Ассоциация полиморфизма rs1801282 с различными компонентами метаболического синдрома Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ч\\\\\\\\\\\\\\\\\

I_ПРМГЦНАЛкНМГ MrrAFAORAMMq_

DOI: 10.17816/mechnikov201810239-43

■ АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА RS1801282

I С РАЗЛИЧНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Т.В. Еременко, С.М. Котова, ИЮ. Матезиус, Ф.К. Хетагурова, Ф.М. Радугин

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Для цитирования: Еременко Т.В., Котова С.М., Матезиус И.Ю., и др. Ассоциация полиморфизма rs1801282 с различными компонентами метаболического синдрома // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. - Т. 10. - № 2. - С. 39-43. doi: 10.17816/mechnikov201810239-43

Поступила в редакцию: 20.04.2018 Принята к печати: 01.06.2018

♦ Целью работы было изучить ассоциацию носительства полиморфизма rs1801282 гена PPARy с различными компонентами метаболического синдрома (МС). Методы. Обследовано 145 пациентов с впервые выявленным МС. Всем больным проводили клиническое обследование, включавшее общеклинические, лабораторные и инструментальные методы, а также определяли наличие полиморфизма rs1801282 гена PPARy. Результаты. В группе пациентов с полиморфизмом rs1801282 в сравнении с остальными пациентами реже наблюдалась гипергликемия, частота составила 53,8 и 79,8 % соответственно (p = 0,005). Также выявлено снижение случаев артериальной гипертензии при носительстве полиморфного аллеля: повышение артериального давления зарегистрировано у 70,6 % носителей полиморфизма rs1801282 и у 96,2 % при диком типе PPARy (p < 0,001). При анализе липидограммы отмечены более высокие уровни холестерина и триглицеридов в группе пациентов с полиморфизмом rs1801282 (p < 0,001). Заключение. Результаты исследования указывают на определенную взаимосвязь между полиморфизмом rs1801282 и проявлениями основных компонентов метаболического синдрома, заключающимися в увеличении тяжести дислипидемии, а также уменьшении случаев гипергликемии и артериальной гипертензии.

♦ Ключевые слова: метаболический синдром; полиморфизм; rs1801282; PPARy; сахарный диабет; инсулиноре-зистентность; артериальная гипертензия; дислипидемия.

■ ASSOCIATION OF POLIMORPHISM RS1801282

I WITH DIFFERENT COMPONENTS OF THE METABOLIC SYNDROME

T.V. Eremenko, S.M. Kotova, I.Yu. Matezius, F.K. Khetagurova, F.M. Radugin North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia

For citation: Eremenko TV, Kotova SM, Matezius lYu, et al. Association of polimorphism rs1801282 with different components of the metabolic syndrome. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2018;10(2):39-43. doi: 10.17816/mechnikov201810239-43

Received: 20.04.2018 Accepted: 01.06.2018

♦ Objective. To study the association of polymorphism rs1801282 of the PPARy gene with different components of metabolic syndrome (MS). Materials and methods. 145 subjects with newly diagnosed MS were examined. All subjects underwent a clinical examination, including general clinical, laboratory and instrumental methods; presence of polymorphism rs1801282 of the PPARy gene was also determined. Results. In the group of subjects with rs1801282 polymorphism, hyperglycemia was observed less frequently compared with the rest of subjects the incidence was 53.8% and 79.8% cases respectively (p = 0.005). A decrease in the risk of arterial hypertension was also observed in subjects with polymorphic allele: an increase in blood pressure was noted in 70.6% of rs1801282 group and 96.2% for wild type PPARy (p < 0.001) When analyzing levels of triglycerides and high-density lipoproteins, an increase in these parameters was noted in the group of subjects with rs1801282 polymorphism. Conclusion. The results of the study indicate the association of rs1801282 polymorphism in subjects with metabolic syndrome with a number of clinical features of the disease, dyslipidemia and a reduction of the risk of hyperglycemia and hypertension.

♦ Keywords: metabolic syndrome; polymorphism; rs1801282; PPARy; diabetes mellitus; insulin resistance; arterial hypertension; dyslipidemia.

