CC BY
10иииниииниииивминвиии
УДК 616.12-008.4+616.25-002:612.43+612.44
Влияние тироксина и экстрактов тканей плевры (в исследовании post mortem) на фибринолитическую активность лейкоцитов у больных хронической сердечной недостаточностью
С. Е. Глазунов
Крымский государственный медицинского университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь Ключевые слова: тироксин, фибринолиз, хроническая сердечная недостаточность
В современном учении о хронической сердечной недостаточности (ХСН) большое внимание уделяется дальнейшей расшифровке дисбаланса нейроиммуноэндокринной системы [8, 9, 10, 13, 14]. В рамках указанной научной концепции составной частью патогенеза ХСН является субклинический "обрыв" ТЗ-неогенеза, что связывают с Т3-регулируемой экспрессией кардиомиоци-тами определенных генов [11, 12, 13]. Указанные научные разработки легли в основу использования тироидных гормонов и их аналогов в лечении застойной ХСН [10, 12].
Применительно к проблеме декомпен-сированного течения ХСН, осложнившегося развитием гидроторакса, особый интерес, по нашему мнению, заслуживают научные факты, документирующие повышение чрескапиллярной проницаемости для жидкости и белка даже при субклиническом снижении уровня тироидных гормонов [11, 12].
С другой стороны, проблема плеврального синдрома в целом во многом определяется особенностями тока тканевой жидкости в легком и его влиянием на передвижение факторов фибринолиза, а также биологической ролью внутрипо-лостного фибринолиза, который обеспечивается наличием в плевре тканевого активатора плазминогена [1]. Нужно подчеркнуть, что внутриполостной фибрино-лиз является фактором саногенетиче-ским, обеспечивающим в случаях кровоизлияния частичное растворение свернувшейся крови и последующую резорбцию ее в кровоток; местно же он предупреждает облитерацию полостей, сохраняя тем самым их функцию [6, 7].
Помимо непосредственно факторов си-
стемы гемокоагуляция/фибринолиз, определенное значение в регуляции регионарного (на уровне тканей) фибринолитиче-ского потенциала играют лейкоциты (прежде всего - лимфоциты), которые под влиянием стимуляции различными факторами выделяют соединения с про-коагулянтной, антигепариновой и фибри-нолитической активностью [3, 4].
Вместе с тем роль гормоно(тироид)-за-висимой фибринолитической активности (в том числе лейкоцито-опосредованной) при формировании плеврального выпота негеморрагического характера, а также его связь с системным гормональным и фибринолитическим потенциалом остается не изученной.
Общей целью исследования явилось научное обоснование целесообразности использования и оценка клинической эффективности применения заместительной гормональной терапии (тироидные гормоны) в комплексном лечении больных с застойной сердечной недостаточностью с гидротораксом при синдроме низкого трийодтитронина. В рамках указанной цели в статье представлены результаты витральных экспериментов, документирующих влияние тироксина и экстрактов тканей плевры на фибринолитическую активность лейкоцитов у больных с ХСН.
Материал и методы исследования
Под наблюдением состояло 137 больных, находившихся на лечении в кардио-пульмонологическом отделении Симферопольского Базового военного госпиталя, пульмонологических отделений Симферопольского городского клинического противотуберкулезного диспансера, пуль-
монологическом отделении 7-й городской клинической больницы г. Симферополя. Все обследованные больные были разделены на следующие группы. В 1-ю группу вошли 30 больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), течение которой не осложнилось развитием плеврального выпота. Во 2-ю группу включены 29 больных ХСН, течение которой осложнилось развитием гидроторакса. В 3-ю группу вошли 26 больных пневмонией, течение которой осложнилось развитием экссудативного плеврита. У 25 больных, вошедших в 4-ю группу, был диагностирован туберкулезный плеврит. 5 группа состояла из 27 пациентов, страдающих раком легкого, осложненным развитием экссудативного плеврита. Контрольную группу составили 27 здоровых лиц.
Всем больным проводили общее клиническое обследование. Обследование щитовидной железы включало физикаль-ный осмотр с пальпацией, инструментальные и лабораторные методы исследования. Проводили УЗИ щитовидной железы с целью определения особенностей ее структуры, наличия узловых образований, их количества и размеров. Больные с подозрением на патологию ЩЖ и выявленной патологией в число обследованных лиц не включались.
