CC BY
47
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616.127-005.8-036.1-085:615.22
ЛУТАЙ Я.М., ПАРХОМЕНКО О.М., РИЖКОВА Н.О., ГАВРИЛЕНКО Т.1., 1РК1Н О.1., КО>1<УХОВ С.М, СТЕПУРА А.О, Б1ЛИЙ АО.
ДУ«ННЦ «1нституткардюлогИ¡мен академка М.Д. Стражеска», в'1ДД1Л реанмацИ та ¡нтенсивно! терап'И, м. Ки!в
ВПЛИВ ТЕРАПП ВНУТРШНЬОВЕННИМ ¡НПБПОРОМ 5-ЛтОКСИГЕНАЗИ КВЕРЦЕТИНОМ НА ФУНЩЮ ЕНДОТЕЛЮ ВИРАЖЕНЮТЬ СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ ТА ПРООКСИДАНТНОГО СТРЕСУ ПРИ ГОСТРОМУ ¡НФАРКП
МЮКАРДА З ЕЛЕВАЩвЮ БТ
Резюме. Метою роботи була оцЫка антиоксидатног' та протизапальног' aKmueHocmi i^i6imopy 5-лi-поксигенази кверцетину, а також вливу препарату на функцж ендотелш у na^eHmie is гострим коро-нарним синдромом (ГКС) з елеващею сегмента ST на елекmрокaрдiогрaмi на фот сучасного лтування. Обстежен 94 пащенти, ят надшшли у nершi 12 годин вгд розвитку симптоматики захворювання та отримали реперфузшну терапт методом первинног' ангопластики. Пащенти були розподлет на двi групи у сniввiдношеннi 2 : 1. Додатково до базисной терапп ГКС 60 хворих отримували iнгiбimор 5-л-поксигенази кверцетин, 34 пащенти становили контрольну групу. Пащенти обох груп не вiдрiзнялися за основними клшко-анамнестичними показниками, характеристиками тфаркту мюкарда та проведе-ним базисним лкуванням. Результати проби з поткзалежною вазодилатащею (ППЗВ) на 1-шу добу в обох групах не вiдрiзнялися (р = 0,654). У динамщ госттального перюду вiдзнaчено суттеве збиьшення приросту дiaмеmрa плечовог' артерп при ППЗВ у грут кверцетину (6,45 ± 1,02 % на 1-шу добу проти 9,96 ± 0,94 % на 7-му добу вiдnовiдно, р = 0,004) за вiдсуmносmiзмт у контрольнш грут (р = 0,324). Тера-тя кверцетином суттево не впливала на динамкурiвнiв фактора Вллебранда, розчинного E-селектину, розчинного CD40лШнду та С-реактивного бика. Вiдзнaчено суттеве тдвищення вмкту VEGFна 7-му добу у груш кверцетину (149,3 ± 47,2 пкг/мл на 1-шу добу проти 396,0 ± 64,7 пкг/мл на 7-му добу вiдnо-вiдно, р = 0,002) на вiдмiну вгд контрольноi групи (p = 0,373). Рiвень мieлоnероксидaзи (МПО) у nлaзмi кровi хворих 1з гострим тфарктом мокарда (Г1М) на 1-шу добу в обох видлених групах суттево не вгд-рiзнявся (p = 0,603). Виявлет тсний обернений кореляцшний зв'язок (r = —0,46;p = 0,006) мiжумктом МПО в nлaзмi кровi та результатами ППЗВ на 1-шу добу, а також обернена корелящя мiж змнами рiвня МПО та змнами резульmamiв ППЗВ у динамщ госттального пероду (r = —0,40; p = 0,01). Тератя кверцетином сприяла значному зниженнюрiвня МПО в nлaзмi кровi хворих 1з Г1М (611,7 ± 83,3 нг/мл на 1-шу добу проти 382,4 ± 65,4 нг/мл на 7-му добу, р = 0,013), чого не сnосmерiгaлося в контрольтй груп (525,9 ± 122,3 нг/мл на 1-шу добу проти 437,6 ± 104,8 нг/мл на 7-му добу, р = 0,210). За результатами клжчного спостереження, хворi, яким додатково до бaзисно'i терапп призначався кверцетин, характе-ризувалися зменшенням nроявiв гострог'лiвошлуночковоi недосmamносmi протягом госттального перюду спостереження. Отже, iнгiбimор 5-лЫоксигенази кверцетин у хворих на Г1М з елеващею сегмента ST не справляе додаткового протизапального ефекту, але позитивно впливае на функцт ендотелт та мае антиоксидатн влaсmивосmi (зниження рiвня МПО), що обумовлюе тенденцт до зменшення внутрш-ньогосттальнихускладнень на фот кверцетину навть вумовах сучасног'терапп ГКС.
Ефективнють шпбиору 5-лшоксигенази кверцетину у пащентш iз гострим шфарктом мюкарда (Г1М), яким з метою реперфузп вводили тромболь тичш препарати, була доведена на початку 2000-х роюв. Застосування препарату дозволяло суттево обмежити зону некротизованого мюкарда та змен-шити юльюсть клшчних ускладнень як протягом госттального перюду, так i за результатами трива-
лого спостереження у ще! категорп хворих [1, 2]. Це дозволило зарееструвати кверцетин для лiкування
© Лутай Я.М., Пархоменко О.М., Рижкова Н.О., Гавриленко Т.1., 1ркш О.1., Кожухов С.М., Степура А.О., Бший Д.О., 2016 © «Медицина невщкладних сташв», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
хворих i3 Г1М. Упм остаточш механiзми дп препарату до цього часу не в1дом1 та пщходи до базисно! терапп хворих i3 Г1М за останнi 10—15 роюв зазнали iстотних змiн. Тому метою нашо! роботи була оцш-ка антиоксидантно! та протизапально! активност кверцетину, а також влив препарату на функцго ен-дотелiю у пащентш iз гострим коронарним синдромом (ГКС) з елеващею сегмента ST на електрокар-дiограмi на фон сучасного лiкування.
Кверцетин проявляе властивост модулятора активностi рiзних ферменпв, якi беруть участь у деградацп фосфолiпiдiв (фосфолiпаз, фосфогеназ, циклооксигеназ), що впливають на вшьнорадикаль-нi процеси i вiдповiдають за бiосинтез у клггинах оксиду азоту, проте!наз та ш. Блокуюча д1я кверцетину на мембранотропш ферменти i насамперед на 5-лшоксигеназу позначаеться на гальмуванш синтезу лейкотрiенiв LTC4 i LTB4. Кверцетин мае також iмуномодулюючу та антиоксиданту активнiсть [2, 3].
