CC BY
34
УДК 616.831-005.1-005.4-036.11-085.214.31/.22-036+577.190 В1НИЧУК С.М., ПРОКОП1В М.М, ТРЕПЕТГ.С.
Нацюнальний медичний унверситет ¡мен/ О.О. Богомольца, м. Ки!в
КЛ\Н\ЧНЕ ТА Б\ОХ\М\ЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДОЦ\ЛЬНОСТ\ КОМПЛЕКСНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЦЕРАКСОНУ \ КОРВ\ТИНУ В Л\КУВАНН\ ГОСТРОГО \ШЕМ\ЧНОГО \НСУЛЬТУ
Резюме. Порушення структури та цiлiсностi клтинних мембран — один iз ушверсальних механiзмiв необоротного нейронального ураження тслярозвитку гострого шемiчного нсульту. Уцьому nатофiзiологiчному процеа ключову роль вiдiграють активащя внутршньоклтинних фосфолтаз А2, С, лпоксигеназ, гiдролiз фосфолiпiдiв бiологiчних мембран. Тому для стабшзаци фосфолiпiдного складу мембран, запобкання ¡х руйнуванню важливим е включення до програми лжування гострого шемiчного нсульту лтарських засобiв, як гальмують активацю фосфолтаз, збыьшують синтез мембранних фосфолiпiдiв. До них ^д вiднести Цераксон (цитиколн) i втчизняний препарат Корвтин (кверцетин). Оскыьки вони порзному впливають на бюсинтез окремих фосфолшШв, для тдвищення кшцевого ефекту важливо використовувати комбшацт цих препаратiв. Мета до^дження — вивчити доцыьшсть та клшчну ефектившсть комплексного застосування нейропротекторiв Цераксону й Корвтину порiвняно з монотератею цих препаратiв у лтуванм хворих iз гострим шемiчним iнсультом. У до^дження були залучеш 78 пацiентiв з шсультом середньог тяжкостi. Лкування з використанням Корвтину призначали 21 хворому, Цераксону — 19, комбшацт цих препаратiв — 17 пащентам протягом 10 дiб. До контрольног групи увшшов 21 пащент, яш лтувались стандартною тератею. Клттну ефектившсть оцнювали на 21-шу i 90-ту добу згiдно зi Шкалою тяжкостi iнсульту Нацшнального нституту здоров'я США (NIHSS), модифкованою шкалою Ренкна (мШР), ндексом Бартел (1Б). Показник повного вiдновлення неврологiчних функцш на 90-й день визначили за даними глобального тесту з використанням показни^в трьох шкал: NIHSS, мШР, 1Б. Результати до^дження показали, що комплексна нейропротекщя з використанням Корвтину (кверцетину) й Цераксону (цитиколну) в першi 10 дiб тсля розвитку симптомiв у пацiентiв iз гострим середньотяжким шемiчним iнсультом суттево (на 41,2 %) збыьшуе вiрогiднiсть повного вiдновлення неврологiчних функцт порiвняно з монопротекщею Корвтином — 26,8 % i Цераксоном — 29,6 % на 90-й день спостереження.
Ключовi слова: шемiчний нсульт, фосфолiпiди, фосфолпази, комплексна нейропротекщя, Корвтин (кверцетин), Цераксон (цитиколн).
Як вщомо, найуспшншим 1 едино доказаним способом реканал1заци шфарктзалежно! церебрально! артери тсля тромботично'1 або ембол1чно! оклюзи та вщновлення моз-ково'1 перфузи в критично зниженш шем1зованш дшянщ мозку е тромбол1зис 1з використанням рекомбшантного тканинного активатора плазмшогену. Щоправда, широке використання тромбол1зису обмежуеться через жорстке 4,5-годинне терапевтичне вжно, пщвищений ризик симп-томного внутршньомозкового крововиливу, наявтсть чис-ленних шших протипоказань. До того ж не завжди досяга-еться швидка, повна 1 постшна реканатзащя оклюзовано! артери. Саме тому юнуе нагальна необхщшсть розробки та впровадження терапевтичних стратегш, яю були б спрямо-ваш на бюх1м1чш та молекулярт мехатзми, спровоковаш оклюз1ею та зупинкою надходження енергетичних ресурав (кисню, глюкози, АТФ) до клггин мозку. Це шщше низку
послщовно взаемозв'язаних нейрохiмiчних процеав, що зумовлюють прогресуюче rneMi4He пошкодження тканини мозку протягом бшьш тривалого промiжку часу тсля розвитку iшемiчного шсульту.