39

_

ORIGINAL RESEA

Введение

Метаболический синдром (МС) является актуальной проблемой современной медицины. Для этого заболевания характерна по-лиорганность поражения. Каждая из составляющих МС может существенно влиять на продолжительность и качество жизни человека. МС, как междисциплинарная проблема, привлекает специалистов различного профиля: терапевтов, кардиологов, эндокринологов и др. Но, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последние годы в лечении МС, частота заболевания продолжает неуклонно повышаться, что свидетельствует о существовании ряда нерешенных проблем, в первую очередь касающихся этиопатогенеза заболевания. В последние десятилетия внимание ученых привлечено к молекулярно-генетическим аспектам проблемы. Доказано, что в развитии и прогрессировании артериальной гипертен-зии (АГ), сахарного диабета (СД) 2-го типа, ожирения существенная роль отводится ин-сулинорезистентности. Установлено, что во всех этих процессах принимает участие сравнительно недавно открытый рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy)). Он инициирует или ускоряет транскрипцию одних генов и тормозит транскрипцию других.

Таким образом, представляется целесообразным изучение влияния полиморфных вариантов этих белковых структур, в том числе описанного полиморфизма (Pro12Ala, rs1801282), на особенности проявлений основных компонентов МС [1].

Материал и методы исследования

Обследовано 145 пациентов с впервые установленным диагнозом метаболического синдрома. Набор пациентов проводился на базе клиники эндокринологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. Всем больным проведено обследование, включавшее сбор анамнеза, общеклинические (измерение роста, веса, окружности талии, подсчет индекса массы тела (ИМТ)), лабораторные (определение на-тощаковой и постпрандиальной гликемии, уровней инсулина, липидов крови, расчет индекса инсулинорезистентности HOMA-IR) и инструментальные методы (суточное мони-торирование артериального давления). В рам-40 ках исследования у всех пациентов выполня-

ли генотипирование полиморфизма п1801282 стандартным методом: применяли амплификацию фрагментов ДНК методом полимеразной цепной реакции с использованием специфических праймеров, анализ продуктов проводили после электрофореза с полиакриламидным гелем.

Диагноз метаболического синдрома устанавливали на основании совместных критериев Международной федерации диабета, Национального института сердца, легких и крови, Американской кардиологической ассоциации, Всемирной кардиологической федерации, Международного общества атеросклероза и Международной ассоциации по изучению ожирения, опубликованных в 2009 г. [2]. Согласно этим критериям диагноз подтверждали при одновременном наличии трех и более критериев из нижеследующих:

• окружность талии > 94 см у мужчин, > 80 см у женщин (значения взяты для европеоидов);

• триглицериды > 1,7 ммоль/л или гиполипи-демическая терапия;

• липопротеины высокой плотности (ЛПВП) < < 1,0 ммоль/л у мужчин, < 1,3 ммоль/л у женщин;

• глюкоза плазмы натощак > 5,6 ммоль/л или сахароснижающая терапия;

• артериальная гипертензия: САД > 130 и/или ДАД > 85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия.

Статистическую обработку проводили с использованием непараметрических методов (критерий Манна - Уитни, х2 с поправкой Йетса, точный критерий Фишера). Описательная статистика представлена с указанием медианы и первой и третьей квартилей: Ме Qз]. Статистическую обработку осуществляли с использованием программы 81а118Иса 8.0.

Результаты и их обсуждение

У 26 из 145 (17,9 %) обследованных пациентов был выявлен полиморфизм п1801282 (у 19 (13,1 %) в гетерозиготном положении, у 7 (4,8 %) — в гомозиготном). Больные с полиморфными вариантами гена и без них имели сходные демографические характеристики (табл. 1).