У лабораторних умовах кверцетин дозозалежно пщвищував рiвень оксиду азоту в ендотелiальних клiтинах, збiльшував експресго ендотелiальноi NO-синтетази [3]. Утш вплив препарату на функцiю ен-дотелiю у пацiентiв iз ГКС з елеващею ST у клшч-них умовах не вивчався.
Матер1али та методи
Обстеженi 94 пащенти, якi надiйшли у вщдшен-ня в межах 12 годин вщ початку розвитку симптоматики ГКС. Уам пацiентам проведена первинна ангюпластика з метою реперфузп. Випадковим методом пащенти були розподшеш на двi групи у спiввiдношеннi 2 : 1. У 1-шу групу (кверцетин) увь йшли 60 хворих, яю додатково до базисно! терапп ГКС отримували iнгiбiтор 5-лiпоксигенази кверцетин (виробництво Борщапвського ХФЗ, м. Ки!в, Укра!на), у 2-гу групу (контроль) — 34 пащенти, яким проводили базисну тератю зпдно зi стандартами лiкування. Кверцетин уводився протягом 15— 20 хвилин внутршньовенно у дозi 0,5 г тсля попе-реднього розведення у 100 мл 0,9% розчину натрш
хлориду. Перше введення препарату здшснювали вщразу при госпи^зацп пацiента (до проведен-ня реваскуляризацп), друге — через 2 години (тсля проведення реваскуляризацп), трете — через 12 годин тсля другого введення. Подальшi введення робили з штервалом 12 годин протягом 2-! та 3-! доби та з штервалом 24 години протягом 4-! та 5-! доби лжування (всього 9 введень препарату) згщно з шструкщею [4]. Вихщш характеристики хворих наведен в табл. 1.
Пащенти обох груп не в1др1знялися за основни-ми клшжо-анамнестичними показниками. Основн1 характеристики Г1М та проведеного лiкування подан в табл. 2.
Б1льш1сть хворих в обох групах мали шфаркт мю-карда передньо! локалiзацli, що вщображае структуру пацiентiв, яю госпiталiзуються до вщдшення (реперфузiйний центр), але не збпаеться з1 звичай-ним розпод1лом хворих на Г1М. У бшьше н1ж тре-тини хворих вщзначали поширення Г1М на бокову стшку л1вого шлуночка (ЛШ). Ус1м хворим проведена перкутанна коронарна ангiопластика (ПТКА), стентування коронарних артерiй здiйснено у 92,2 % (n=59) хворих 1-! групи та 27 (90,0 %) хворих 2-! групи. Тромболггична терапiя перед ПТКА як компонент фармако-швазивно! терапп проведена одному хворому 1-! групи та двом хворим 2-! групи. Сутте-вих вщмшностей у частотi використання основних засобiв базисно! терапп ГКС м1ж групами не вiдзна-чалося.
Проводили вимiрювання р1вня фактора Вшле-бранда (ФВБ), розчинного CD40 лпанду (CD40L), фактора росту ендотелш судин, розчинного E-селектину та мiелопероксидази (МПО) в динамь ц1 госпiтального перiоду захворювання для ощнки впливу лiкування на вираженють системного запа-лення, прооксидантного стресу та стан ендотелiаль-но! функцп.
Рiвень ФВБ визначали методом фермент-зв'язаного флуоресцентного дослiдження (метод ELFA) за допомогою тесту Technozym vWF:Ag ELISA [8]. Кров забирали шляхом венепункцп, помiщали в
Таблиця 1. Характеристика хворих досл '1джуваних груп
Показники 1-ша група (кверцетин), n = 64 2-га група (контроль), n = 30
Абс. % Абс. %
BiK, роки 64 55,2 ± 0,8 30 56,6 ± 0,7
Чоловiча стать 48 75,0 28 90,0
Артерiальна ппертензт 40 62,5 21 70,0
Цукровий дiабет 8 12,5 4 13,3
Палшня 35 54,7 15 50,0
1ндекс маси тта понад 30 кг/м2 17 26,6 9 30,0
Стабiльна стенокардiя в aHaMHe3i 13 20,3 6 20,0
Пiсляiнфарктний кардiосклероз 6 9,4 2 6,7
Реваскуляриза^я в aHaMHe3i 2 3,1 0 0
ГПМК в анамнезi 1 1,6 1 3,3
ХСН в анамнезi 2 3,1 1 3,3
Примтки: ГПМК — гостре порушення мозкового кровооб1гу; ХСН — хрон1чна серцева недостатнсть.
0,11 моль/л розчин тринатрш цитрату у вщношен-hí o6'eMÍB антикоагулянту та кровi 1 : 10. Плазму, отриману шляхом центрифугування, розмщували в пластикову пробiрку та зберпали при температурi —20 °С не бiльше 1 мiсяця до проведення дослщжен-ня. Визначення рiвня розчинного CD40L проводили за допомогою тесту ELISA Bender MedSystems (США) iмуноферментним методом з використан-ням aHTH-sCD40L моноклональних антитiл згщно з iнструкцieю виробника [9]. Рiвень фактора росту ендотелiю судин (VEGF) визначали методом ELISA реактивом HuVEGF ELISA Kit INVITROGEN (Канада) зпдно з iнструкцieю виробника [10]. Визначення рiвня розчинного E-селектину проводили за допомогою тесту ELISA з використанням тест-системи eBioscience (Австр1я) вiдповiдно до шструк-щ! виробника [11]. Концентрацiю МПО в плазмi кровi визначали методом iмуноферментного аналь зу (1ФА) з використанням тест-системи eBioscience (Австр1я) згiдно з шструкщею виробника [12]. Облiк реакцй проводили на iмуноферментному аналiзато-рi iEMS Labsystems (Фiнляндiя).
Реактивну гшеремго визначали за допомогою проби з потжзалежною вазодилатацieю (ППЗВ) [13, 14]. Пробу проводили на ультразвуковому сканерi IMAgIC Agile (Kontron Medical, Фран-ц1я) за допомогою судинного датчика LA523K (4— 13 MГц/40 мм) на 1-шу та 7-му — 10-ту добу гост-тального перюду Г1М.
Вимоги до проведення ППЗВ на 7-му — 10-ту добу:
1. Проба проводилася зранку, натщесерце.
2. Вранщ перед проведенням ППЗВ пащенти:
— не 1ли та не вживали напо1, як1 б мютили алкоголь, кофе!н чи полiфеноли (какао, чай, фруктовi соки) мтмум 12 годин;
— не палили бшьше н1ж 12 годин;
— не приймали медикаментозних препарапв (вщмша пероральних нiтропрепаратiв мiнiмум за 24 години);
— не мали фiзичного навантаження та не займа-лися фiзичними вправами.
3. Проба проводилася у положенш лежачи мшь мум через 10 хвилин вщпочинку, при кiмнатнiй тем-пературi.
