CC BY
328
Емельянова А.Ю., Зиновьева О.Е., Самхаева Н.Д., Щеглова Н.С.
Кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия 119021, Москва, ул. Россолимо, 11
Нервно-мышечные нарушения при хронической алкогольной интоксикации
Представлен обзор современной отечественной и зарубежной литературы, посвященный нервно-мышечным нарушениям при хронической алкогольной интоксикации. К наиболее частым проявлениям алкогольной болезни относятся алкогольная полиневропатия (ПНП) и алкоголь-индуцированное поражение скелетных мышц. Обсуждается клинический полиморфизм алкогольной ПНП. Рассматривается хроническая сенсорно-вегетативная форма, обусловленная прямым токсическим действием этанола и его метаболитов при длительной алкогольной интоксикации, а также остро-подострая моторно-сенсорная невропатия, основу патогенеза которой составляет дефицит витаминов группы В, преимущественно тиамина, развивающийся на фоне запоев в сочетании с нарушением питания и/или заболеваниями желудочно-кишечного тракта алкогольного генеза. В качестве патогенетического лечения невропатии, помимо отмены алкоголя и восстановления сбалансированного питания, рассматривается антиоксидантная терапия препаратами альфа-липоевой кислоты и нейротропными витаминами группы В. Наиболее часто встречающейся и при этом наименее изученной клинической формой алкоголь-индуцированного поражения скелетных мышц является хроническая алкогольная миопатия (АМ), стандартом диагностики которой является морфометрическое и иммуногистохимическое исследование мышечного биоптата. Морфологической основой данной формы миопатии является преимущественная атрофия мышечных волокон 2-го типа вследствие нарушения белкового синтеза и уменьшения регенераторного потенциала мышечного волокна. Обсуждается эффективность антиоксидантов и лейцин-содержащих аминокислотных смесей в лечении хронической АМ.
Ключевые слова: хроническая алкогольная интоксикация; алкогольная полиневропатия; алкоголь-индуцированное поражение мышц; патогенез; диагностика, лечение.
Контакты: Ольга Евгеньевна Зиновьева; [email protected]
Для ссылки: Емельянова АЮ, Зиновьева ОЕ, Самхаева НД, Щеглова НС. Нервно-мышечные нарушения при хронической алкогольной интоксикации. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(2):80—85.
Neuromuscular disorders in chronic alcohol intoxication Emelyanova A.Yu., Zinovyeva O.E., Samkhaeva N.D., Shcheglova N.S.
Department of Nervous System Diseases and Neurosurgery, Faculty of Therapeutics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,
Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia 11, Rossolimo St., Moscow 119021
The paper reviews the present-day Russian and foreign literature on neuromuscular disorders in chronic alcohol intoxication. The most common manifestations of alcohol disease include alcoholic polyneuropathy (PNP) and alcohol-induced skeletal muscle injury. The clinical polymorphism of alcoholic PNP is discussed. The paper considers a chronic sensory automatic form due to the direct toxic effects of ethanol and its metabolites during long-term alcohol intoxication, as well as acute/subacute sensorimotor neuropathy, the basis for the pathogenesis of which is B group vitamins, predominantly thiamine, deficiency that develops in the presence of drinking bouts concurrent with malnutrition and/or alcohol-related gastrointestinal tract diseases. In addition to nonuse of alcohol and a properly balanced diet, antioxidant therapy with alpha-lipoic acid and neurotropic B group vitamins is considered to be pathogenetic therapy for neuropathy. The most common and least studied clinical form of alcohol-induced musculoskeletal injury is chronic alcoholic myopathy (AM), the diagnostic standard for which is morphometric and immunohistochemical examination of a muscle biopsy specimen. The morphological base for this form of myopathy is predominantly type 2 muscle fiber atrophy caused by impaired protein synthesis and a decreased regenerative potential of muscle fiber. The efficacy of antioxidants and leucine-containing amino acid mixtures in the treatment of chronic AM is discussed.
Key words: chronic alcohol intoxication; alcoholic polyneuropathy; alcohol-induced muscle injury; pathogenesis; diagnosis; treatment. Contact: Olga Evgenyevna Zinovyeva; [email protected]
For reference: Emelyanova AYu, Zinovyeva OE, Samkhaeva ND, Shcheglova NS. Neuromuscular disorders in chronic alcohol intoxication. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2015;7(2):80—85. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2015-2-80-85
Около 2 млрд человек во мире употребляют спиртные напитки, а более 76 млн страдают от алкогольной зависимости. В настоящее время смертность от алкоголизма и непосредственно связанных с ним заболеваний стоит на 3-м месте, уступая лишь смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований. Согласно данным ВОЗ, в результате употребления алкоголя в мире ежегодно умирает 3,3 млн человек, что составляет 5,9% всех случаев смерти [1]. Россия занимает 4-е место в мире по показателю потребления алкоголя на душу населения в возрасте старше 15 лет — 15,1 л алкоголя в год [1].