Общее количество компонентов МС среди пациентов с полиморфизмом п1801282 и без него было сходным, показатель составил по группам 4 [3; 5] и 4 [4; 5] (р = 0,172, критерий Манна - Уитни), однако отмечены различия по их составу. Так, обнаружено, что в группе

ч\\\\\\\\\\\\\\\\\

I_ПРМГЦНАЛкНМГ MrrAFAORAMMq_

пациентов с полиморфизмом п1801282 в сравнении с остальными пациентами реже наблюдается гипергликемия как компонент метаболического синдрома (она встречалась у 14 из 26 (53,8 %) больных в группе с полиморфизмом, тогда как у лиц с диким типом — у 95 пациентов из 119 (79,8 %), р = 0,005, критерий х2 с поправкой Йетса). Также среди носителей полиморфного аллеля меньше пациентов страдало артериальной гипертензией (17 из 26 (70,6 %))

в сравнении с популяцией больных с диким типом РРЛЯу (114 из 119 (96,2 %), р < 0,001, точный критерий Фишера). Статистически значимых различий по остальным компонентам МС при данном анализе не получено, несмотря на наличие тенденции к увеличению доли пациентов с дислипидемиями в группе пациентов с полиморфизмом п1801282 (табл. 2).

В табл. 3 представлено распределение обследованных пациентов по состоянию углеводного

Таблица 1 / Table 1

Демографическая характеристика обследованных пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282 Demographic characteristics of the examined patients depending on the presence of polymorphism rs1801282 and wild genotype

Пациенты Носители полиморфизма rs1801282 n = 26 С диким генотипом PPARy n = 119 Р

Пол мужской 12/26 75/119 0,170*

женский 14/26 44/119

Возраст, лет 53 [43; 60] 52 [49; 57] 0,895**

Примечание: * при сравнении двух групп с использованием критерия х2 с поправкой Йетса; ** при сравнении двух групп с использованием критерия Манна - Уитни.

Таблица 2 / Table 2

Доли пациентов с различными компонентами метаболического синдрома в группах пациентов с полиморфизмом rs1801282 и с диким типом PPARy

Proportion of the patients with different components of the metabolic syndrome in patient groups with polymorphism rs1801282 and wild genotype PPARy

Компоненты метаболического синдрома Пациенты — носители полиморфизма rs1801282 n = 26 Пациенты с диким генотипом PPARy n = 119 Р

Ожирение 23 (88,5 %) 96 (80,7 %) 0,414*

Гипертриглицеридемия 26 (100,0 %) 103 (86,6 %) 0,077*

Гипергликемия 13 (50,0 %) 94 (79,0 %) 0,005**

Артериальная гипертензия 17 (65,4 %) 114 (95,8 %) < 0,001*

Удалить графу

Примечание: * при сравнении двух групп с использованием точного критерия Фишера, ** то же с использованием критерия х2 с поправкой Йетса.

Таблица 3 / Table 3

Состояние углеводного обмена у пациентов c полиморфизмом rs1801282 и с диким генотипом PPARy The state of carbohydrate metabolism in patients with polymorphism rs1801282 and wild genotype PPARy

Состояние углеводного обмена Пациенты — носители полиморфизма rs1801282 n = 26 Пациенты с диким генотипом PPARy n = 119

Нормогликемия 12 (46,2 %) 24 (20,2 %)

Нарушенная толерантность к глюкозе 9 (34,6 %) 58 (48,7 %)

Сахарный диабет 2-го типа 5 (19,2 %) 37 (31,1 %)

41

_

Таблица 4 / Table 4 'шштт !

Основные показатели лабораторного и инструментального обследования пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs180l282

The main indicators of laboratory and instrumental examination of patients depending on presence of polymorphism rs1801282 and wild genotype

Показатели Пациенты — носители полиморфизма rs1801282 n = 26 Пациенты с диким генотипом PPARy n = 119 Р*

Индекс массы тела, кг/м2 35 [34; 36] 34 [32; 35] 0,088

Окружность талии, см 97,5 [94; 101] 98 [94; 104] 0,338

Уровень гликемии натощак, ммоль/л 5,6 [5,1; 6,0] 6,5 [5,8; 8,2] < 0,001

Уровень инсулина натощак, мкЕд/мл 15 [10; 18] 29 [26; 32] < 0,001

Индекс НОМА-Ш 3,33 [2,84; 4,16] 8,51 [6,96; 10,75] < 0,001

Уровень холестерина, ммоль/л 7,8 [6,6; 8,6] 6,6 [6,2; 7,1] < 0,001

Уровень триглицеридов, ммоль/л 4 [3,3; 5,1] 2,2 [1,8; 2,6] < 0,001

Систолическое АД (среднесуточное), мм рт. ст. 137 [127; 144] 143 [139; 148] < 0,001

Диастолическое АД (среднесуточное), мм рт. ст. 77 [73; 80] 82 [79; 87] < 0,001

Примечание: * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна - Уитни.