4. Рука пащента пiд час проведення ППЗВ зна-ходилася у зручному положеннi, лiкоть фiксований.
5. Дiаметр променево! артерп визначали як се-редне значення вщ чотирьох послщовних вимiрiв на вiдстанi 1 см один вщ одного.
Високi вимоги пред'являли до методологи проведення ППЗВ. На 1-шу добу проба проводилася мтмум через 4 години тсля припинення болiв ан-гшозного характеру, за вiдсутностi явних ознак сер-цево! недостатностi (не включали пащенпв з кар-дiогенним шоком та набряком легешв) та мтмум через 4 години пiсля припинення внутршньовенно! шфузп нiтратiв (нiтрати тривало! дц протягом 1-! доби не використовували). Вимоги до проведення проби на 7-му — 10-ту добу подаш вище. Спочатку у станi спокою у пацiента вимiрювали початковий дiаметр плечово! артерп. Вимiрювання проводили лшшним методом, який полягае у визначенш дiа-метра артерп з використанням двох точок, встанов-лених ультразвуковим курсором: одна — на меж «адвентиц1я — мед1а передньо! стшки судини», друга — на меш «медiа — адвентиц1я задньо! стшки». Вираховували середню величину з 4 вимiрювань. За дiаметр плечово! брали розраховану таким чином середню величину, обчислену в трьох серцевих циклах у фазу дiастоли. Пiсля вимiрювання вихщного дiаметра плечово! артерп пащенту на плече на 2 см вище вщ мiсця вимiру накладали манжету вщ манометра та створювали тиск на 50 мм рт.ст. вищий, н1ж
Таблиця 2. Ochobhí характеристики Г1М у групах
Показники 1-ша група (кверцетин), n = 64 2-га група (контроль), n = 30
Абс. % Абс. %
Передня локалiзацiя Г1М 40 62,5 23 76,7
Поширення на бокову стшку 30 46,9 14 46,7
Час вщ розвитку ^MnTOMiB до госmталiзацN, години 64 4,1 ± 0,4 30 3,6 ± 0,5
Первинна ПТКА 64 100,0 30 100,0
Тромболiтична тератя (фармако-iнвазивна стратепя) 1 1,6 2 6,7
НМГ 33 51,6 18 60,0
Фондапаринукс 34 53,1 14 46,7
Аспiрин 62 96,9 30 100,0
Блокатори P2Y12-рецепторiв 64 100,0 30 100,0
Бета-адреноблокатори 62 96,9 29 96,7
lнгiбiтори АПФ/блокатори АТ II 60 93,8 29 96,7
Статини 64 100,0 29 96,7
Антагонiсти альдостерону 42 65,6 22 73,3
Примтки: ПТКА — перкутанна коронарна анпопластика; НМГ — низькомолекулярний гепарин; АПФ — ангютензинперетворювальний фермент; АТ — анг'ютензин.
piBeHb системного систолiчного тиску, який утри-мували протягом 5 хвилин. Через 80 с пiсля декомп-ресИ проводили повторне вимiрювання дiаметра артерИ у тому ж самому мгсщ та розраховували по-казник ендотелiйзалежноï вазодилатацИ як процент приросту дiаметра плечовоï артерИ щодо вихщного розмiру. Умовно прийнято вважати нормальною реакщею плечовоï артерИ ïï дилатащю на фонi реак-тивноï гшеремИ бшьше н1ж на 10 % вщ початкового дiаметра, менше значення або вазоконстрикц1я вва-жаються патолопчними [13, 14].
Клiнiчний перебiг Г1М оцiнювали за кшьюс-тю ускладнень у госпiтальний перiод захворюван-ня. Гостру лiвошлуночкову недостатнiсть (ГЛШН) реестрували згiдно з класифiкацieю T. Killip [15]. Порушення серцевого ритму реестрували шляхом добового мошторування ЕКГ з використанням прил1жкових монiторiв та центральноï монiторноï системи InnoCare C/C (компанiя Innomed Médical Inc., Угорщина). Статистичний аналiз проводився за допомогою електронних таблиць Microsoft® Excel (2010) та статистичноï програми Statistica (компанiя StatSoft Inc., верся 7.0.61.0) [16].
Резудьтати
Велике значення у розвитку та прогресуванш атеротромботичних ускладнень пiсля ГКС мае порушення функцИ судинноï стiнки, i в першу чергу судинного ендотелiю. Збшьшення приросту дiаме-тра плечово! артерïï у вщповщь на пробу з реактивною гiперемiею в динамiцi спостереження було вщ-значено в обох дослщжуваних групах.
Прирiст дiаметра плечовоï артерИ при проведеннi ППЗВ на 1-шу добу в обох групах суттево не вiдрiз-нявся (6,45 ± 1,02 % у 1-й груш проти 7,29 ± 1,48 % у 2-й груш вщповщно, р = 0,654), також не було ви-явлено рiзницi у вихщному та кiнцевому дiаметрах плечовоï артерИ на перший день Г1М. Упм у динамь цi спостереження вщзначалися суттеве збiльшення приросту дiаметра плечовоï артерïï при ППЗВ у гру-пi кверцетину та вiдсутнiсть вiрогiдних змiн у контр-ольнiй груш (табл. 3).
Ми провели аналiз впливу терапИ кверцетином на рiвень маркерiв системного запалення, ендоте-
лiальноI функцн та тромбоутворення. Вивчалася динамжа ФВБ, VEGF, С-реактивного бiлка (СРБ), розчинного CD40 лiганду (sCD40L), E-селектину та МПО.