Хроническая алкогольная интоксикация лежит в основе алкогольной болезни, при которой длительная интоксикация этанолом приводит к возникновению характерных структурных изменений в органах и системах организма [2]. Наиболее частыми проявлениями алкогольной болезни являются алкогольная полиневропатия (ПНП) и миопатия, которые встречаются чаще, чем цирроз печени (диагностируется у 15—20% больных), поражение желудочно-кишечного тракта (у 30—50%), кардиомиопатия (у 15—35%), энцефалопатия (у 1%) [1, 3—5].
Алкогольная ПНП
Частота клинических форм алкогольной ПНП составляет 9—30%, а субклинических — 67—70%. В настоящее время выделяют две основные формы алкогольной ПНП: хроническую и остро-подострую, которые имеют различные клинические проявления и механизмы развития, но могут сочетаться друг с другом [6]. Морфологической основой поражения периферических нервов при хронической алкогольной интоксикации является аксональная дегенерация, сопровождающаяся вторичной миелинопатией в виде сегментарной де- и ремиелинизации.
Более часто встречается хроническая алкогольная ПНП, обусловленная прямым токсическим действием этанола и его метаболитов и сопровождающаяся преимущественным поражением тонких миелинизированных и немие-линизированных волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность и обеспечивающих вегетативно-трофические функции. В клинических исследованиях доказано, что алкоголь оказывает прямое дозозависимое действие на вегетативные и соматические нервные волокна. Средняя суточная доза алкоголя, превышающая 100 г, значительно увеличивает риск развития ПНП, а тяжесть ее клинических проявлений напрямую зависит от суммарной дозы этанола [6]. Механизмы повреждающего действия алкоголя на периферические нервы изучены недостаточно. Предполагается токсическое влияние этанола и его метаболитов на нейроны посредством активации рецепторов глу-тамата в спинном мозге, ииндуцирования глутаматной ней-ротоксичности, активации процессов свободнорадикально-го перекисного окисления липидов, повышения продукции провоспалительных цитокинов. Кроме того, этанол приводит к снижению синтеза и нарушению нормальной конфигурации (мисфолдинг) белков цитоскелета нервного волокна и замедлению аксонального транспорта [7]. Ацетальде-гид способен образовывать комплексы с нормальными белками клетки, превращая их в цитотоксические белки, которые в свою очередь поражают нейроны, миоциты, гепато-циты, приводя к развитию цирроза печени, что еще более усугубляет тяжесть токсической алкогольной ПНП. В кли-
нической картине данной формы заболевания доминируют сенсорные и вегетативные расстройства. У большинства пациентов наиболее ранними клиническими проявлениями являются парестезии (ощущение «покалывания», «ползания мурашек»), а также онемение в дистальных отделах ног. Одновременно или несколько позднее могут присоединиться чувство «жжения», невропатическая боль в конечностях, возможно развитие синдрома «беспокойных ног».
Токсическая форма алкогольной ПНП прогрессирует медленно — в течение нескольких месяцев или лет. Симптомы появляются в дистальных отделах нижних конечностей, затем распространяются на проксимальные отделы ног, нижние отделы туловища, а в более тяжелых случаях — и на верхние конечности. Сенсорный дефект преобладает над моторным, а у половины пациентов даже при длительном течении заболевания двигательные нарушения отсутствуют. В большинстве случаев отмечается вегетативная дисфункция, проявляющаяся гипергидрозом ладоней и стоп, трофическими нарушениями, изменениями окраски кожных покровов, отеками, а также ортостатической гипотензией, тахикардией покоя, запором, гастропарезом.
При объективном неврологическом исследовании чаще выявляются нарушения болевой и температурной чувствительности по полиневропатическому типу в виде гипесте-зии или гиперестезии, в некоторых случаях могут развиться симптомы аллодинии. При прогрессировании патологического процесса наблюдаются снижение или выпадение сухожильных рефлексов, присоединение слабости и гипотрофии дистальных групп мышц конечностей.