Помимо этого, обследовано 20 умерших больных: 6-ю группу составили 11 умерших больных ХСН без плеврального выпота, 6-ю группу составили 9 умерших больных ХСН с прижизненно диагностированным плевральным выпотом (транссудатом). Материалом исследования у больных 6-й и 7-й групп служили кровь и полученные при аутопсии образцы тканей париетальной и висцеральной плев-
1
Как видно из Табл. 1, у здоровых людей лейкоциты активируют (показатель со знаком "+") фибринолитическую активность эуглобулиновой фракции ауто-логичной плазмы: показатель FL у них составляет +22,5 ± 1,0 %. У больных ХСН (1-я и 2-я группы) исследованный показатель в опыте 1(FL) существенно не отличается от уровня его физиологических колебаний, а у больных с туберкулезным и параканкрозным плевритом -снижен соответственно до +8,0 ± 0,5 % и +15,0 ± 0,7 % (р < 0,001). У больных 3-й группы в опыте 1(FL) лейкоциты проявляют ингибиторные свойства - показатель FL со знаком "-". В целом указанные факты соответствуют ранее описанным в научной литературе результатам [2].
В "нагрузочной" экспериментальной модели нами впервые установлено, что у больных ХСН без плеврального синдрома тироксин не оказывает существенного ры. Смерть у больных 6-й и 7-й групп на- деление показателя FL; опыт 2(FL+ТЭ): влияния на фибринолитическую актив-ступила с коротким агональным перио- суспензия мононуклеаров + инкубация ность лейкоцитов, а у больных с гидрото-дом. При этом мы учитывали, что внезап- клеток с 0,05 мл экстракта в среде 199 от- раксом - оказывает ингибирующее влия-ная смерть - это естественная и потому мывание клеток определение показателя ние на показатель FL (снижается в опыте наиболее ценная модель регионарного го- FL. 2(FL+T4) на 12,7 %, р1 < 0,05). У боль-
меостатического потенциала [1]. Экстракты тканей париетального и вис- ных с парапневмоническим и туберку-
Изучалась фибринолитическая актив- церального листков серозной оболочки лезным плевритом тироксин, напротив, ность лейкоцитов крови (показатель FL). плевры готовились с использованием ме- потенцирует функциональную актив-Особенностью разработанного в Крым- тодики Скипетрова В.П. и соавт. (1979) ность лейкоцитов: показатель FL в опыте ском государственном медицинском уни- [5], согласно которой взятые при патоло- 2(FL+T4) повышается соответственно в верситете им. С.И.Георгиевского (и защи- гоанатомическом исследовании умерших 2,1 раза (р1 < 0,001) и 1,2 раза (р1 < 0,02). щенного авторским свидетельством больных кусочки париетального и висце- Таким образом, нами установлено, что СССР №1393088) метода [4] является то, рального листков серозной оболочки тироидный гормон оказывает модулиру-что в предварительно выделенные эугло- плевры тщательно отмывали от крови, ющее (потенцирующее, либо ингибирую-булины добавляются отмытые лейкоциты высушивали фильтровальной бумагой, щее) влияние на фибринолитическую ак-того же больного, что позволяет разоб- взвешивали, заливали десятикратным ко- тивность лейкоцитов, и направленность щить лейкоцитарные факторы фибрино- личеством физиологического раствора и этого влияния, по нашему мнению, "релиза от плазменных ингибиторов и дает растирали до гомогенного состояния. Го- гламентируется" законом "биологической возможность проявиться истинной фи- могенаты центрифугировали при 1500 об/ целесообразности". Логично полагать, бринолитической активности лейкоцитов. мин в течение 5 мин. Для исследования что указанный механизм может участво-Изучение влияния тироксина на фибри- использовали надосадочную жидкость в вать в формировании местного (куда ми-нолитическую активность лейкоцитов исходной концентрации 1:10. Для опреде- грируют из общего кровотока лейкоциты) осуществлялось в следующей серии экс- ления влияния экстрактов на показатели дисбаланса системы гемокоагуляция/фи-периментов: опыт 1(FL): суспензия моно- гемостаза в описанные стандартные реак- бринолиз. Эти факты также могут быть нуклеаров н определение показателя FL; ции на этапе постановки реакции вводи- использованы в качестве весомого науч-опыт 2(FL+T4): суспензия мононуклеа- лось 0,05 мл экстракта ткани. ного аргумента, объясняющего прямое
ров ) инкубация клеток с 25 мкг/100 мл влияние Т4 на фибринолитическую ак-
L-тироксина (химической компании Результаты и °бсУждение тивность цельной крови.