ФВБ — це глжопротеш плазми кров1, синтез та накопичення якого вщбуваеться в основному в кль тинах ендотел1ю (меншою м1рою — у тромбоцитах) [5]. Порушення функцп ендотел1альних кл1тин (але не 1х загибель) супроводжуеться вившьненням вмю-ту внутр1шньокл1тинних гранул шщвищенням вмю-ту ФВБ у кров1 [6]. ФВБ також бере активну участь у процесах тромбоутворення, особливо на початкових етапах утворення тромбоцитарного тромбу в арте-р1ях [6], та е неспециф1чним маркером системного запалення. VEGF, або фактор проникност судин, — це сигнальний бшок, що стимулюе васкулогенез та ангюгенез. Роль VEGF у пац1ент1в 1з Г1М вважаеться неоднозначною. Ран1ше було показано, що р1вень VEGF на 1-шу добу у хворих 1з ГКС корелюе з р1внем кардюспециф1чних маркер1в та е незалежним предиктором розвитку повторно! шеми мюкарда та не-сприятливих серцево-судинних подш [17]. Вт1м цей фактор е дуже важливим у забезпеченн1 неореваску-ляризацп перинфарктно! та шфарктно! зони та веде до покращення скоротливо! функци ЛШ п1сля ш-фаркту м1окарда [18]. У багатьох експериментальних роботах була показана ефективнють застосування VEGF в терапп Г1М [19, 20]. СРБ не тшьки е типовим бшком гостро! фази запалення, але й мае самостш-не патогенетичне значення в процесах атерогенезу, дестабшзаци коронарного атеросклерозу та тромбоутворення. У багатьох дослщженнях було показано, що СРБ е потужним маркером прогнозу у хворих з шем1чною хворобою серця (1ХС) та ГКС, що стало, зокрема, причиною його широкого використання у клтчнш практищ. CD40 л1ганд е глжопротехдом 1з родини фактор1в некрозу пухлини. Основним дже-релом розчинно! форми CD40 л1ганду у кров1 е ак-тивован1 тромбоцити, тому цей маркер е одночасно фактором запалення та тромбоутворення [22, 23], також характеризуе р1вень ендотел1ально! дисфункцп у хворих 1з Г1М, що було продемонстровано на попе-редньому еташ нашо! роботи. Е-селектин належить до молекул клггинно! адгези i виробляеться ендоте-
Показники 1-ша доба 7-ма доба P
1-ша група (кверце-тин), n = 64 Вихщний дiаметр плечово'| артерiï, мм 4,52 ± 0,18 4,33 ± 0,17 0,029
Кiнцевий дiаметр плечово'| артерiï, мм 4,79 ± 0,17 4,70 ± 0,16 0,316
Прирiст дiаметра плечово'| артерiï, % 6,45 ± 1,02 9,96 ± 0,94 0,004
2-га група (контроль), n = 30 Вихiдний дiаметр плечово'| артерiï, мм 4,50 ± 0,09 4,20 ± 0,06 0,002
Кiнцевий дiаметр плечово'| артерiï, мм 4,83 ± 0,11 4,56 ± 0,08 0,015
Прирiст дiаметра плечово'| артерiï, % 7,29 ± 1,48 8,71 ± 0,90 0,324
Таблиця 3. Результати ППЗВ у хворих iз Г1М 3i стйкою елевац1ею ST у динам1ц1 протягом госптального
перюду (М ± m)
лiальними клiтинами при запальному ушкодженш тканини, наприклад при шфжуванш, що сприяе рекрутуванню нейтрофiлiв i3 циркулюючо'1 KpoBi до мiста ураження та опосередковуе гх прикрiплення до ендотелго [24]. У станi спокою вiн, як правило, знаходиться в незначнш кiлькостi на ендотелiальних клТтинах судин. При стимуляцп ендотелiю цитою-нами TNF-a, 1Л-1 або деякими продуктами бактерь ального розпаду, що активують фактор транскрипцп NF-kB, Е-селектин виробляеться у великий кшькос-ri й експресуеться виключно на поверхн судинних клiтин [25].
У нашому дослщженш р1вень ФВБ вим1рювався у 18 хворих 1-1 групи та 23 хворих 2-1 групи. В обох досл1джуваних групах в1дзначали тенденщю до зни-ження ФВБ у динамщ спостереження (табл. 4). Суттевог р1зниц1 мтж показниками на 1-шу чи 7-му добу Г1М мТж групами не спостер1гали (p > 0,05). Р1вень VEGF на 1-шу добу суттево не вщрТзнявся у видТлених групах (149,3 ± 47,2 у 1-й груш проти 134,1 ± 50,6 у 2-й груш, р = 0,832). У динамщ спостереження вщзначено суттеве пщвищення р1вня VEGF на 7-му добу у груш кверцетину за вщсутносп суттевих зм1н цього фактора у контрольнш груп1. Pi-вень VEGF на 7-му добу у хворих 1-1 групи був значно вищим, нТж у хворих 2-1 групи (396,0 ± 64,7 пкг/мл у 1-й груш проти 196,4 ± 49,9 пкг/мл у 2-й гру-т, р = 0,022). Ми вважаемо, що тдвищення рiвня VEGF на фон терапТГ кверцетином може свщчити про покращення процесiв неореваскуляризацй у пацiентiв iз Г1М на фош прийому препарату.
В обох дослщжуваних групах виявлено шдви-щення рiвня СРБ у динамiцi спостереження, що може вщображати вiдповiдь на процес формування зони некрозу мюкарда. Вiдмiнностей мiж групами у рiвнi СРБ як на 1-шу добу, так i через 7 дiб спостереження не вiдзначалось (табл. 4). Терапiя кверцетином не впливала на динамiку розчинного CD40L та Е-селектину. Спрямованiсть змiн та рiвень цих маркерiв суттево не вщрТзнялися у хворих обох видшених груп.
МПО — це фермент лiзосом нейтрофiлiв, що на-лежить до системи неспецифiчного захисту. МПО синтезуеться тТльки в процес гемопоезу i в дифе-ренцшованих клiтинах не утворюеться. МПО рТд-ко визначаеться в зрiлих моноцитах i практично зникае при перетворенш моноцитiв на тканиннi макрофаги [26]. Фiзiологiчна функцiя МПО поля-гае у формуванш високореактивних прооксидантiв (за наявносп перекису водню МПО призводить до утворення гiпохлорит-анiону) в межах фагосоми i знищеннi мiкроорганiзмiв у клТтинах вродженого iмунiтету [26]. Оксидативний стрес клгтин вродженого iмунiтету у вщповщь на iнфекцiйнi агенти або пошкодження клТтин шшо'1 етюлоги асоцiюеться зТ змiнами лТпТдного метаболiзму, направленого на нейтралТзацТю токсичного ефекту ендотокси-нТв. До певного моменту щ змТни кориснТ в захистТ органТзму вТд ТнфекцТГ. Проте зТ збТльшенням сили i тривалостТ патолопчного процесу збТльшуеться i ризик розвитку атеросклерозу за рахунок стимуля-цТ1 окислення лшопроте'гшв. ЦТ змТни вТдбуваються в результата порушення про- та антиоксидантно'1 рiвноваги, а також функщонально'1 активноси клТтин вродженого ТмунТтету [27]. Як висококатюнний бТлок, МПО здатна зв'язуватися з електронегатив-ними поверхнями, такими як ендотелТальна стш-ка, лшопротеши або протеоглТкани [28]. В експе-риментальних роботах показано, що при гострому запаленш МПО видТляеться фагоцитами в крово-носне русло, може визначатися на ендотелТальнш поверхнТ, в середин ендотелТальних клТтин i в суб-ендотелТальному просторТ. ОксидативнТ реакцТГ, що каталТзуе субендотелТально-локалТзована МПО, спричинюють ендотелТальну дисфункцТю [29, 30]. Отже, МПО може моделювати запалення у судин-нш стТнцТ також шляхом регуляцТГ бюдоступносп NO [31]. КрТм цього, МПО взаемодТе з тромбоцитами й активуе 1х набагато сильнТше, нтж класичнТ активатори тромбоцитТв [32].