Наряду с хронической алкогольной ПНП, отмечаются также случаи острого или подострого развития симптомов [8, 9]. В патогенезе данной формы алкогольной ПНП ведущая роль отводится дефициту витамина В1 (тиамина) и, возможно, других витаминов группы В. Этанол уменьшает всасывание тиамина в тонком кишечнике, сокращает запас тиамина в печени, снижает его внутриклеточное фосфорили-рование, что приводит к уменьшению образования активной формы витамина — тиаминдифосфата [10]. Тиаминди-фосфат служит кофактором нескольких ферментов, участвующих в катаболизме углеводов, биосинтезе ряда составных элементов клетки, компонентов эндогенной антиокси-дантной системы, синтезе пентоз, являющихся предшественниками нуклеиновых кислот. В результате дефицита витамина В1 снижается встраивание липидов в миелин, нарушается биосинтез и метаболизм нейромедиаторов, в нейронах образуются зоны с лактат-ацидозом и внутриклеточным накоплением кальция, которые потенцируют нейротокси-ческий эффект алкоголя [11].
В большинстве случаев развитию острой или подост-рой алкогольной ПНП предшествуют разной продолжительности период запоя, отсутствие полноценного питания, потеря массы тела. У многих пациентов имеются и другие проявления дефицита тиамина — энцефалопатия Верни-ке—Корсакова, дилатационная кардиомиопатия.
При тиамин-дефицитной ПНП в отличие от токсической, как правило, отмечается острое или подострое развитие симптомов, хотя возможно и медленное прогрессирова-ние. Начальным проявлением заболевания может быть ощущение онемения в дистальных отделах ног, однако у большинства пациентов вследствие поражения толстых ми-елинизированных волокон периферических нервов разви-
ваются выраженные нарушения глубокой чувствительности, проявляющиеся синдромом сенситивной атаксии (ощущением «подушки» под ногами, неустойчивостью при ходьбе, усиливающейся при закрывании глаз). Нарушения различных видов чувствительности отмечаются и в дисталь-ных отделах рук.
Особенностью тиамин-дефицитной ПНП являются также раннее развитие и доминирование в клинической картине двигательных нарушений. Слабость мышц конечностей и сенситивная атаксия могут быть значительно выражены, ограничивая способность больных к самостоятельному передвижению. Болевой синдром и вегетативная дисфункция при данной форме ПНП встречаются реже и менее выражены, чем при хронической токсической АПН.
При неврологическом исследовании в случаях тиамин-дефицитной ПНП выявляются периферический нижний, преимущественно дистальный, парапарез или тетрапа-рез, нарушения поверхностной и глубокой чувствительности по полиневропатическому типу, сенситивная атаксия. Характерно снижение или выпадение сухожильных и пери-остальных рефлексов. У части больных могут поражаться черепные нервы, что проявляется легкими бульбарными и глазодвигательными нарушениями.
Наиболее распространенной является смешанная форма алкогольной ПНП, при которой сочетаются признаки токсической и тиамин-дефицитной ПНП.
Клинические проявления алкогольной ПНП неспецифичны, поэтому при установлении диагноза важна оценка наркологического статуса и характера питания пациента. Лабораторные показатели, как правило, отражают степень поражения печеночной ткани вследствие алкогольной интоксикации. Ранними признаками поражения печени являются повышенный уровень печеночных трансаминаз (ас-партатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы) и гамма-глутаматтранспептидазы. Для выявления дефицита тиамина и других витаминов группы В проводится исследование их концентрации в сыворотке крови. При дефиците витаминов группы В отмечается также снижение транскето-лазной активности эритроцитов, коррелирующее с уровнем тиамина в крови [12].
Основным инструментальным методом диагностики алкогольной ПНП является электронейромиография (ЭНМГ), которая позволяет определить уровень, характер и степень поражения периферических нервов. Для алкогольной ПНП характерна симметричная сенсорно-моторная, преимущественно дистальная, аксонопатия с признаками вторичной миелинопатии. При ЭНМГ выявляется снижение амплитуды моторных и сенсорных ответов при стимуляции нервов, что указывает на поражение осевых цилиндров нервных волокон — аксонопатию. Также отмечается уменьшение скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей, являющееся признаком миелинопатии. Указанные изменения могут быть выявлены и у пациентов, не имеющих клинических проявлений алкогольной ПНП, т. е. в субклинической стадии заболевания [13—15].
В диагностике различных клинических форм алкогольной ПНП используется также игольчатая миография (ЭМГ), которая позволяет количественно оценить параметры потенциалов действия двигательных единиц (ПДДЕ) и выявить признаки денервационной спонтанной активности
в скелетной мышце (положительные острые волны и потенциалы фибрилляций), обусловленные поражением аксона.
Однако отсутствие патологических изменений по данным ЭНМГ не означает отсутствия поражения периферических нервов. ЭНМГ позволяет оценить функциональное состояние толстых миелинизированных волокон периферических нервов, в то время как у пациентов с хронической токсической алкогольной ПНП преимущественно страдают тонкие слабо миелинизированные или немиелинизирован-ные волокна. В этих случаях ЭНМГ-показатели могут оставаться в пределах нормы. Для диагностики поражения тонких волокон периферических нервов используются следующие методики — количественное сенсорное тестирование, лазерные вызванные потенциалы, вызванные потенциалы на термическую стимуляцию, исследование интраэпидер-мальных нервных волокон.