SIGMA, США) в среде 199 , отмывание Результаты исследования влияния экс-
клеток определение показателя FL. Результаты исследования тироид-зави- трактов тканей плевры на фибринолити-
Изучение влияния тканевых экстрактов симого влияния лейкоцитов на фибрино- ческую активность лейкоцитов (по актив-(ТЭ) плевры на фибринолитическую ак- литическую активность эуглобулиновой ности влияния клеток на фибринолитиче-тивность лейкоцитов осуществлялось в фракции аутологичной плазмы у больных скую активность эуглобулиновой фрак-следующей серии экспериментов: опыт 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й групп при поступ- ции плазмы здоровых лиц) у больных 6-й 1(FL): суспензия мононуклеаров ) опре- лении в стационар представлены в Табл. и 7-й групп представлены в Табл. 2
Как видно из табл. 2, преинкубация лейкоцитов здоровых лиц в витральном эксперименте с экстрактами тканей париетальной и висцеральной плевры больных 6-й и 7-й групп с последующим введением в эуглобулины аутологичной плазмы приводит к статистически значимому возрастанию показателя FL. При этом у умерших больных с прижизненно диагностированным гидротораксом экстракты как висцеральной, так и парие-
Табл. 1
Влияние тироксина на фибринолитическую активность лейкоцитов (показатель FL) у больных 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й групп, %
Группа Стат. показатель Этапы экспериментов
Опыт 1(FL) Опыт 2(FL+T4)
1-я группа M ± m n Р Р1 +21,9 ± 1,3 30 > 0,5 +21,2 ± 0,9 30 < 0,5 > 0,5
2-я группа M ± m n p Р1 +22,1 ± 1,1 29 > 0,5 +19,3 ± 0,9 29 < 0,02 < 0,05
3-я группа M ± m n Р Р1 -5,6 ± 0,4 26 < 0,001 +7,2 ± 0,5 26 < 0,001 < 0,001
4-я группа M ± m n p Р1 +8,0 ± 0,5 25 < 0,001 +9,9 ± 0,6 25 < 0,001 < 0,02
5-я группа M ± m n p Р1 +15,0 ± 0,7 27 < 0,001 +16,1 ± 0,7 27 < 0,001 < 0,5
Здоровые лица M ± m n +22,5 ± 1,0 27
Примечание: р - достоверность различий, высчитанная в сравнении с группой здоровых людей, р1 - достоверность различий, высчитанная в сравнении с опытом 1(FL) в той же группе.
Табл. 2
Влияние экстрактов тканей плевры (разведение экстрактов 1:10) больных 6-й и 7-й групп на фибринолитическую активность лейкоцитов (показатель FL), %
Стат. показ. Здоровые люди (кровь) Париетальная плевра Висцеральная плевра
6-я группа 7-я группа 6-я группа 7-я группа
M ± m + 22,5 ± 1,0 + 27,1 ± 1,9 +33,7 ± 2,2 + 35,9 ± 2,6 +46,9 ± 3,1
n 27 11 9 11 9
p - < 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,001
p1 - - < 0,05 - < 0,02
Примечание: р - достоверность различий, высчитанная в сравнении с группой здоровых людей, р1 - достоверность различий, высчитанная в сравнении с 6-й группой больных в соответствующем эксперименте.
тальной плевры статистически достоверно более выраженно активируют фибри-нолтическую активность лейкоцитов в сравнении с экстрактами больных 6-й группы (соответственно на 24,4 % (р < 0,05) и 30,6 % (р < 0,02)).
Таким образом, установлено, что одним из возможных существенных механизмов повышения фибринолитического потенциала на уровне плевральных листков при гидротораксе являются содержащиеся в тканях плевры факторы (фактор), модулирующие функциональную интеграцию иммунной и фибрино-литической систем (повышающие фибри-нолитическую активность лейкоцитов).
Выводы
1. Выявлено модулирующее (потенцирующее, либо ингибирующее) влияние тироксина на фибринолитическую активность лейкоцитов, зависящее от нозологической формы заболевания.
2. Доказана возможность тироид-опо-средованных изменений системы гемо-коагуляция/фибринолиз прежде всего на уровне тканей плевры (как париетального, так и висцерального листков) в сторону преобладания активности фибриноли-
тических факторов. Указанные изменения могут лежать в основе развития гидроторакса (повышение проницаемости (преимущественно - висцеральная плевра) и нарушение реканализации (преимущественно - париетальная плевра) плевральной щели).
3. Дано научное обоснование целесообразности использования лечебной коррекции уровня тироидных гормонов для повышения эффективности лечения плеврального выпота невоспалительного характера за счет коррекции дисбаланса в системе гемокоагуляция/фибринолиз на уровне тканей плевры.
Литература
1. Братчик А.М. Клинические проблемы фибрино-лиза.— К : Здоров'я, 1993. — 344 с.
2. Криворучко ОМ. Патогенетичнароль i корекцгя ггперпролактинемгг у хворих з плевральними випота-миргзног етгологгг: Автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.01.27. — Кримськийреспубл. науково-дослгдний гн-ститут фгзичних метоЫв лгкування та медичног клгматологгг гм.1.М.Сеченова. - Ялта, 2003. — 17 с
3. Кузник Б.И., Цыбиков Н.Н. Взаимосвязь между иммуногенезом и системой гемостаза: единая система защиты организма // Успехи соврем. биол. — 1998. — № 2. - С. 243-260.