У хворих зТ стабшьною стенокардТею в середньо-му по групТ вмют МПО був значно вищим, нтж у
Таблиця 4. Динамка маркер1в системного запалення та ендотел1ально1 функци у хворих iз ГКС
з елевац!ею ST залежно вд терапИ
Показник 1-ша група (n = 64) 2-га група (n = 30)
1-ша доба 7-ма доба P 1-ша доба 7-ма доба P
К-ть хворих Значен-ня по-казника К-ть хворих Значення показни-ка К-ть хво-рих Значення показника К-ть хворих Значен-ня показ-ника
ФВБ, МО/дл 18 139,6 ± 11,6 18 124,9 ± 10,0 0,084 23 146,7 ± 11,6 23 135,1 ± 10,0 0,058
VEGF, пкг/мл 17 149,3 ± 47,2 17 396,0 ± 64,7* 0,002 18 134,1 ± 50,6 18 196,4 ± 49,9 0,373
СРБ, г/л 58 5,5 ± 0,8 58 6,5 ± 0,7 0,228 26 5,8 ± 0,5 26 7,8 ± 0,7 0,097
SCD40L, пкг/мл 17 4,6 ± 1,0 17 5,7 ± 0,8 0,380 18 4,0 ± 0,7 18 4,0 ± 0,6 0,989
E-селектин, нг/мл 17 55,2 ± 6,8 17 42,0 ± 5,9 0,049 18 52,6 ± 6,0 18 42,4 ± 5,1 0,043
МПО, нг/мл 41 611,7 ± 83,3 41 382,4 ± 65,4 0,013 14 525,9 ± 122,3 14 437,6 ± 104,8 0,210
Примтка: * — р < 0,05 при пор1внянн1 мж групами.
rpyni контролю (вщповщно 218,4 ± 30,9 нг/мл проти 74,5 ± 16,3 нг/мл, р < 0,05). Пщвищення даного по-казника у хворих 3i стабiльними формами 1ХС вщ-значали й iншi автори [29].
У нашому дослiдженнi рiвень МПО на 1-шу добу визначався у 60 хворих, повторне визначення МПО на 7-му добу проведено у 55 хворих (41 хворий з 1-1 групи та 14 хворих з 2-1 групи). Вмют МПО у веноз-нiй кровi хворих iз ГКС на 1-шу добу був значно ви-щий, нж у хворих зi стабiльною стенокардieю та у грyпi контролю, i становив 606,0 ± 59,3 нг/мл (31,9— 1870,0 нг/мл).
Отриманi результати збпаються з даними по-передшх дослiджень. Так, у дослiдженнi M. Graner та ствавт. у пащенпв iз болем у грyднiй клггщ саме початковий рiвень МПО був найбгльш чутливим маркером для ранньо'1 дiагностики ГКС [33]. Крiм цього, в шшому дослщженш високий рiвень МПО
40
% 35
30
те
ар 25
о
ов 20
еч
л
п а 15
р
ет м 10
(U
ь 5
ри 0
П
-5
-10
Кoреляцiя: r = -0,4614
3
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Вмют МПО в плаз1^ KpoBi (нг/мл)
ж. 95% довiрчий штервал
Рисунок 1. Кореляц1я мж умстом МПО в плазм'1 кров1 та ступенем приросту дiаметра плечовоi артери у в'щпов'щь на пробу з реактивною пперемieю на 1-шу добу Г1М з елевац1ею сегмента ST
в плазмi кровi хворих iз Г1М був незалежним маркером розвитку серцево-судинних подш протягом двох роюв спостереження. У дослщженш CAPTURE рiвень МПО > 350 мкг/л у сукуиносп з тдвищенням рiвня тропонiну Т, плацентарного фактора росту та зниженням 1Л-10 (мультимаркерний пщхвд) були незалежними предикторами розвитку смерп та нефатального шфаркту мiокарда протягом тривалого спостереження.
Ми провели оцшку результатiв проби з реактивною гiперемiею залежно вiд рiвня МПО. Аналiз отриманих даних показав наявнють тiсного оборотного кореляцшного зв'язку (r = —0,46; p = 0,006) м1ж умiстом МПО в плазмi кровi та ступенем приросту дiаметра плечово! артерГ! на 1-шу добу Г1М з елева-цiею ST (рис. 1). Впм на 7-му добу вГд розвитку Г1М кореляцiя м1ж рiвнем МПО та результатами проби з реактивною гiперемiею була вщсутня (r = —0,20; p = 0,309).
Аналiз залежностi змiн результатiв проби з реактивною гiперемiею протягом госштального перiоду вiд динамiки рiвня МПО в плазмi кровi у хворих iз ГКС виявив тiсний та оборотний зв'язок (r = —0,4; p < 0,05, Spearman test). Спрямованють змiн у кожного окремого пащента показана на рис. 2.
У пащенпв iз Г1М зi зниженням рiвня МПО вГд 1-! до 7-! доби лГкування вГдзначали вiрогiдне збГль-шення приросту дiаметра плечово! артери у вщпо-вiдь на проведення проби з реактивною гiперемiею (6,15 ± 3,49 % на 1-шу добу проти 9,67 ± 5,86 % на 7-му добу, p < 0,05). У зв'язку з невеликою кглькютю хворих зГ сталим рГвнем чи збГльшенням рГвня МПО протягом госпггального перГоду в динамГцГ спостереження не було виявлено вГрогГдних змш у результатах проби з реактивною гшеремГею. ВтГм прирГст дГаметра плечово! артерГ! на 7-му добу у пащенпв ще! групи був значно нижчим, н1ж у пащенпв зГ зниженням МПО (4,48 ± 5,19 % проти 9,67 ± 5,86 %, р = 0,022) за вщсутносп суттевих вщмшностей приросту на 1-шу добу (табл. 5). Отже, зниження рГвня
Рисунок 2. Зм1ни результата проби з реактивною пперемieю в динам1ц1 госптального пер1оду у хворих '¡з ГКС залежно в 'щ динамки р1вня МПО в плазм '1 кровi: А — зменшення р1вня МПО; Б — збльшення
або сталий р1вень МПО
МПО в плазмТ кровТ з 1-1 до 7-1 доби у нашому досль дженнТ асощювалося з покращенням, а вТдсутнТсть змш чи збТльшення вмТсту цього ферменту — з по-гТршенням функцп ендотелТю в динамТцТ спостере-ження.