Учитывая многофакторность патогенеза алкогольной ПНП, а также сочетанное поражение печени и желудочно-кишечного тракта, терапия во всех случаях требует комплексного подхода.
Обязательным условием эффективного лечения алкогольной ПНП, как и других проявлений алкогольной болезни, являются отказ от употребления алкоголя, восстановление полноценного сбалансированного питания.
Учитывая доказанную роль оксидантного стресса в патогенезе алкоголь-индуцированного поражения периферических нервов, обоснованным является использование ан-тиоксидантов. Широко применяются препараты альфа-ли-поевой (тиоктовой) кислоты. У многих пациентов, страдающих хронической токсической алкогольной ПНП, отмечается невропатический болевой синдром. Для лечения невропатической боли используются препараты из группы антидепрессантов и антиконвульсантов, а также их комбинации.
Основу патогенетической терапии алкогольной ПНП составляют витамины группы В, так как доказано, что снижение концентрации тиамина (и в ряде случаев и других витаминов группы В) в крови отмечается у 40—80% лиц с хроническим алкоголизмом. Перед началом терапии рекомендуется определение уровня тиамина в крови или активности транскетолазы эритроцитов [16]. В клинической практике для лечении алкогольной ПНП наиболее часто используют комбинированные препараты витаминов группы В. Помимо тиамина, в их состав входит пиридоксин (витамин В6) и цианокобаламин (витамин В12). В контролируемых исследованиях доказана эффективность комплекса витаминов группы В в терапии позитивных и негативных симптомов алкогольной ПНП [16]. Целесообразно использовать жирорастворимое производное тиамина — бенфотиамин, который значительно лучше, чем водорастворимый витамин В1, всасывается в кишечнике и проникает через гематоневраль-ный барьер, создавая тем самым более высокую внутриклеточную концентрацию его активных метаболитов. Учитывая, что дефицит тиамина при алкогольной ПНП во многих случаях развивается вследствие нарушенного всасывания в кишечнике, лечение тяжелых форм заболевания следует начинать с парентерального введения витамина В1 с последующим переходом на прием пероральных форм тиамина.
Алкогольная миопатия
Вторым наиболее частым осложнением хронической алкогольной интоксикации является алкогольная миопатия
(АМ). В настоящее время АМ рассматривают как самостоятельную нозологическую форму, которая развивается независимо от других проявлений алкогольной болезни, таких как поражение печени, сердечной мышцы, синдром маль-абсорбции, а также алкогольная ПНП, но может с ними сочетаться. В МКБ-10 АМ отведена отдельная рубрика, однако единых диагностических критериев до настоящего времени не разработано.
Различают несколько клинических форм АМ, объединенных собирательным термином — «алкоголь-индуциро-ванное поражение мышц» (АИПМ). Выделяют три основные формы поражения мышечной ткани вследствие интоксикации этанолом — острую (1—5% больных), хроническую АМ и алкогольную кардиомиопатию (15—35%). [17].
Наиболее частой формой АИПМ является хроническая АМ, которая встречается у 40—60% пациентов. Несмотря на распространенность, патогенез хронической АМ изучен недостаточно.
Клинически хроническая АМ характеризуется прогрессирующей слабостью и гипотрофией проксимальных групп мышц конечностей, затруднениями при ходьбе, болезненными судорогами мышц ног.
Диагностика хронической АМ сопряжена с рядом проблем. Во-первых, хроническая форма АМ не сопровождается повышением уровня креатинфосфокиназы в плазме крови, во-вторых, при проведении ЭМГ не выявляются характерные для мышечного уровня поражения изменения (уменьшение амплитуды и длительности ПДДЕ, увеличение числа полифазных ПДДЕ). Все это отличает ее от острой АМ и других форм прогрессирующих миодистрофий. «Золотым стандартом» диагностики хронической АМ является биопсия проксимальных мышц конечностей (дельтовидная, четырехглавая мышцы бедра) с последующим иммуно-гистохимическим и морфометрическим исследованием. С помощью специфических моноклональных антител проводят типирование различных изоформ тяжелых цепей миозина в мышечных волокнах с последующей количественной оценкой площади их поперечного сечения [18].
В ряде экспериментальных исследований показано, что морфологической основой хронической АМ является атрофия мышечных волокон при отсутствии признаков фиброза, некроза и воспалительной инфильтрации. Преимущественно страдают волокна II типа (быстрые гликолити-ческие и окислительно-гликолитические) и в меньшей степени — волокна I типа (медленные с аэробным типом метаболизма). Доказано, что степень мышечной атрофии у мужчин пропорциональна длительности злоупотребления алкоголем и не зависит от дозы [19]. При более длительном употреблении алкоголя степень вовлечения в патологический процесс мышечных волокон I типа увеличивается.