З огляду на прогресуючий розвиток вщстрочених патофiзiологiчних процеав своечасне втручання в етапи iшемiчного каскаду, роз'еднання окремих його ланок iз застосуванням лiкарських засобiв могло б запоботи або загальмувати мехатзми, що призводять до загибелi ней-ронiв у дiлянцi iшемiзованоl тканини мозку. Препарати, фармаколопчна дiя яких спрямована на шпбщш iшемiч-ного каскаду на рiзних ланках, називають нейропротек-торами. Медикаментозна нейропротекцiя не обмежуеться вузькими рамками 6-годинного терапевтичного вжна. Для полегшення наслiдкiв iшемiчного iнсульту нейро-протекторнi препарати дощльшше призначати одразу
пiсля появи перших неврологiчних симптомiв, тобто на догоспитальному eTani та продовжувати в умовах стацiонару впродовж 10—14 дiб.
Проте арсенал лiкaрських зaсобiв протекторного ряду обмежений. Тривалий пошук таких зaсобiв не виявив препарату, який був би ефективним при лiкувaннi шсульту в людини. У мультицентрових дослщженнях зaсобiв i3 за-явленою нейропротекторною aктивнiстю встановлено, що бiльшiсть i3 них ефективними були лише в експеримента, у клшчних випробуваннях III фази виявляли ix неефек-тивнiсть або виражеш побiчнi дй' [28, 37].
Водночас помилково було б ставити гад сумшв значен-ня i корисшсть нейропротекцй' для терапй' iнсульту в людей. У тепершнш час продовжуеться III фаза рaндомiзовaного плацебо-контрольованого клШчного дослiджeння сто-совно антиоксидантно'' дй' сечово'' кислоти зi сподiвaнням на можливють досягнення прийнятного спiввiдношeння корист та ризику лiкувaння гострого iшeмiчного iнсульту [18]. Мeтaaнaлiз рeзультaтiв дослщження виявив помiрну eфeктивнiсть цитиколiну в лiкувaннi iшeмiчного шсуль-ту [23]. Результати шшого вiдкритого рaндомiзовaного клШчного дослiджeння показали, що внутрiшньовeннe застосування Корвгтину у лiкувaннi гострого iшeмiчного iнсульту вiрогiдно збiльшуe ймовiрнiсть повного вщнов-лення нeврологiчниx функцiй на 90-й день спостереження [5]. Кшшчне дослщження ефективност Цераксону (цити-колшу) i Корвiтину продовжуеться.
Як вщомо, гострий iшeмiчний iнсульт супроводжуеться синерпчним впливом на оргaнiзм рiзниx пaтофiзiологiчниx мexaнiзмiв. Тому спeцифiкa цього захворювання диктуе не-обxiднiсть застосовувати в лiкувaннi комплекси лiкaрськиx зaсобiв, що ефективнше впливатимуть на взaемозв'язaнi пaтобiоxiмiчнi та молeкулярнi мexaнiзми, що призводять до зaгибeлi нeйронiв iшeмiзовaноi тканини мозку. Крiм того, комплексна медикаментозна нейропротекщя зможе ефек-тивнiшe стимулювати рeпaрaцiю нeйронiв, полiпшувaти плaстичнiсть неуражено'' тканини головного мозку, сприяти активаци полiсинaптичниx м1жнейрональних зв'язкiв.
