CC BY
18
https://doi.org/10.17816/mechnikov201810437-42
1
ВЛИЯНИЕ ТИАЗОЛИДИНДИОНОВ НА ДИСЛИПИДЕМИЮ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА PPAR-GAMMA Я31801282
Т.В. Еременко, С.М. Котова, Н.В. Ворохобина, Н.А. Мациевский, И.Ю. Матезиус
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»
Минздрава России, Санкт-Петербург
Для цитирования: Еременко Т.В., Котова С.М., Ворохобина Н.В., и др. Влияние тиазолидиндионов на дислипидемию у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от полиморфизма гена PPAR-gamma rs1801282 // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. - Т. 10. - № 4. -С. 37-42. https://doi.org/10.17816/mechnikov201810437-42
Поступила: 17.10.2018 Одобрена: 30.11.2018 Принята: 07.12.2018
♦ Цель — оценить влияние тиазолидиндионов на липидный спектр крови у больных с метаболическим синдромом (МС) в зависимости от носительства полиморфизма rs1801282. Материалы и методы. В исследование было включено 109 пациентов с впервые выявленным МС. Всем участникам исследования проводили общеклиническое и лабораторное обследование, включающее в себя определение основных компонентов МС. Наличие полиморфизма гена PPAR-gamma rs1801282 устанавливали методом полимеразной цепной реакции. Выделение геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты проводили из лейкоцитов крови обследуемых. Пациенты получали немедикаментозную терапию (назначение гипокалорийного рациона питания и расширение физической активности) и медикаментозную, заключающуюся в назначении пиоглитазона в дозе 30 мг в сутки в течение трех месяцев. Результаты. На фоне терапии пиоглитазоном было отмечено, что степень снижения триглицеридов более выражена у пациентов с нарушениями толерантности к глюкозе и полиморфизмом: -1,2 (-1,7; -1,1) против -0,2 (-0,4; 0,0) у пациентов с диким генотипом (p < 0,001), а также у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа — носителей полиморфного аллеля -1,3 (-1,6; -1,2) против -0,2 (-0,3; 0,0) у пациентов с диким генотипом (p < 0,001). Заключение. В результате назначения пиоглитазона отмечено улучшение показателей липидного спектра у обследованных пациентов. Максимальная степень снижения уровня триглицеридов наблюдалась у пациентов — носителей полиморфного аллеля rs1801282 в сравнении с диким генотипом.
♦ Ключевые слова: метаболический синдром; дислипидемия; сахарный диабет 2-го типа; тиазолидиндионы; полиморфизм rs1801282.
| EFFECT OF THIAZOLIDINEDIONES ON DISLIPIDEMIA | IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME DEPENDING I ON THE GENE PPAR-GAMMA RS1801282 POLYMORPHISM
T.V. Eremenko, S.M. Kotova, N.V. Vorokhobina, N.A. Matsievskiy, I.Yu. Matezius North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia
For citation: Eremenko TV, Kotova SM, Vorokhobina NV, et al. Effect of thiazolidinediones on dislipidemia in patients with metabolic syndrome depending on the gene PPAR-gamma rs1801282 polymorphism. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2018;10(4):37-42. https://doi.org/10.17816/mechnikov201810437-42
Received: October 17, 2018 Revised: November 30, 2018 Accepted: December 7, 2018
♦ Background. To evaluate the effect of thiazolidinediones on lipid spectrum of blood in patients with metabolic syndrome depending on gene polymorphism rs1801282. Materials and methods. The study included 109 patients with newly diagnosed metabolic syndrome. All subjects in the study underwent general clinical, laboratory methods, presence of polymorphism rs1801282 of the PPAR-gamma gene was also determined. All patients were recommended to keep a diet, increase physical activity and receiving pioglitazone 30 mg per day for the period of 3 months. Results. During therapy with pioglitazone it was noted that the degree of reduction of triglycerides was more pronounced in patients with IGT carrying rs1801282 -1.2 (-1.7; -1.1) versus -0.2 (-0.4; 0.0) in patients with wild genotype (p < 0.001) as well as in patients with type 2 diabetes, carries of polymorphic allele -1.3 (-1.6; -1.2) versus -0.2 (-0.3; 0.0) in patients with wild 37
genotype (p < 0.001). Conclusion. As a result of administering pioglitazone, an improvement in the lipid spectrum of the examined patients was noted. The maximum degree of reduction of triglycerides was observed in patients carrying rs1801282 polymorphic allele compared with the wild genotype.