Установлено, что поражение мышечной ткани носит прогредиентный характер и при тяжелой хронической АМ даже через 5 лет после отмены алкоголя не происходит регресса клинических и морфологических признаков заболевания.
Результаты многочисленных исследований показали, что основной причиной атрофии мышечных волокон при хроническом употреблении алкоголя является снижение синтеза белка, в то время как активность протеолиза не меняется или повышается незначительно. В то же время ряд авторов предполагает большую роль процессов проте-олиза в генезе хронической АМ у женщин, что, возможно,
приводит к более раннему развитию атрофии мышечных волокон [20, 21]. В ряде исследований установлено, что в случаях хронической АМ происходит снижение синтеза не только основного сократительного белка миозина, но и белков цитоскелета, таких как актин, десмин, тропонин, небулин, а также белков саркомерного цитоскелета титина и небулина, обеспечивающих условия для взаимодействия актина и миозина [22].
Известно, что снижение синтеза белка при АМ обусловлено главным образом уменьшением интенсивности трансляционных процессов на рибосомах. Кроме того, снижение синтеза белка в скелетной мышце происходит вследствие нарушения процессов его системной регуляции. К основным системным регуляторам синтеза белка в мышце относят соматотропный гормон, инсулиноподобный фактор роста I (IGFI) и его основной связывающий белок. В экспериментальных исследованиях установлено, что хроническое употребление алкоголя снижает уровень циркулирующего в крови IGFI в основном из-за снижения скорости синтеза и секреции его печенью [23, 24]. IGFI — важный системный регулятор анаболических процессов в мышце, поэтому уменьшение его содержания в системном кровотоке может вызывать снижение синтеза белка и, как следствие — атрофию мышечных волокон. Действие IGFI в мышечном волокне реализуется посредством сложного каскада сигнальных молекул, ведущей из которых является фермент mTOR (mammalian target of rapamycin) — протеин-киназа, играющая важную роль в передаче сигнала о синтезе белка в скелетной мышце. Показано, что хроническое употребление алкоголя обусловливает токсическое поражение ряда ключевых звеньев сигнальной системы mTOR [25]. Наиболее изученной мишенью mTOR-системы является рибосомальная киназа P70 S6K, которая индуцирует синтез белка на рибосомах. Еще одним маркером белкового синтеза с альтернативным путем передачи сигнала от IGFI является киназа P90 RSK. В экспериментальных исследованиях показано, что при острой и хронической алкогольной интоксикации снижаются как общее количество, так и уровень фосфорилирования и содержание активной формы киназ P70 S6K и P90 RSK [26]. Особого внимания заслуживает то, что указанные биохимические изменения выявляются и у пациентов без морфологически подтвержденной атрофии мышечных волокон [25]. В дальнейшем возможно использование определения уровня IGFI в плазме крови для ранней скрининговой диагностики хронической АМ. Помимо IGFI, mTOR-комплекс может быть активирован аминокислотой лейцин. В эксперименте у предварительно алкоголизированных лабораторных животных применение лейцин-содержащей аминокислотной смеси приводило к ускорению процессов восстановления размеров быстрых мышечных волокон [27]. Необходимо дальнейшее изучение эффективности лейцина в отношении восстановления атрофированных мышечных волокон у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией и возможности использования лейцин-содержащих аминокислотных смесей в терапевтических целях.
В настоящее время обсуждается прямое токсическое действие этанола и его основного метаболита ацетальдегида на сократительные белки скелетных мышц и миокарда, на различные структуры и органеллы мышечной клетки [18, 28]. В ряде исследований показаны изменение нормального
строения, укрупнение и дезорганизация структуры крист митохондрий, ведущие к нарушению их функций, угнетению антиоксидантной защиты клетки на фоне хронической алкогольной интоксикации [29]. Этанол и особенно аце-тальдегид способны непосредственно повреждать мембраны мышечной клетки и саркоплазматического ретикулума за счет образования комплексов с белками.