статуса в зависимости от установленного полиморфизма.

Представленные данные свидетельствуют о меньшей распространенности нарушений углеводного обмена в группе пациентов с наличием полиморфизма rs1801282 PPARy.

Сравнительный анализ основных компонентов МС в группах наблюдения представлен в табл. 4.

Из приведенной таблицы видно, что пациенты — носители полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными пациентами имели более низкие показатели гликемии и инсули-немии, низкие значения индекса HOMA-IR, что может свидетельствовать о протективном эффекте полиморфизма rs1801282 в отношении развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа. Также отмечено, что в этой группе средние показатели систолического и диастолического АД были достоверно ниже, чем у пациентов с диким генотипом PPARy. Однако в этой когорте пациентов отмечались более высокие уровни холестерина и триглице-ридов.

В ряде работ, посвященных изучению полиморфизма rs1801282, показано, что генотипы Pro/Ala и Ala/Ala ассоциированы со снижением риска развития сахарного диабета 2-го типа, менее выраженной инсулинорези-42 стентностью и большим ИМТ [3-5]. Однако

данный вывод не подтверждается в некоторых других этнических популяциях [6]. Полученные нами результаты демонстрируют выраженную взаимосвязь частоты ряда компонентов МС (гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертензия) с носительством полиморфизма rs1801282.

Заключение

Результаты исследования свидетельствуют о наличии определенных особенностей основных компонентов метаболического синдрома у пациентов в зависимости от полиморфизма rs1801282. Так, у пациентов с полиморфизмом rs1801282 отмечены более выраженные негативные изменения липидного профиля, в то время как изменения углеводного обмена и степени инсулинорезистентности для данной группы больных менее характерны.

Литература

1. Lehrke M, Lazar M. The many faces of PPARg. Cell. 2005;123:993-999. doi: 10.1016/j.cell.2005.11.026.

2. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World

ч\\\\\\\\\\\\\\\\\

I_ПРМГЦНАЛкНМГ MrrAFAORAMl/iq_

Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the study of Obesity Circulation. 2009;120(16):1640-1645. doi: 10.1161/ 5. circulationaha.109.192644.

3. Chistiakov DA, Potapov VA, Khodirev DS, et al. The PPARgamma Pro12Ala variant is associated with insulin sensitivity in Russian normoglycaemic and type 2 diabetic subjects. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(1 ):56-62. doi: 6. 10.1177/1479164109347689.

4. Huguenin GV, Rosa G. The Ala allele in the PPAR-ya2 gene is associated with reduced risk of type 2 diabetes mellitus in Caucasians and improved insulin sensitivity in

overweight subjects. Br J Nutr. 2010;104(4)488-497. doi:

10.1017/s0007114510000851.

Galbete C, Toledo E, Martinez-Gonzalez MA, et al.

Pro12Ala variant of the PPARG2 gene increases body mass

index: An updated meta-analysis encompassing 49,092

subjects. Obesity (Silver Spring). 2013;21 (7):1486-1495.

doi: 10.1002/oby.20150.

Montagnana M, Fava C, Nilsson PM, et al. The Pro12Ala polymorphism of the PPARG gene is not associated with the metabolic syndrome in an urban population of middle-aged Swedish individuals. Diabet Med. 2008;25(8):902-908. doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02510.x.

♦ Адрес автора для переписки (Information about the author)*.

Татьяна Викторовна Еременко / Tatiana V. Eremenko

Тел. / Tel.: +7(911)9242774

E-mail: [email protected]

43