♦ Keywords: metabolic syndrome; dyslipidemia; type 2 diabetes; thiazolidinediones polymorphism rs1801282.
Введение
Метаболический синдром (МС) представляет собой сочетание ряда факторов, предрасполагающих к развитию сахарного диабета 2-го типа (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний. Распространенность МС остается высокой в большинстве стран мира, составляя около 20-30 % в популяции (1, 2).
Несмотря на огромное количество исследований в области МС, наличие общих патогенетических механизмов между различными компонентами данного состояния, специальные методы лечения МС в настоящее время используются редко. В основном терапия сводится к лечению каждого из компонентов отдель но (3).
Нарушение липидного обмена при МС играет роль самостоятельного, негативного патогенетического фактора, способствующего развитию ранних кардиоваскулярных событий. Также имеются особенности течения дис-липидемии у пациентов с МС (4). Отложение висцерального жира способствует появлению инсулинорезистентности в значительно большей степени, чем отложение подкожного жира. Вероятно, это связано с тем, что при активации липолиза висцеральный жир высвобождает значительные количества свободных жирных кислот, которые поступают непосредственно в печень. Повышение уровня свободных жирных кислот приводит к увеличению синтеза триглицеридов и продукции аполипопротеи-на В, образующего липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) с высоким содержанием триглицеридов (5). В результате изменения ли-пидного метаболизма в печени происходит повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови.
Снижение аполипопротеин В-содержащих липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) является главной целью терапии дислипидемии (6, 7).
Поскольку большинство людей с МС имеют также и гипертриглицеридемию, вопрос о необходимости использования препаратов для снижения уровня триглицеридов широко обсуждается в литературе. Приводит ли комбинация препаратов, снижающих уровень триглицери-38 дов и статинов, к благоприятному эффекту, не
ясно, исследования показывают противоречивые данные (8, 9). Таким образом, можно заключить, что таргетного препарата для коррекции дислипидемии у пациентов с МС в клинической практике в настоящее время нет.
Предметом изучения многих исследователей служит поиск новых молекулярно-гене-тических детерминант МС. Рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом-гамма (PPAR-gamma), оказывает влияние на внутриклеточный метаболизм липидов, регулируя экспрессию ключевых генов, вовлеченных в конверсию жирных кислот в ацил-КоА, транспорт жирных кислот в митохондрии, пероксисомаль-ное и митохондриальное окисление жирных кислот (10, 11).
В этой связи представляется актуальным изучение возможного влияния препаратов из группы агонистов рецептора PPAR-gamma на такой важнейший компонент метаболического синдрома, как дислипидемия.
Материал и методы исследования
В настоящее исследование включены 109 пациентов с впервые установленным МС согласно объединенным критериям Международной федерации диабета, Национального института сердца, легких и крови, Американской кардиологической ассоциации, Всемирной кардиологической федерации, Международного общества атеросклероза и Международной ассоциации по изучению ожирения от 2009 г. (12). Наличие МС устанавливалось при наличии трех или более критериев из приведенных ниже:
• окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин (все обследованные пациенты были европеоидами);
• уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л или прием препаратов для коррекции дислипи-демии;
• уровень ЛПВП менее 1,3 ммоль/л у женщин и 1,0 ммоль/л у мужчин;
• уровень глюкозы плазмы натощак > 5,6 ммоль/л или прием сахароснижающих препаратов;
• уровень систолического артериального давления > 130 и/или диастолического артери-
ОРИГИ1
АЛЬ
НЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ального давления > 85 мм рт. ст. или прием препаратов для снижения артериального давления.