В останш роки були спроби одночасного використання в лiкувaннi гострого iшeмiчного шсульту три- або двоком-понентно'' комбшацп рiзниx нeйропротeкторiв: цитиколiну, мексидолу та L-лiзину есцинату [11]; Цераксону та актовегшу [6,13]; цитиколiну та шмодипшу [16]. Результати цих неран-домiзовaниx дослщжень свщчать про деякий терапевтичний усшх. У недавно опублiковaнiй робот! [1] повщомляеться, що виправданою може бути комбшащя цитофлaвiну, aктовeгiну, гл!атилшу, а в идеальному вaрiaнтi — й цeрeбролiзинy Автор вважае, що використання цих зaсобiв на догоспитальному eтaпi та застосування 'х у певнш послiдовностi розширюе меж! терапевтичного вжна. На наш погляд, така комбшащя лжарських прeпaрaтiв не враховуе eкономiчнi витрати на лiкувaння хворого i те, як вони стввщносяться з кiнцeвими результатами вщновлення втрачених функцш пщ впливом нейропротекторного комплексу. До того ж ефектившсть деяких компонeнтiв запропоновано'' комбшацп, зокрема це-рeбролiзину, не пщтверджена результатами великого слшого плацебо-контрольованого багатоцентрового клшчного дослщження CASTA (Cerebrolysin in patients with Acute Ischemic Stroke in Asia), як! доповщались у Сeулi (Швденна Корея) у
2010 р. на 7-му Всесвггаьому KOHrpeci з шсульту. На вщмшу вiд попередшх спостережень i3 позитивними результатами застосування цеpебpолiзину в лжуванш гострого iшемiчного iнсульту [12, 31] дослiдження CASTA, яке Грунтувалось на обстеженнi 1059 пащенлв з iнсультом помipноi тяжкост i на аналiзi паpаметpiв Шкали тяжкостi iнсульту Нацiонального iнституту здоров'я США (NIHSS), модифiкованоi' шкали Ренина (мШР), iндексу Бартел (1Б) (глобальний тест (ГТ)), на 90-й день спостереження показало вщсутшсть ефекту вщ застосованого 10-денного внутpiшньовенного курсового введення цеpебpолiзину по 30 мл хворим на гострий ше-мiчний шсульт. У штучно видiленiй гpупi тяжкого шсульту виявлена лише позитивна тенденщя до полшшення (World Stroke Congress, Seoul, South Korea, October, 2010).
Отже, ефектившсть застосованих нейpопpотектоpiв (за винятком цитиколшу) та ix комбшацш не доведена результатами pандомiзованиx плацебо-контрольованих клтчних випробувань. Тому й дои актуальною залиша-еться проблема адекватного пщбору та комбiнування ней-ропротекторних засобiв, якi могли б забезпечити ефект синерпчносп, вищий ступiнь ефективност лiкування гострого iшемiчного iнсульту.
naio6ioxiMi4Hi та молекулярн мехашзми ураження irneMi30BaH0i тканини мозку
Як вiдомо, енергетичний дефiцит iшемiзованоi тканини мозку та надмipна глутаматна стимуляцiя зумовлюють масивне входження iонiв кальцiю всередину нейрошв, роз-виток Са2+-шдуковано1 ексайтотоксичносп, що спричиняе активацiю внутpiшньоклiтинниx фосфолшаз А^ С i гiдpолiз фосфолшщв (ФЛ) клiтинниx мембран до вшьних жирних кислот — аpаxiдоновоi кислоти [17].
Надалi каскад вiдстpочениx патофiзiологiчниx меха-нiзмiв пiсля розвитку гострого iшемiчного iнсульту по-глиблюеться внаслщок активаци цитозольних фосфолiпаз, лiпоксигеназ та протеаз, мжроглп, залучення запальних клгтин, утворення реактивних форм кисню, розвитку не-керовано'1' та некомпенсовано! продукци вiльниx pадикалiв, ослаблення ендогенно'1' системи антиоксидантного захисту нейpонiв, iнiцiацii апоптозу, що спричиняе розширення зони шфарктного ядра [39].
Вiдстpоченi патофiзiологiчнi процеси розглядають як прозапальну pеакцiю тканини мозку на вогнище iшемii, що супроводжуеться активащею катаболiчниx мембран-них феpментiв iз надлишковим утворенням арахщоново1 кислоти та ii патогенних похщних (рис. 1).