В многочисленных исследованиях выявлено нарушение внутриклеточного обмена кальция в миоцитах при хронической алкогольной интоксикации. В экспериментах на лабораторных животных было показано, что образуемые ацетальдегидом стабильные комплексы с белками локализуются внутри или около сарколеммы, что вызывает повышение ферментной активности Са2+-АТФ-азы саркоэндо-плазматического ретикулума (8ЕЯСА), нарушение функционирования №+-, К+-насоса и потенциал-зависимых кальциевых каналов, приводящее к снижению сократительной функции мышечного волокна или его гибели. Выявлена существенная роль провоспалительных цитокинов и окси-дантного стресса в патогенезе многих проявлений алкогольной болезни, в том числе хронической АМ. Установлено, что системная воспалительная реакция в организме может быть вызвана как непосредственно этанолом, так и активацией свободных радикалов, вырабатываемых в процессе его метаболизма. Ацетальдегид подавляет активность внутриклеточных антиоксидантных систем путем ингибирования супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатион-редуктазы, результатом чего является повышение уровня токсичного малондиальдегида. Одним из основных нейро-трансмиттеров в мышечной ткани является ацетилхолин. Доказано, что оксидантный стресс ингибирует активность и уменьшает продукцию ацетилхолинэстеразы в клетке, что само по себе вызывает развитие атрофического процесса в мышце. Ряд исследователей связывает большую подверженность атрофии мышечных волокон II типа при хронической АМ с более низким уровнем их эндогенной антиокси-дантной защиты по сравнению с волокнами I типа, что объясняется различиями основного пути метаболизма этих двух типов волокон [18, 28]. С учетом полученных данных возможно использование в лечении хронической АМ анти-оксидантов, в частности препаратов альфа-липоевой (тиок-товой) кислоты.
В 2009 г. в США проведено исследование, целью которого была попытка уменьшить выраженность оксидантного стресса и степени мышечной атрофии путем обогащения рациона алкоголизированных крыс предшественником глу-татиона процистеином. В результате установлено, что выраженность мышечной атрофии у крыс, получавших добавку к пище в виде процистеина, меньше, чем у крыс, получавших только алкоголь. Кроме того, процистеин стимулировал экспрессию анаболических факторов, таких как IGFI, цилиарный нейротрофический фактор роста, кардио-тропин 1 [30]. Полученные данные открывают новые возможности для применения предшественников глутатиона (процистеина, ^ацетилцистеина, 8-аденозилметионина) в лечении хронической АМ.
Уменьшение концентрации витамина D в сыворотке крови у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией также может иметь значение в развитии АМ [31]. Однако конкретные механизмы действия витамина D в случаях хронической АМ и, следовательно, возмож-
ность применения его в терапевтических целях остаются неясными.
Установлено, что при хронической алкогольной интоксикации наблюдается уменьшение количества миоядер, на матрице ДНК которых синтезируется мРНК, содержащая информацию о структуре синтезируемых белковых молекул [18, 19, 32]. Увеличение числа миоядер возможно только на фоне пролиферации клеток-миосателлитов — одноядерных клеток, которые прилегают к мышечным волокнам и до определенного момента остаются неактивными. Активация таких покоящихся стволовых клеток, их дифференцировка в миобласты, пролиферация с последующим слиянием с мышечным волокном и увеличением его ядерного пула рассматриваются как возможный механизм увеличения интенсивности синтеза белка. В ряде исследований выявлено не только уменьшение количества клеток-миосателлитов у больных с признаками атрофии мышечных волокон, но и нарушение процессов их дифференцировки в миобласты и слияния с мышечным волокном, что приводит к уменьшению регенераторного потенциала мышечного волокна под воздействием хронической алкогольной интоксикации. Кроме того, доказано уменьшение под влиянием алкоголя экспрессии мышечно-специфических транскрипционных факторов, таких как миогенин, MyoD, MRF4, и усиление активности Notch-сигнального пути, который ингибирует дифференцировку клеток-миосателлитов [18, 19, 32]. M.A. Arya и соавт. [33] установили, что использование ингибиторов Notch-сигнального пути, в частности ингибитора гамма-секретазы, уменьшает выраженность нарушений дифференцировки клеток-миосателлитов и морфологических изменений в миофибриллах, вызванных действием алкоголя, что в дальнейшем также может быть использовано в терапевтических целях.
Несомненный интерес представляет исследование A.M. Pruznak и соавт. [34], в котором были выявлены уменьшение синтеза белка и усиление процессов протеолиза в икроножной мышце крыс при продолжительной инфузии алкоголя в желудочковую систему головного мозга при отсутствии алкоголя в системном кровотоке. Полученные результаты позволяют предположить наличие ранее не известного механизма развития мышечной атрофии при хроническом алкоголизме, опосредуемого ЦНС.
В настоящее время основу лечения хронической АМ составляет отказ от алкоголя. Обсуждается возможный терапевтический эффект антиоксидантов, лейцин-содержа-щих аминокислотных смесей, предшественников глутатио-на. Однако патогенез хронической АМ изучен недостаточно. Дальнейшие клинические и экспериментальные исследования механизмов развития атрофического процесса в скелетных мышцах при хронической алкогольной интоксикации позволят разработать новые патогенетически обоснованные методы лечения.