4. Пуртов А.В., Хренов АА. Клиническая и патофизиологическая интерпретация лейкоцитарного фибринолиза // Противотромботическая терапия в
клинической практике. Вопросы фибринолиза и тром-болиза: Тез. докл. IV Всесоюз. науч. конф. - М, 1990.
- С. 118-119.
5. Скипетров В.П., Потапкина НА, Чернышев В.А. Гемокоагуляционные свойства слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта // Клин. хирургия
- 1976. - № 5. - С. 44-47.
6. Фибринолиз: современные фундаментальные и клинические концепции: Пер. с англ. / Под ред. П.Дж. Гаффни, С.Балку-Улютина. - М.: Медицина, 1992. - 380 с.
7. Чучалин А.Г. Плевра: патофизиологические и клинические аспекты // Пульмонология. - 1999 -№1. - С 9-14.
8. Buchinger W, Lindner W, Miesmer M. Heart and Thyroid. - Wien, 1994. - 342р.
9. Danzi S, Klein I. Thyroid hormone-regulated cardiac gene expression and cardiovascular disease // Thyroid. - 2002. - Vol. 12, № 6. - Р. 467-472.
10. Dillmann W.H. Cellular action of thyroid hormone on the heart // Thyroid. - 2002. - Vol. 12, № 6. - Р. 447-52.
11. Hamilton MA. Prevalence and clinical implications of abnormal thyroid hormone metabolism in advanced heart failure // Ann. Thorac. Surg. - 1993. -Vol.56, Suppl. 1. - Р. 48-52.
12. Hamilton MA, Stevenson L.W., Fonarow G.C. Safety and hemodynamic effects of intravenous triiodothyronine in advanced congestive heart failure // Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol.15, № 81. - Р. 443447.
13. Moolman J.A. Thyroid hormone and the heart / / Cardiovasc. J. S. Afr. - 2002. - Vol. 13, № 4. - Р. 159-163.
14. Zysko D. Thyroid hormones and the heart / / Pol. Merkuriusz. Lek. - 1999. - Vol.6, № 33. - Р. 15760.
Вплив тироксину та екстрак^в тканин плеври (в досшджены post mortem) на фiбринолiтiчну активысть лейкоци^в у хворих на хроычну серцеву недостатысть
С. Е. Глазунов
У хворих з плевральним синдромом (гидроторакс, парапневмошчний, туберкульозний i параканкрозний плеврит) вивчений вплив тироксину на фiбринолiтiчну актившсть лейкоцш1в кровi i виявлений модулюючий (що потенцгое, або що щгiбiруе) вплив гормону на дослщжений показник, залежний вщ нозолопчноТ форми захворювання.
У померлих хворих на хрошчну серцеву недостатшсть без плеврального випоту iз прижиттево дiагностованим плевральним випотом (трансудатом) вивчено вплив екстрактш тканин парiетальноТ i вкцерально'Т плеври, а також тироксину на фiбринолiтiчну актившсть лейкоцштв кровi здорових дож^в в експеримент in vitro. Доведена можливкть тироТд-опосередкованих змщ системи гемокоагулящя^брижшз на рiвнi тканин плеври у бж переважання активной фiбринолiтичних чиннишв. Дано наукове обфунтування доцшьност використання лжувальноТ корекцп рiвня тироТдних гормошв для шдвищення ефективност лжування плеврального випоту не запального характеру за рахунок корекцп дисбалансу в системi гемокоагулящя^брижшз на рiвнi тканин плеври.
Ключовi слова: тироксин, фiбринолiз, хрошчна серцева недостатшсть.
The influence of thyroxine and pleural tissue extracts (in post mortem investigation) upon the fibrinolytic leukocytes' activity in patients with chronic heart failure
S. Е. Glasunov
In patients with pleural syndrome (hydrothorax and pleural exudate due to pneumonia, tuberculosis and cancer) The modulating (stimulating or inhibiting) influence of thyroxine upon the fibrinolytic leukocytes' activity of the blood was revealed, dependently of the nosology.
The influence of parietal and visceral pleura extracts and thyroxine upon the fibrinolytic activity of blood leukocytes of health donors in vitro was studied in the dead patients with chronic heart failure without pleural effusion and with vitally diagnosed pleural transsudate.
The ability of thyroid-mediated changes of the systems of coagulation and fibrinolysis at the level of pleural tissue due to prevalence of the activity of fibrinolytic factors was proved. The advisability of therapeutic correction of thyroid hormones levels for the increasing of the efficacy of pleural transsudate treatment by the correction of the misbalance of coagulating and fibrinolysis at the level of pleural tissue was scientifically grounded. Key words: thyroxine, fibrinolysis, chronic heart failure.