Набор пациентов проводили в клинике эндокринологии Северо-Западного государственного университета имени И.И. Мечникова. Всем больным выполнено обследование, направленное на сбор жалоб, анамнеза, семейного анамнеза. Общеклиническое обследование включало: определение индекса массы тела, окружности талии, измерение артериального давления, лабораторные методы (определение глюкозы в плазме крови, липидограммы сыворотки крови). Генотипирование проводили для установления полиморфизма гена рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом-гамма, rs1801282, методом полимеразной цепной реакции с использованием электрофореза с полиакриламидным гелем, выделением геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты в лейкоцитах крови обследованных.
Критериями невключения пациентов в исследование были: непереносимость пиоглитазо-на, противопоказания для применения пиогли-тазона, неспособность выполнять требования протокола и тяжелая сопутствующая патология.
До включения в исследование пациенты не получали медикаментозную гиполипидемиче-скую терапию.
Всем пациентам была рекомендована немедикаментозная коррекция имеющихся компонентов МС, которая заключалась в увеличении
Таблица 1 / Table 1
Состояние углеводного обмена у обследованных пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282 The state of carbohydrate metabolism in patients with polymorphism rs1801282 and wild genotype PPARy
физической активности и соблюдении гипока-лорийного рациона питания. Из медикаментозного лечения все пациенты получали 30 мг пиоглитазона в сутки. Через 12 недель пациентам проводили повторное исследование липи-дограммы для оценки эффективности лечения.
Статистическую обработку осуществляли с использованием непараметрических методов: для сравнения независимых показателей применяли критерий Манна - Уитни, для сравнения зависимых — критерий Вилкоксона, категориальные данные анализировали при помощи точного двустороннего критерия Фишера ввиду небольшого количества наблюдений. Данные представлены в виде Ме (LQ; НО), где Ме — это медиана, LQ — нижний квартиль, НО — верхний квартиль. Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistica 8.0.
Результаты и их обсуждение
Среди 109 пациентов полиморфизм п1801282 был установлен у 14 человек (12,8 %). Все обследованные имели нарушение углеводного обмена по типу сахарного диабета 2-го типа или нарушенной толерантности к глюкозе (табл. 1, 2).
Исходные показатели липидного профиля обследованных пациентов в зависимости от носительства полиморфизма п1801282 и типа нарушений углеводного обмена представлены в табл. 3.
Показатели Пациенты с полиморфизмом rs1801282 (n = 14) Пациенты без полиморфизма rs1801282 (n = 95)
Нарушение толерантности к глюкозе, n (%) 9 (64,3 %) 58 (61,1 %)
Сахарный диабет 2-го типа, n (%) 5 (35,7 %) 37 (38,9 %)
Таблица 2 / Table 2
Демографическая характеристика обследованных пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282 Demographic characteristics of the examined patients depending on the presence of rs1801282 and wild genotype PPARy
Характеристика пациентов Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа
Носительство rs1801282 (n = 9) Дикий тип PPARy (n = 58) Р Носительство rs1801282 (n = 5) Дикий тип PPARy (n = 37) Р
Пол, мужской/женский 5/4 41/17 0,446* 2/3 23/14 0,380*
Возраст, годы 58 (51; 60) 52 (50; 57) 0,279** 59 (55; 63) 53 (51; 57) 0,037**
Примечание. * критерий статистической значимости при использовании точного критерия Фишера; ** критерий статистической значимости при использовании критерия Манна - Уитни. 39
Таблица 3 / Table 3 •штхь
Базовые показатели липидного спектра крови у больных с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от носительства полиморфизма rs1801282
Baseline lipid profile in patients with IGT and type 2 diabetes depending on the carrier of the polymorphism rs1801282
Показатели Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа
Носительство rs1801282 (n = 9) Дикий тип PPARy (n = 58) Р* Носительство rs1801282 (n = 5) Дикий тип PPARy (n = 37) Р*
Общий холестерин, ммоль/л 7,9 (7,6; 8,3) 6,5 (6,1; 7,1) < 0,001 7,2 (6,8; 8,9) 6,7 (6,3; 6,9) 0,033
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 4,9 (4,3; 5,6) 3,9 (3,5; 4,2) 0,004 4,3 (3,9; 5,3) 4,0 (3,7; 4,3) 0,304
Холестерин ЛПВП, ммоль/л 0,8 (0,6; 0,9) 0,9 (0,8; 1,0) 0,157 0,9 (0,9; 0,9) 0,9 (0,7; 1,1) 0,970
Триглицериды, ммоль/л 4,2 (3,7; 4,7) 2,1 (1,7; 2,4) < 0,001 4,8 (3,2; 5,2) 2,1 (1,9; 2,3) < 0,001
Отношение холестерина ЛПНП/ЛПВП 6,3 (4,9; 7,2) 4,5 (3,1; 5,2) 0,001 4,8 (4,4; 5,7) 4,7 (3,7; 5,2) 0,404
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна - Уитни.
