность и эффективность лечения АПН определяют выраженностью невропатических симптомов и показателями ЭМГ в динамике.
А Т У Р А
1. Vittadini G., Buonocore M., Colli G. et al. Alcoholic Alcohol and Alcoholism 2001;36(5):393—400. Неврол журн 2006;11(1):51—5.
polyneuropathy: a clinical and epidemiological study. 2. Ангельчева О. И. Алкогольная полиневропатия. 3. Ammendola A., Gemini D., Iannacore S. et al.
Gender and peripheral neuropathy in chronic alcoholism: a clinical — electroneurographic study.
Alcohol and Alcoholism 2001;35(4):388—71.
4. Koike H., Iijima M., Sugiura M. et al. Alcoholic neuropathy is clinicopathologically distinct from thi-amine-deficiency neuropathy. Ann Neurol 2003;54(1):19—29.
5. Kucera P., Balaz M., Varsik P. et al. Pathogenesis of alcoholic neuropathy. Bratisl Lek Listy
2002;103(1):26—9.
6. Singleton C.K., Martin PR. Molecular mechanisms of thiamine utilization. Cur Mol Med 2001;1(2):197—207.
7. Windebank A.J. Polyneuropathy due to nutritional deficiency and alcoholism. In: Dyck PJ. Thomas PK. Griffin J.W. Peripheral Neuropathy. 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1993:1310—21.
8. Ortiz-Plata A., Palencia G., Garcia E. et al. Ultrastructural changes in limb distal nerves of rats
with alcoholism and/or malnutrition before and after dietary correction. J Appl Toxicol 1998;18(2):89—92.
9. Koike H., Mori K., Misu K. et al. Painful alcoholic polyneuropathy with predominant small-fiber loss and normal thiamine status. Neurology 2001;56(12):1727—32.
10. Monforte R., Estruch R., Valls-Sole J. et al. Autonomic and peripheral neuropathies in patients with chronic alcoholism. A dose-related toxic effect of alcohol. Arch Neurol 1995;52(1):45—51.
11. Victor M., Ropper A.H. The Adams and Victors Principles of Neurology. Diseases of the nervous system due to nutritional deficiency. Seventh Ed. McGraw-Hill Inc 2001;1205—32.
12. Behse F., Buchthal F Alcoholic neuropathy: clinical, electrophysiological, and biopsy findings. Ann Neurol 1977;2:95—110.
13. Ангельчева О.И., Зиновьева О.Е., Яхно Н.Н. Нервно-мышечные нарушения при хрониче-
ском алкоголизме. М.:
МЕД-пресс, 2009.
14. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R. et al. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP I Study). Alcohol and Alcoholism 1998;33(6):631—8.
15. Бустаманте Д., Лодж Д., Маркоччи Л.
и др. Метаболизм а-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии. Межд мед журн 2001;2:133—42.
16. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004.
17. Яхно Н.Н. Применение противосудорожных препаратов для лечения хронических неврогенных болевых синдромов.
В кн.: Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. СПб.: МИА, 1994;317—25.
С.А Румянцева1, В.А. Ступин1, Е.В. Силина2, В.В. Михальский1, А.И. Переведенцев1, Д.Д. Рыжова3
1РГМУ, 2ММА им. И.М. Сеченова, 3ГКГ№ 15 г. Москвы
Метаболическая коррекция неврологических осложнений сахарного диабета
METABOLIC CORRECTION OF NEUROLOGICAL COMPLICATIONS OF DIABETES MELLTTUS S.A. Rumyantseva1, V.A. Stupin1, E.V. Silina2, V.V. Mikhalsky1, A.I. Perevedentsev1, D.D. Ryzhova3
1Russian State Medical University; 2I.M. Sechenov Moscow Medical Academy;
3City Clinical Hospital № 15, Moscow The concepts of the metabolic and vascular mechanisms responsible for the occurrence and progression of neurological complications of diabetes mellitus are presented. The results of some investigations demonstrating the efficacy of actovegin in the treatment of diabetic polyneuropathy, encephalopathy, and diabetic foot syndrome are given.
Key words: diabetes mellitus, neurological metabolic complications, diabetic polyneuropathy, encephalopathy.
Sofya Alekseevna Rumyantseva: [email protected]
Сахарный диабет (СД) — неуклонно прогрессирующее заболевание, поражающее преимущественно лиц трудоспособного возраста, быстро приводящее к инвалидиза-ции из-за развития системных осложнений.
СД 1-го типа (инсулинозависимый) — аутоиммунное заболевание, развивающееся при наследственной предрасположенности (при наличии диабетональных БХА-гаплотипов 6-й хромосомы или генетически обусловленных ограничений способности |3-клеток к регенерации). В этих случаях под действием провоцирующих факторов внешней среды (вирусная инфекция, цитотоксиче-ские вещества и т.д.), возникают поражения |3-клеток поджелудочной железы, перестающих синтезировать инсулин. Более сложен патогенез СД 2-го типа (инсулинне-зависимого), который является гетерогенным заболеванием, характеризующимся нарушением секреции инсулина и/или чувствительности к инсулину рецепторов периферических тканей (инсулинорезистентность). Инсулин в организме играет роль проводника, активирующего не столько проникновение глюкозы в клетку, сколько реализующего механизмы доставки глюкозы непосредственно в крипты митохондрий, где осуществляется процесс аэробного гликолиза (цикла Кребса). К этиологическим факторам развития инсулиннезависимого СД отно-
сят: генетические дефекты (гена 11-й хромосомы, отвечающего за нарушение секреции инсулина, и/или гена 12-й хромосомы, ответственного за развитие инсулинорези-стентности); аномальные алиментарные факторы (избыточное высококалорийное питание с большим количеством углеводов, избыточный прием алкоголя); ожирение, гиподинамию; сочетание врожденных и алиментарных факторов.
Сложилось так, что в основном пациентами с СД занимаются только эндокринологи, что, к сожалению, не всегда позволяет обеспечивать профилактическую направленность медицинской помощи, особенно на ранних этапах развития болезни. Актуальность тезиса «предупреждать болезнь, а не лечить ее», который пока не реализуется при лечении диабета, ярко иллюстрируется неуклонным ростом числа больных и расходов на их лечение, которые тяжким бременем ложатся на бюджеты практически всех стран мира. Широкое распространение СД в популяции и широкий спектр его осложнений дают основание рассматривать СД как одну из наиболее значимых на сегодня медико-социальных проблем. Так, по данным ВОЗ, в мире в настоящее время насчитывается более 180 млн больных СД; не меньшее число людей уже болеют, но пока не знают о своем заболевании; каждые 13—15 лет