Вмiст аpаxiдоновоi кислоти у тканиш головного мозку у здорових людей дуже низький. В умовах гостро'1' церебрально! шемп вона вивiльняеться iз мембранних фосфолшщв двома шляхами: iз фосфатидилхолту (ФХ) — каталiзуеться кальцiйзалежним ферментом фосфолшазою А2 [26] та iз фосфатидилшозиту (Ф1) — за участю особливо! фос-фодiестеpази типу фосфолiпази С [8]. Далi вiдбуваеться перетворення арахщоново1 кислоти двома шляхами: ци-клооксигеназним — за допомогою ферменту циклоокси-генази-2 (ЦОГ-2) або лiпоксигеназним, що каталiзуеться ферментом 5-лiпоксигеназою. Каскад цих перетворень зумовлюе надлишкове утворення високоактивних бюло-
Активащя потенц1ал-залежних Ca2* канал1в
Порушення функцп ¡онних Hacocie
Рисунок 1. Нейрох1м1чн1 процеси в нервовй кл1тин1 псля ¡шем1чного ушкодження тканини мозку
Дефщит енергм глутаматна стимул я ц1я пщвищення р1вня внутршньокттинноУ концентрацм ioHiB Ca2*, Na*, СГ
Активащя фосфолшаз А2 та С гщрол1з фосфолшщних мембран нейрошв до вшьних жирних кислот
Фосфолшаза А2
Фосфатидилхолш
Фосфолшаза С
Фосфатидилшозит
АРАХЩОНОВА КИСЛОТА
Циклооксигеназа-2
\
Цикшчш ендопероксиди (ПГ G2, ПГ Н2)
5-лшоксигеназа
5-ГПЕТЕ 5-ГЕТЕ
Простациклш-синтетаза
—J
Простагландини: ПГ Е2, ПГ F2a, ПГ D2, ПГА,, ПГ I,
Тромбоксан-
синтетаза \
Тромбоксани:
ТА
Лейкотр1ени: ЛТ А4, ЛТ В41 ЛТ С.
X
ЛШОКСИНИ — прозапальш бшков1 мед1атори
5-ГПЕТЕ — гщропероксюйкозотетраенова кислота 5-ГЕТЕ — гщроокаейкозотетраенова кислота
Рисунок 2. Деградаця фосфол'т'щ'ш клтинних мембран нейронiв! надлишкове утворення арахдоновоi кислоти та ii патогенних похдних псля розвитку гостроi церебральноi шемП'
гiчних субстанцiй — ейкозанощв, серед яких вид1ляють три основнi групи: простагландини (ПГ), тромбоксани (ТХ), лейкотрieни (ЛТ). Всi вони е локальними гормонами i по-глиблюють ураження ГшемГзовано! тканини мозку. Отже, змши активностi ферментiв фосфолiпази А i С вiдiграють важливу роль в ушкодженш тканини головного мозку шсля гостро! церебрально! iшемii [41, 33].
Пгд впливом циклооксигенази з арахгдоново! кислоти синтезуються значна кiлькiсть простагландишв i тром-боксанiв, а пгд дiею лiпоксигенази — лейкотрiени, що справляють нейротоксичну дiю (рис. 2).