Из представленных данных видно, что исходно уровни холестерина, ЛПНП и триглице-ридов были выше среди пациентов с полиморфизмом п1801282 в сравнении с носителями дикого генотипа.
Динамика показателей липидного профиля на фоне указанной терапии в зависимости от носительства полиморфного аллеля представлена в табл. 4, 5.
Как видно из табличных данных, терапия имела значительное влияние на липидный спектр крови у всех пациентов — участников
исследования. На фоне лечения пиоглитазо-ном достигнуто снижение уровней холестерина, триглицеридов и повышение уровней ЛПВП.
Изменения показателей липидного профиля на фоне терапии пиоглитазоном в зависимости от носительства полиморфизма представлены в табл. 6, 7.
Из данных таблицы следует, что максимальная степень снижения уровня триглицеридов отмечена у пациентов, имеющих полиморфный аллель.
Таблица 4 / Table 4 •vmmmssm,
Липидный профиль у больных с полиморфизмом rs1801282 при нарушенной толерантности к глюкозе и сахарном диабете 2-го типа до лечения и через 12 недель
Lipid profile in patients with IGT and type 2 diabetes before treatment and after 12 weeks in patients with polymorphism rs1801282
Показатели Пациенты с полиморфизмом rs1801282 с нарушением толерантности к глюкозе (n = 9) Р* Пациенты с полиморфизмом rs1801282 с сахарным диабетом 2-го типа (n = 5) Р*
До лечения Через 12 недель До лечения Через 12 недель
Холестерин общий, ммоль/л 7,9 (7,6; 8,3) 7,2 (6,0; 7,6) 0,008 7,2 (6,8; 8,9) 6,3 (6,3; 7,0) 0,043
ЛПНП, ммоль/л 4,9 (4,3; 5,6) 4,3 (3,6; 4,8) 0,008 4,3 (3,9; 5,3) 4,0 (3,8; 4,5) 0,080
ЛПВП, ммоль/л 0,8 (0,6; 0,9) 1,1 (0,8; 1,2) 0,008 0,9 (0,9; 0,9) 1,2 (1,2; 1,3) 0,043
Триглицериды, ммоль/л 4,2 (3,7; 4,7) 2,9 (2,5; 3,7) 0,008 4,8 (3,2; 5,2) 3,2 (2,1; 3,2) 0,043
Отношение ЛПНП/ ЛПВП 6,3 (4,9; 7,2) 4,4 (4,0; 6,0) 0,008 4,8 (4,4; 5,7) 3,6 (3,6; 3,9) 0,043
Примечание. * при сравнении показателей с использованием критерия Вилкоксона для связанных 40 показателей.