РанТше було показано, що кверцетин знижуе рь вень МПО в нейтрофшах периферично'1 кровТ хворих Тз ГКС [34], але динамТка МПО в плазмТ хворих на фот прийому кверцетину не вивчалася. З вТдомих лТтера-турних джерел немае жодно'1 роботи, у як1й би проводили аналТз тераий на рТвень МПО в плазмТ кровТ.
У нашому дослщженш початковий рТвень МПО у плазмТ кровТ хворих Тз Г1М в обох видТлених гру-пах суттево не вщрТзнявся (611,7 ± 83,3 нг/мл у 1-й груш проти 525,9 ± 122,3 нг/мл у 2-й груш вщповщно, p = 0,603). Додавання кверцетину до базисно'1 терапТ1 Г1М у середньому супроводжу-валося значним зниженням рТвня МПО в плазмТ кровТ на 7-му добу (611,7 ± 83,3 нг/мл на 1-шу добу проти 382,4 ± 65,4 нг/мл на 7-му добу, р = 0,013) лжування, в той же час у хворих контрольно! гру-пи значного зниження рТвня МПО не спостерь галося (525,9 ± 122,3 нг/мл на 1-шу добу проти 437,6 ± 104,8нг/мл на 7-му добу, р = 0,210). Деталь-ний аналТз динамжи рТвня МПО на фонТ прийому кверцетину виявив, що дтя препарату щодо рТвня МПО була неоднозначною i залежала в1д початко-вого рТвня ферменту. У пащенпв ГКС Тз початково нормальним рТвнем МПО в плазмТ кровТ (< 120 нг/мл) у динамТцТ лТкування спостерпалася тенденцТя до збТльшення даного показника (90,6 ± 6,5 нг/мл на 1-шу добу проти 287,8 ± 82,6 нг/мл на 7-му добу, р = 0,061); у пащенпв Тз помТрно пщвищеним або ви-
соким початковим рТвнем МПО, навпаки, реестру-вали зниження рТвня ферменту (738,1 ± 91,4 нг/мл на 1-шу добу проти 405,3 ± 78,8 нг/мл на 7-му добу, р = 0,002), але тшьки приблизно у третини хворих показник знижувався до нормальних величин.
Отримаш результати показали шдвищення вмТсту МПО в плазмТ кровТ хворих Тз 1ХС. Разом Тз тим, якщо у хворих з1 стабшьними формами 1ХС рТвень МПО був помТрно пщвищений, то у хворих Тз ГКС з елеващею ST ютотно варТював. Б1льш1сть пащен-т1в Тз ГКС мали дуже високий рТвень МПО у плазмТ кровТ (> 300 нг/мл), але незначна частина хворих (19,5 %) характеризувалася нормальними показни-ками рТвня цього ферменту (< 120 нг/мл). Призна-чення кверцетину дозволяло ютотно зменшити се-реднш рТвень МПО у плазмТ кровТ хворих з ГКС.
АналТз клшТчного перебТгу Г1М у видшених гру-пах пащенив наведено в табл. 6.
Досить мала вибТрка хворих та нетривалий перТод спостереження (7—10 дн1в) не дозволили нам визна-чити суттевТ в1дм1нност1 за частотою ускладнень гос-пТтального перТоду захворювання в обох видшених групах. ХворТ, яким додатково до базисно'1 терапТ1 призначався кверцетин, характеризувалися змен-шенням проявТв ГЛШН протягом спостереження.
Таким чином, шгибггор 5-лТпоксигенази кверцетин у хворих на Г1М з елеващею сегмента ST не справляе додаткового протизапального ефекту, але позитивно впливае на функщю ендотелТю та мае ан-тиоксидатнТ властивостТ (зниження рТвня МПО), що обумовлюе тенденщю до зменшення внутршньо-госпТтальних ускладнень на фонТ прийому кверцетину навТть в умовах сучасно! терапТ1 ГКС.
Таблиця 5. Результати проби з реактивною пперем1ею в динам1ц1 госптального пероду у хворих ¡з ГКС
залежно вд динамки рвня МПО в плазм¡ кров¡
Показник Прирют дiаметра плечово! артерп на 1-шу добу, % Прирют дiаметра плечово! артерй' на 7-му добу, % P
Зниження вмюту МПО 6,15 ± 3,49 9,67 ± 5,86 0,036
Сталий рiвень МПО 4,99 ± 8,06 3,97 ± 6,75 0,513
Збтьшення вмюту МПО 12,03 ± 12,34 4,91 ± 4,14 0,309
Сталий рiвень чи збтьшення вмюту МПО 8,83 ± 10,75 4,48 ± 5,19* 0,239
Примтка: * — p < 0,05 при пор¡внянн¡ з пацентами з'1 зниженням вмсту МПО в динамц спостереження.
Таблиця 6. Перебг госптального перюду захворювання
Показники 1-ша група (n = 64) 2-га група (n = 30) P
Абс. % Абс. %
ГЛШН (Killip 2-3) 1-ша доба 9 14,1 7 23,3 0,270
3-тя доба 5 7,8 6 20,0 0,049
5-та доба 5 7,8 2 6,7 0,846
Порушення ритму ФШ/ШТ 4 6,3 2 6,7 0,939
та провiдностi АВ-блокада 2-3 ст. 2 3,1 2 6,7 0,433
ФП 2 3,1 1 4,17 0,335
Рання постшфарктна стенокардiя 8 9,30 2 8,33 0,885
Рецидив1М 1 1,1 1 4,17 0,335
Примтки: ФШ — фбриляця шлуночюв; ШТ — шлуночкова тах'кард'т; ФП — фбриляця передсердь.
Список л1тератури
1. Parkhomenko A.N., Kozhukhov S.N., Irkin O.I. et al. Cardioprotective effects of 5-lipoxigenase inhibitor quercetine in thrombo-lysedpatients with acute myocardial infarction //XXII Congress of the European Society of Cardiology. Amsterdam (The Netherlands). — 2000. — Europ. Heart J. — 2000. — Vol. 21. (suppl.). — P. 476.
2. Пархоменко А.Н, Иркин О.И., Кожухов С.Н. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ише-мии-реперфузии в эксперименте и клинической практике//Лжи УкраГни. — 2002. — № 7-8. — С. 2-11.
3. Moybenko O., Dosenko V., Parkhomenko O. Endogenous mechanisms of cardioprotection as basis of nosotropic therapy of diseases of heart. — К.: Naukova dumka, 2008.
4. Нормативно-директивт документи МОЗ Украши. 1нструкщя для медичного застосування препарату Кверцетин // http://moz.docs.kiev.ua/likiview.php7id = 8711
5. Verweij C.L. Biosynthesis of human von Willebrand factor // Haemostasis. — 1988. — Vol. 18. — P. 224-245.
6. Mannucci P.M. von Willebrand factor: a marker of endothelial damage?//Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1998. — Vol. 18. — P. 1359-1362.