Ейкозано!ди — це окисленi похщш полiненасичених жирних кислот: ейкозотрГеново! (С20:3), арахщоново! (С20:4), ейкозопентаеново! (С30:5). В органiзмi людини головним попередником патогенних ейкозанощв е арахгдо-нова кислота. За функщею вони рiзнi. Зокрема, пгдвид про-стагландинiв — простациклш iнгiбуе агрегацгю тромбоцитiв, сприяе вазодилатацГ! судин, знижуе артерiальний тиск (АТ). Водночас тромбоксан А2 стимулюе агрегащю тромбоцитiв, зумовлюе вазоконстрикцiю, пiдвищуе рiвень АТ. Лейко-трiени мають виражену проагрегантну i хемоатрактантну дiю, зумовлюють адгезiю лейкоцитiв до ендотелiю венул, дiапедез, пiдвищують судинну проникнiсть, активують продукщю прозапальних б1лкових медiаторiв, викликають запальну в!дпов!дь тканини, набряк, стимулюють активнiсть ферменту циклооксигенази-2 з наступним п!дсиленням синтезу простациклiнсинтетази, тромбоксансинтетази, збшьшенням продукцГ! тромбоксану А2, простациклiну та шших простагландинiв. Лейкотрiени зумовлюють також рiзку активацiю процесiв пероксидного окислення лiпiдiв бiомембран з утворенням токсичних клгганних вiльних кисневих радикалiв (ггдроксил-радикал, супероксидний анiон-радикал, монооксид азоту та продукт !х взаемодГ! — пероксиштрит), що призводить до ослаблення захисних систем i розщеплення внутрiшньоклiтинних структур (ДНК, бглкгв, фосфолiпiдiв), руйнацГ! цитоскелета, а вгдтак i до необоротного ураження нейрошв [19, 39, 20].
У свито наведених даних на сьогодш з метою полш-шення лiкування гострих iшемiчних порушень мозкового кровообГгу проводиться активний пошук адекватних комбшацш лiкарських засобiв ефективного гальмування деградацГ! фосфолiпiдiв клiтинних мембран, утворення арахгдоново! кислоти та !! патогенних похгдних — лейкотрь енiв i ейкозано!дiв, зменшення продукцГ! в1льних радика-лiв. Комплексне застосування нейропротекторних засобiв повинно передбачати корекцiю активностi ендогенних механiзмiв, якi у фiзiологiчних умовах е регуляторними, а в патолопчних — зумовлюють руйнування бiологiчних мембран нейрошв, а вщтак !х загибель.
Збереження структури \ функц\Т 6\олог\чних мембран — важливий напрямок нейропротекц\Т
Як вiдомо, основними компонентами бiологiчних мембран е лiпiдний бiшар, бшки i вуглеводи. Лiпiди становлять структурну основу й забезпечують функщ-онування клгганних мембран, виконують функцiю дь електрикiв (електрична iзоляцiя), захисну й регуляторну функцГ! [2].
У нервовш тканинi порiвняно з iншими тканинами людського оргашзму вмiст лiпiдiв дуже високий; особливо багатий на лшщи головний мозок (до 60 %). Серед основних клаав лшщв бюлопчних мембран найпошире-нiшi глщерофосфолшщи. Найпростiшим представником глiцерофосфолiпiдiв е фосфатидова кислота (ФК), що е важливим пром1жним попередником у бiосинтезi фосфо-лiпiдiв. У клiтинах рiзних тканин основними лшщними компонентами бiологiчних мембран уих ссавцiв е такi фосфолшгди: фосфатидилхолiн (лецитин), фосфатиди-лiнозит, фосфатидилетаноламш (ФЕА) (кефалiн), фосфа-тидилсерин, сфшгомГелш (СМ) [3, 9].
Фосфатидилхолш е головним лшщним компонентом бiологiчних мембран клгган вищих тварин i рослин, його вмют сягае понад 50 % вгд загально! кiлькостi вах фосфо-лiпiдiв. У руйнуваннi клгганних мембран пiсля гострого iшемiчного шсульту та при хрошчних невролопчних за-хворюваннях ключову роль вiдiграе катаболiзм головного мембранного ФЛ — фосфатидилхолшу [30]. ГгдролГз ФХ здебiльшого зумовлений активацiею цитозольно! фосфо-лiпази А^ яка розщеплюе його на арахгдонову кислоту, а перетворення Г! циклооксигеназним шляхом призводить до утворення ейкозанощв (простагландин, тромбоксан А2) [26]. Ц похщш впливають на життедiяльнiсть клГгани, шщтють процес запалення [30]. Дефщит ФХ стимулюе процес апоптозу [32]. Отже, змши активност фосфолiпази А (iнгiбування або гiперстимуляцiя) вiдiграють виршальну роль в ураженнi мембранних фосфолшщв нейронiв центрально! нервово! системи [27].