ОРИГИ1
АЛЬ
НЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 5 / Table 5 ■тттаи
Липидный профиль у больных с диким типом PPARy при нарушении толерантности к глюкозе и сахарном диабете 2-го типа до лечения и через 12 недель
Lipid profile in patients with IGT and type 2 diabetes before treatment and after 12 weeks in patients without polymorphism rs1801282
Показатели Пациенты с диким типом PPARy с нарушением толерантности к глюкозе (n = 58) Р* Пациенты с диким типом PPARy с сахарным диабетом 2-го типа (n = 37) Р*
До лечения Через 12 недель До лечения Через 12 недель
Холестерин общий, ммоль/л 6,5 (6,1; 7,1) 5,9 (5,4; 6,5) < 0,001 6,7 (6,3; 6,9) 6,1 (5,5; 6,7) < 0,001
ЛПНП, ммоль/л 3,9 (3,5; 4,2) 3,5 (3,0; 4,1) < 0,001 4,0 (3,7; 4,3) 3,7 (3,1; 4,5) 0,027
ЛПВП, ммоль/л 0,9 (0,8; 1,0) 1,1 (1,0; 1,2) < 0,001 0,9 (0,7; 1,1) 1,1 (0,9; 1,4) < 0,001
Триглицериды, ммоль/л 2,1 (1,7; 2,4) 1,9 (1,4; 2,3) < 0,001 2,1 (1,9; 2,3) 1,8 (1,6; 2,2) < 0,001
Отношение ЛПНП/ЛПВП 4,6 (3,1; 5,2) 3,3 (2,5; 3,9) < 0,001 4,7 (3,7; 5,2) 3,6 (2,6; 4,2) < 0,001
Примечание. * при сравнении показателей с использованием критерия Вилкоксона для связанных показателей.
Таблица 6 / Table 6 ■тшштш
Динамика показателей липидограммы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе на фоне приема пиоглитазона в зависимости генотипа
Dynamics of lipid profile in patients with IGT receiving pioglitazone depending on the genotype
Показатели Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе Р*
Носительство rs1801282 (n = 9) Дикий тип PPARy (n = 58)
Изменение уровня общего холестерина, ммоль/л -0,7 (-1,4; -0,4) -0,6 (-1,0; -0,1) 0,082
Изменение уровня холестерина ЛПНП, ммоль/л -0,3 (-1,0; -0,3) -0,4 (-0,7; 0,1) 0,212
Изменение уровня холестерина ЛПВП, ммоль/л 0,2 (0,2; 0,3) 0,2 (0,1; 0,2) 0,064
Изменение уровня триглицеридов, ммоль/л -1,2 (-1,7; -1,1) -0,2 (-0,4; 0,0) < 0,001
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна - Уитни. Таблица 7 / Table 7
Динамика показателей липидограммы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема пиоглитазона в зависимости генотипа
Dynamics of lipid profile in patients with type 2 diabetes receiving pioglitazone depending on the genotype
Показатели Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа Р*
Носительство rs1801282 (n = 5) Дикий тип PPARy (n = 37)
Изменение уровня общего холестерина, ммоль/л -0,9 (-0,9; -0,8) -0,4 (-1,0; 0,0) 0,207
Изменение уровня холестерина ЛПНП, ммоль/л -0,5 (-0,7; -0,5) -0,3 (-0,7; 0,2) 0,193
Изменение уровня холестерина ЛПВП, ммоль/л 0,3 (0,3; 0,3) 0,2 (0,2; 0,2) 0,045
Изменение уровня триглицеридов, ммоль/л -1,3 (-1,6; -1,2) -0,2 (-0,3; 0,0) < 0,001
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна - Уитни. 41
ORIGINAL RESEA
Заключение
В результате исследования отмечено положительное влияние пиоглитазона на атероген-ные фракции липидов крови у обследованных пациентов. На фоне терапии пиоглитазоном наблюдалось снижение показателей холестерина, ЛПНП и триглицеридов у всех пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Проведенное исследование демонстрирует влияние полиморфизма гена PPAR-gamma rs1801282 на результаты применения пиоглита-зона у пациентов с метаболическим синдромом. Максимальная степень снижения уровня три-глицеридов зафиксирована у пациентов — носителей полиморфного аллеля rs1801282 в сравнении с диким генотипом.