Таким образом, алкогольная болезнь и ее наиболее частые проявления — алкогольная ПНП и АМ — представляют собой значительную социальную и медицинскую проблему ввиду высокой распространенности, в том числе у лиц молодого возраста, и существенного ухудшения качества жизни пациентов. Особую актуальность в последние годы приобретает изучение роли тендерного фактора в развитии нервно-мышечных нарушений на фоне хронической алкогольной интоксикации.
1. www.who.int// Global status report on alcohol and health 2014.
2. Пауков ВС, Беляева НЮ, Воронина ТМ. Алкоголизм и алкогольная болезнь. Терапевтический архив. 2001;73(2):65—7. [Paukov VS, Belyaeva NYu, Voronina TM. Alcoholism and alcoholic disease. Terapevticheskii arkhiv. 2001;73(2):65—7.
(In Russ.)].
3. Ангельчева ОИ, Зиновьева ОЕ, Яхно НН. Нервно-мышечные нарушения при хроническом алкоголизме. Учебное пособие. Москва: МЕДпресс-Информ; 2009. 70 с. [Angel'cheva OI, Zinov'eva OE, Yakhno NN. Nervno-myshechnye narusheniyaprikhronich-eskom alkogolizme. Uchebnoe posobie [Neuromuscular disorders in chronic alcoholism. Tutorial]. Moscow: MEDpress-Inform; 2009. 70 p.]
4. Зиновьева ОЕ, Шенкман БС. Алкогольная миопатия. Неврологический журнал. 2007;(5):4-8. [Zinov'eva OE, Shenkman BS. Alcoholic myopathy. Nevrologicheskii zhurnal. 2007;(5):4-8. (In Russ.)].
5. Hillbom M, Wennberg A. Prognosis of alcoholic peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1984 Jul;47(7):699-703.
6. Левин ОС. Полинейропатии. Клиническое руководство. Москва: Медицинское информационное агентство; 2005. 496 с. [Levin OS. Polineiropatii. Klinicheskoe rukovod-stvo [Polyneuropathy. Clinical guidelines]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2005. 496 p.]
7. Guru SC, Shetty KT, Shankar SK. Effect of chronic ethanol ingestion on phosphate content of neurofilament proteins and neurofilament associated protein phosphatase in rat spinal cord. Neurochem Res. 1991 Nov;16(11):1193-7.
8. Строков ИА, Алексеев ВВ, Айзенберг ИВ, Володина АВ. Острая алкогольная полиневропатия. Неврологический журнал. 2004;9(1):45-50. [Strokov IA, Alekseev VV, Aizenberg IV, Volodina AV. Acute alcoholic polyneuropathy. Nevrologicheskii zhurnal. 2004;9(1):45-50. (In Russ.)].
9. Vittadini G, Buonocore M, Colli G, et al. Alcoholic polyneuropathy: a clinical and epi-demiological study. Alcohol Alcohol. 2001 Sep-Oct;36(5):393-400.
10. Kucera P, Balaz M, Varsik P, Kurca E. Pathogenesis of alcoholic neuropathy. Bratisl Lek Listy. 2002;103(1):26-9.
11. Chopra K, Tiwari V. Alcoholic neuropathy: Possible mechanisms and future treatment possibilities. Br J Clin Pharmacol. 2012 Mar;73(3):348-62. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04111.x.
12. Windebank AJ. Polyneuropathy due to nutritional deficiency and alcoholism.
ЛИТЕРАТУРА
In: Periferal Neuropathy. 3rd ed. Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, editors. Philadelphia: WB Saunders Co; 1993. P. 1310-21.
13. Ходулев ВИ, Нечипуренко НИ, Марченко СВ. Электронейромиографиче-ская характеристика алкогольной полиневропатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999:(12):47-9. [Khodulev VI, Nechipurenko NI, Marchenko SV. EMG characteristics of alcoholic polyneuropathy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 1999:(12):47-9. (In Russ.)].
14. Behse F, Buchthal F. Alcoholic neuropathy: clinical, electrophysiological, and biopsy findings. Ann Neurol. 1977; 2:95-110.
15. Blackstock E, Rushworth G, Gath D. Electophysiological studies in alcoholism. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1972 Jun;35(3):326-34.
16. Казанцева ЮВ, Зиновьева ОЕ. Алкогольная полиневропатия: патогенез, клиника, лечение. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2012;(1):26-30. [Kazantseva YuV, Zinov'eva OE. Alcoholic polyneuropathy: pathogenesis, clinic, treatment. Effective pharmacotherapy. Nevrologiya i psikhiatriya. 2012;(1):26-30. (In Russ.)].