7. Prentice C.R.M. Platelets and atherosclerosis // Eur. Heart J. — 1999. — Vol. 1, Suppl. A.. — P. 3A-7A.
8. Rodeghiero F, Castaman G. The von Willebrand factor //Res. Clin. Lab. — 1990. — Vol. 20. — P. 143-153.
9. Varo N., de Lemos J.A., Libby P. et al. Soluble CD40L: Risk Prediction After Acute Coronary Syndromes // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 1049-1052.
10. Tischer E, Mitchell R., Hartman T. et al. The human gene for vascular endothelial growth factor. Multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing// J. Biol. Chem. — 1991. — Vol. 266(18). — P. 11947-54.
11. Tsao K.C., Chang P.Y., LiC.C. et al. Development ofa microplate ELISA for circulating E-selectin: assay characterization, comparison with a commercial kit, wand establishment of normal reference values// J. Clin. Lab. Anal. — 2003. — Vol. 17(3). — P. 97-101.
12. Chang P.Y., Wu T.L., Hung C.C. et al. Development of an ELISA for myeloperoxidase on microplate: normal reference values and effect of temperature on specimen preparation // Clin. Chim. Acta. — 2006. — Vol. 373(1-2). — P. 158-63.
13. Thijssen D.H., Black M.A., Pyke K.E. et al. Assessment of flow — mediated dilation in humans: a methodological and physiological guideline // American Journal of Physiology. — 2011. — Vol. 300. — P. 2-12.
14. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk ofatherosclerosis // Lancet. — 1992. — Vol. 340. — P. 1111-1115.
15. Killip T., Kimbal J.T. Triatment of miocardial infarction in a coronary care unit a two year experientse with 250patients //Am. J. Cardiol. — 1967. — Vol. 20. — 457-464.
16. StatSoft, Inc. (2004). Statistica (data analysis software system), version 7. www.statsoft.com.
17. Heeschen C, Dimmeler S., Hamm C.W. et al. Prognostic significance ofangiogenic growth factor serum levels in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 524530.
18. Zhao T., Zhao W., Chen Y. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A: role on cardiac angiogenesis following myocardial infarction //Microvasc. Res. — 2010. — Vol. 80(2). — P. 188-94.
19. Miyagi Y., Chiu L.L., Cimini M. et al. Biodegradable collagen patch with covalently immobilized VEGF for myocardial repair//Bio-materials. — 2011. — № 32. — Р. 1280-1290.
20. Yang Y., Shi C., Hou X. et al. Modified VEGF targets the ischemic myocardium and promotes functional recovery after myocardial infarction // J. Control. Release. — 2015. — Vol. 213. — P. 27-35.
21. Henn V., Slupsky J.R., Gräfe M. et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells// Nature. — 1998. — Vol. 5; 391(6667). — P. 591-594.
22. Inwald D.P., McDowall A., Peters M.J. et al. CD40 is constitu-tively expressed on platelets and provides a novel mechanism for platelet activation //Circ. Res. — 2003. — Vol. 16; 92. — P. 1041-1048.
23. Henn V., Slupsky J.R., Gräfe M. et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells// Nature. — 1998. — Vol. 5; 391(6667). — P. 591-594.
24. Талаева, Т.В. Механизмы взаимодействия клеток крови и сосудистой стенки в реализации воспалительного и иммунного ответов / Т.В. Талаева // Укратський ревматологiчний журнал. — 2001. — № 3-4 (5-6). — С. 45-52.
25. Alamanda V. et al. Nicotine-mediated induction of E-selectin in aortic endothelial cells requires Src kinase and E2F1 transcriptional activity // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2012. — Vol. 418, № 1. — P. 56-61.
26. Klebanoff S. Myeloperoxidase: Friend and foe // J. Leuc. Biol. — 2005. — Vol. 77(5). — P. 598-625.
27. Peluso I., Morabito G, Urban L., Ioannone F., Serafini M. Oxidative stress in atherosclerosis development: the central role of LDL and oxidative burst // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. — 2012. — Vol. 12(4). — P. 351-60.
28. Ruleva N., Zvyaginceva M, Dugin S. Myeloperoxidase: biological functions and clinical value // Modern scientific technologies. — 2007. — Vol. 8. — P. 11-14. [Russian]
29. Alipour A., Ribalta J., Njo T., Janssen H., Birnie E., van Miltenburg A., Elte J., Castro C. Trans-vessel gradient of myeloperoxidase in coronary artery disease//Eur. J. Clin. Invest. — 2013. — Vol. 43(9). — P. 920-5.
30. Patterson E., Fraser D., Capretta A., Potter R., Cepinskas G. Carbon monoxide-releasing molecule 3 inhibits myeloperoxidase and protects against MPO-induced vascular endothelial cell activation/ dysfunction // Free Radic. Biol. Med. — 2014. — Vol. 26 (70C). — P. 167-73.
31. Eiserich J.P.1, Baldus S., Brennan M.L. et al. Myeloperoxidase, a leukocyte-derived vascular NO oxidase // Science. — 2002 Jun 28. — Vol. 296(5577). — P. 2391-4.
32. Kolarova H., Klinke A., Kremserova S., Adam M., Pekaro-va M., Baldus S., Eiserich J., Kubala L. Myeloperoxidase induces the priming of platelets // Free Radic. Biol. Med. — 2013 Aug. — Vol. 61. — P. 357-69.
33. GranerM., Tikkanen E., Rimpila O, Tikkanen H., Ripatti S., Lokki M., Niemen M, Taskinen M, Sinisalo J. Diagnostic efficacy of myeloperoxidase to identify acute coronary syndrome in subjects with chest pain //Ann. Med. — 2013 Jun. — Vol. 45(4). — P. 322-7.