Список литературы
1. Симонова Г.И., Мустафина С.В., Печенкина Е.А. Распространенность метаболического синдрома в Сибири: популяционное исследование в г. Новосибирске // Сибирский научный медицинский журнал. -2011. - Т. 31. - № 5. - С. 100-106. (Simonova GI, Mustafina SV, Pechenkina EA. The metabolic syndrome prevalence in Siberia: population-based study in Novosibirsk. Bulletin of Siberian Medicine. 2011;31(5):100-106. (In Russ.))
2. Azizi F, Hadaegh F, Khalili D, et al. Appropriate definition of metabolic syndrome among Iranian adults: report of the Iranian National Committee of Obesity. Arch Iran Med. 2010;13(5):426-428.
3. Оганов Р.Г., Денисов И.Н., Симаненков В.И., и др. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16. - № 6. -С. 5-56. (Oganov RG, Denisov IN, Simanenkov VI, et al. Comorbidities in practice. Clinical guidelines. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;16(6):5-56. (In Russ.)). https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-6-5-56.
4. Ганелина И.Е., Липовецкий Б.М., Чурина С.К., и др. Атеросклероз венечных артерий и ишемическая бо-
♦ Адрес автора для переписки (Information about the author)
Татьяна Викторовна Еременко / Tat'yana Eremenko
Тел. / Tel.: +7(911)9242774
E-mail: [email protected]
ORCID iD: 0000-0002-2279-6324
SPIN-код: 4499-4789
лезнь сердца: руководство / Под ред. И.Е. Ганелина. - 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2012. - 320 с.: ил. (Ganelina IE, Lipoveckij BM, Churina SK, et al. Ateroskleroz venechnyh arterij i ishemicheskaja bolezn' serdca: rukovodstvo. Ed. by I.E. Ganelina. 2nd ed. Saint Petersburg: Izd-vo SZGMU im. I.I. Mechnikova; 2012. 320 p. (In Russ.))
5. Lewis GF, Steiner G. Acute effects of insulin in the control of VLDL production in humans. Implications for the insulin-resistant state. Diabetes Care. 1996;19(4):390-393. https://doi.org/10.2337/diacare.19A390.
6. Grundy SM, Vega GL, Tomassini JI, et al. Correlation of non-high-density lipoprotein cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with apolipoprotein B during simvastatin + fenofibrate therapy in patients with combined hyperlipidemia (a subanalysis of the SAFARI trial). Am J Cardiol. 2009;104(4):548-553. https://doi.org/10.1016/j. amjcard.2009.04.018.
7. Kastelein JJP, Steeg WA, Holme I, et al. Lipids, apolipopro-teins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation. 2008;117(23):3002-3009.
8. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1107579.
9. Elam M, Lovato L, Ginsberg H. The ACCORD-Lipid study: implications for treatment of dyslipidemia in Type 2 diabetes mellitus. Clin Lipidol. 2011;6(1):9-20. https:// doi.org/10.2217/clp.10.84.
10. Lee WJ, Kim M, Park HS, et al. AMPK activation increases fatty acid oxidation in skeletal muscle by activating PPARalpha and PGC-1. Biochem Biophys Res Commun. 2006;340(1):291-295. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.12.011.
11. Risérus U, Sprecher D, Johnson T, et al. Activation of PPAR delta promotes reversal of multiple metabolic abnormalities, reduces oxidative stress, and increases fatty acid oxidation in moderately obese men. Diabetes. 2008;57(2):332-339. https://doi.org/10.2337/db07-1318.
12. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the IDF Task Force on Epidemiology and Prevention; NHLBI; AHA; WHF; IAS; and IASO. Circulation. 2009;120(16):1640-1645. https://doi.org/10.14341/2071-8713-5281.
_