17. Preedy VR, Crabb DW, Farres J, et al. Alcoholic myopathy and acetaldehyde. Novartis Found Symp. 2007;285:158-77; discussion 177-82, 198-9.
18. Preedy VR, Adachi J, Ueno Y, et al. Alcoholic skeletal muscle myopathy: definitions, features, contribution of neuropathy, impact and diagnosis. Eur J Neurol. 2001 Nov;8(6):677-87.
19. Sharma SC, Ray RC, Banerjee AK, Lakshmanan C. Chronic muscle wasting in alcoholics - a histochemical and biochemical study. Indian J Pathol Microbiol. 1990 Jul;33(3):244-9.
20. Mantle D, Falkous G, Peters TJ,
Preedy VR. Effect of ethanol and acetaldehyde on intracellular protease activities in human liver, brain and muscle tissues in vitro. Clin Chim Acta. 1999 Mar;281(1-2):101-8.
21. Showalter CJ, Engel AG. Acute quadriplegic myopathy: analysis of myosin isoforms and evidence for calpain-mediated proteolysis. Muscle Nerve. 1997 Mar;20(3):316-22.
22. Hunter RJ, Neagoe C, Jarvelainen HA, et al. Alcohol affects the skeletal muscle proteins, titin and nebulin in male and female rats. JNutr. 2003 Apr;133(4):1154-7.
23. Lang CH, Frost RA. Role of growth hormone, insulin-like growth factor-I, and insulinlike growth factor binding proteins in the cata-bolic response to injury and infection. Anabolic and catabolic signals. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002 May;5(3):271-9.
24. Nguyen VA, Le T, Tong M, et al. Insulin/IGF signaling in experimental alcohol-related myopathy. Nutrients. 2012 Aug;4(8):1058-75. Epub 2012 Aug 20.
25. Lang CH, Pruznak AM, Nystrom GJ, Vary TC. Alcohol-induced decrease in muscle protein synthesis associated with increased binding of mTOR and raptor: Comparable effects in young and mature rats. Nutr Metab (Lond). 2009 Jan 20;6:4.
doi: 10.1186/1743-7075-6-4.
26. Lang CH, Pruznak AM, Deshpande N,
et al. Alcohol intoxication impairs phosphorylation of S6K1 and S6 in skeletal muscle independently of ethanol metabolism. Alcohol Clin Exp Res. 2004 Nov;28(11):1758-67.
27. Lang CH, Frost RA, Deshpande N, et al. Alcohol impairs leucine-mediated phosphoryla-tion of 4E-BP1, S6K1, eIF4G, and mTOR in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Dec;285(6):E1205-15. Epub 2003 Aug 26.
28. Gonzalez-Reimers E, Santolaria-Fernandez F, Martin-Gonzalez MC, et al. Alcoholism:
a systemic proinflammatory condition. World J Gastroenterol. 2014 Oct 28;20(40):14660-71. doi: 10.3748/wjg.v20.i40.14660.
29. Zhang EE, Liu Y, Dentin R, et al. Cryptochrome mediates circadian regulation of cAMP signaling and hepatic gluconeogenesis. Nat Med. 2010 0ct;16(10):1152-6. doi: 10.1038/nm.2214. Epub 2010 Sep 19.
30. Otis JS, Guidot DM. Procysteine stimulates expression of key anabolic factors and reduces plantaris atrophy in alcohol-fed rats. Alcohol Clin Exp Res. 2009 Aug;33(8):1450-9. doi: 10.1111/j.1530-0277.2009.00975.x.
Epub 2009 May 4.
31. Wijnia JW, Wielders JP, Lips P, et al. Is vitamin D deficiency a confounder in alcoholic skeletal muscle myopathy? Alcohol Clin Exp Res. 2013 Jan;37 Suppl 1:E209-15.
doi: 10.1111/j.1530-0277.2012.01902.x. Epub 2012 Dec 14.
32. Sacanella E, Fernandez-Sola J, Cofan M, et al. Chronic alcoholic myopathy: diagnostic clues and relationship with other ethanol-relat-ed diseases. QJM. 1995 Nov;88(11):811-7.
33. Arya MA, Tai AK, Wooten EC, et al. Notch pathway activation contributes to inhibition of C2C12 myoblast differentiation by ethanol. PLoS One. 2013 Aug 20;8(8):e71632.
doi: 10.1371/journal.pone.0071632. eCollection 2013.
34. Pruznak AM, Nystrom J, Lang CH. Direct Central Nervous System Effect of Alcohol Alters Synthesis and Degradation of Skeletal Muscle Protein. Alcohol Alcohol. 2013 Mar-Apr;48(2):138-45.
doi: 10.1093/alcalc/ags113. Epub 2012 Oct 18.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