34. Ryzhkova N., Gavrilenko T., Parkhomenko O., Kozhukhov S. Metabolic activity of neutrocytes and the ways of it are possible correction at ofpatients from by the acute coronary syndrom // Fiziol. J. — 2011. — Vol. 57(2). — P. 35-42. [Ukrainian]
Отримано 25.11.15 ■
Аутай Я.М., Пархоменко A.M., Рыжкова H.A., Гавриленко Т.И., Иркин А.И., Кожухов С.М., Степура A.A., Белый А-А. ГУ «ННЦ «Институт карАиологии имени академика H.A. Стражеско», отдел реанимации и интенсивной терапии, г. Киев
ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ВНУТРИВЕННЫМ ИНГИБИТОРОМ 5-ЛИПОКСИГЕНАЗЫ КВЕРЦЕТИНОМ НА ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ, ВЫРАЖЕННОСТЬ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ПРООКСИДАНТНОГО СТРЕССА ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ
МИОКАРДА С ЭЛЕВАЦИЕЙ ST
Резюме. Целью работы была оценка антиоксидатной поксигеназы кверцетина, а также воздействия препарата и противовоспалительной активности ингибитора 5-ли- на функцию эндотелия у пациентов с острым коронар-
ным синдромом (ОКС) с элевацией сегмента ST на электрокардиограмме на фоне современного лечения. Обследованы 94 пациента, поступившие в первые 12 часов с момента развития симптоматики заболевания, которые получили реперфузионную терапию методом первичной ангиопластики. Пациенты были распределены на две группы в соотношении 2 : 1. Дополнительно к базисной терапии ГКС 60 больных получали ингибитор 5-липок-сигеназы кверцетин, 34 пациента составили контрольную группу. Пациенты обеих групп не отличались по основным клинико-анамнестическим показателям, характеристикам инфаркта миокарда и проведенному базисному лечению. Результаты пробы с поток-зависимой вазодила-тацией (ППЗВ) на 1-е сутки в обеих группах не отличались (р = 0,654). В динамике госпитального периода отмечено существенное увеличение прироста диаметра плечевой артерии при ППЗВ в группе кверцетина (6,45 ± 1,02 % на 1-е сутки против 9,96 ± 0,94 % на 7-е сутки соответственно, р = 0,004) при отсутствии изменений в контрольной группе (р = 0,324). Терапия кверцетином существенно не влияла на динамику уровней фактора Виллебранда, растворимого E-селектина, растворимого CD40 лиганда и С-реактивного белка. Отмечено существенное повышение содержания VEGF на 7-е сутки в группе кверцетина (149,3 ± 47,2 пкг/мл в 1-е сутки против 396,0 ± 64,7 пкг/мл на 7-е сутки соответственно, р = 0,002) в отличие от контрольной группы (p = 0,373). Уровень миелопероксидазы
(МПО) в плазме крови больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) на 1-е сутки в обеих выделенных группах существенно не отличался (p = 0,603). Выявлена тесная обратная корреляционная связь (г = —0,46; p = 0,006) между содержанием МПО в плазме крови и результатами ППЗВ на 1-е сутки, а также обратная корреляция между изменениями уровня МПО и изменениями результатов ППЗВ в динамике госпитального периода (г = —0,40; p = 0,01). Терапия кверцетином приводила к значительному снижению уровня МПО в плазме крови больных с ОИМ (611,7 ± 83,3 нг/мл на 1-е сутки против 382,4 ± 65,4 нг/мл на 7-е сутки, р = 0,013), что не наблюдалось в контрольной группе (525,9 ± 122,3 нг/мл на 1-е сутки против 437,6 ± 104,8 нг/мл на 7-е сутки, р = 0,210). По результатам клинического наблюдения, больные, которым дополнительно к базисной терапии назначался кверцетин, характеризовались уменьшением проявлений острой ле-вожелудочковой недостаточности в течение госпитального периода наблюдения. Следовательно, ингибитор 5-липоксигеназы кверцетина больным ОИМ с элеваци-ей сегмента ST не оказывает дополнительного противовоспалительного эффекта, но положительно влияет на функцию эндотелия и имеет антиоксидатные свойства (снижение уровня МПО), что обусловливает тенденцию к уменьшению внутригоспитальных осложнений на фоне приема кверцетина даже в условиях современной терапии ГКС.
Lutai Ya.M., Parkhomeko O.M., Ryzhkova N.O., Havrylenko T.I., Irkin O.I., KozhukhovS.M., Stepura A.O., BilyiD.O.
State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of National
Academy of Medical Sciences of Ukraine», Department of Resuscitation and Intensive Care, Kyiv, Ukraine
EFFECTS OF INTRAVENOUS 5-LIPOXYGENASE INHIBITOR QUERCETIN THERAPY ON ENDOTHELIAL FUNCTION, SEVERITY OF SYSTEMIC INFLAMMATION AND OXIDATIVE STRESS IN ACUTE ST ELEVATION MYOCARDIAL INFARCTION
Summary. The objective was to evaluate the antioxidant and anti-inflammatory activity of 5-lipoxygenase inhibitor querce-tin, as well as the impact of the drug on endothelial function in patients with acute coronary syndrome (ACS) with ST-segment elevation on the electrocardiogram on the background of modern treatment. The study involved 94 patients who were hospitalized within the first 12 hours of developing symptoms of the disease and received reperfusion therapy by primary angioplasty method. Patients were divided into two groups in a ratio of 2 : 1. In addition to the basic treatment for ACS, 60 patients received 5-lipoxygenase inhibitor quercetin, 34 patients were in the control group. Patients in both groups did not differ in main clinical and anamnestic parameters, characteristics of myocardial infarction and basic treatment. Results of tests with flow-dependent vasodilation (FDV) on the 1st day in both groups did not differ (p = 0.654). During hospital period, we marked a significant increase in brachial artery diameter in FDV in corvitin group (6.45 ± 1.02 % on the 1st day against 9.96 ± 0.94 % on the 7th day, respectively, p = 0.004) in the absence of changes in the control group (p = 0.324). Quercetin therapy had not a significant impact on the dynamics of von Willebrand factor, soluble E-selectin, soluble CD40 ligand and C-reactive protein levels. We have detected a significant increase in the content of vascular endothelial growth factor on the 7th day in quercetin group (149.3 ± 47.2 pcg/ml on the 1st day versus 396.0 ± 64.7 pg/ml
on the 7th day, respectively, p = 0.002) as opposed to the control group (p = 0.373). The level of myeloperoxidase (MPO) in the blood plasma of patients with acute myocardial infarction (AMI) on the 1st day in two selected groups did not differ significantly (p = 0.603). We have revealed a strong inverse correlation (r = -0.46; p = 0.006) between MPO content in the blood plasma and results of FDV on the 1st day, as well as an inverse correlation between the changes in MPO level and FDV changes in the dynamics of hospital period (r = -0.40; p = 0.01). Quercetin therapy led to a significant reduction of MPO in the blood plasma of patients with AMI (611.7 ± 83.3 ng/ml on the 1st day versus 382.4 ± 65.4 ng/ml on the 7th day, p = 0.013), which was not observed in the control group (525.9 ± 122.3 ng/ml on the 1st day versus 437.6 ± 104.8 ng/ml on the 7th day, p = 0.210). According to the results of clinical observation, patients who in addition to basic therapy received quercetin were characterized by a decrease in the manifestations of acute left ventricular failure during the hospital period. Thus, the administration of 5-lipoxygenase inhibitor quercetin to AMI patients with ST-segment elevation has not additional anti-inflammatory effect, but has a positive effect on endothelial function and antioxidant properties (reduction of MPO level), which causes downward trend in hospital-acquired complications on the background of quercetin administration, even under modern treatment for ACS.