Фосфатидилшозит також е важливим компонентом бюлопчних мембран майже вс1х тварин г рослинних тканин. Особливо багато Ф1 мютиться в мозку ссавщв. Фосфошозитиди вщграють важливу роль у контролГ мембранно-цитозольних процесГв, мембранного транспорту медГаторГв, забезпеченш внутршньоядерних процес1в, регуляц!! проникност! мембран [25]. ГгдролГз Ф1 каталГзуе особлива фосфодГестераза типу ферменту фосфолшази С. Мщацш активност! цього ензиму опосередковуеться стимулящею мускаринових холшорецеп-торГв М1, М3 Г М5 пщтитв, нейромедГаторами, посиленням Са2+-залежних процесГв [21, 34]. ГгдролГз Ф1 посилюеться також Са2+-залежною фосфолшазою Аз.
Продуктами розщеплення Ф1 е два ключових вторинних месенджери — дГацилглщерин та фосфошозитол. Останнш зумовлюе пгдвищення внутрГшньоклгганно! концентрацГ! Са2+ в рГзних органах Г тканинах, а дГацилглщерин активуе проте!нкГназу С, що блокуе калГевГ канали, рГзш клГтиннГ ферменти, а також вбудовуеться в мембрани Г фосфорилюе рГзш мембраннГ бГлки-мГшенГ [2]. ПГд дГею фосфолГпази С утворюеться арахГдонова кислота, що каталГзуеться ферментом 5-лшоксигеназою з утворенням високоактивних бГологГчних субстанцш — лейкотрГенГв [8]. Таким чином, гшерактиващя фосфатидилГнозитного каскаду вГдГграе важливу роль в ураженш клГтинних мембран та виникненш патологГчних змГн у нейронах головного мозку.
Фосфатидилетаноламш е головним лшгдним компонентом бщьшосп бГологГчних мембран. Порушення процесу ФЕА вщграе роль у виникненш ексайтоток-сичностГ, зумовлено! активацГею NMDA-глутаматних рецепторГв [4].
Фосфатидилсерин вiдiграe важливу роль у процесах клгганно! сигналiзацii та апоптозу. BiH контролюе також вившьнення ацетилхолiну, допамiну i норадреналiну [29], вщграе ключову роль у мехашзмах фагоцитозу нейронiв мiкроглiею в разi ix ураження [24].
Сфшгомieлш також контролюе важливi фiзiологiчнi функц!! в клггинах центрально! нервово! системи. Неконт-рольоване посилення катаболiзму СМ може призвести до загибелi нейронiв тсля гостро! церебрально! iшемii [38].
Проведений аналiз свщчить, що фосфолiпiди е важли-вими складовими клiтинниx мембран усгх ссавцiв. Водночас дисрегуляцiя метаболiзму мембранних ФЛ може зумовлювати порушення структури й функцi! клiтинниx мембран, а вщтак i загибель уражених нейрон1в при гострих i хротчних церебро-васкулярних захворюваннях, травматичних ураженнях головного i спинного мозку тощо. Тому нормалiзацiя i стабшзащя фосфолiпiдного складу клiтинниx мембран, вщновлення !х функц!! е обГрунтованим i одним з найперспективнiшиx на-прямк!в нейропротекц!! при мозкових iнсультаx.
ОбГрунтування дощльносп використання комбшаци Цераксону i Корв^ину
Як уже зазначалось, дефщит енерг!! й вичерпування запасiв АТФ тсля розвитку гострого iшемiчного шсульту зумовлюе ендогенну активацiю катаболiчниx ферментав фосфолiпаз Aj, С, лiпоксигеназ, циклооксигеназ, що спри-чиняе гiдролiз фосфолшщв енергозалежних клiтинниx мембран до вшьних жирних кислот, порушення !х цшснос-тi — одного з ушверсальних меxанiзмiв загибелi нейронiв iшемiзовано! тканини мозку. У цьому процес ключову роль вщграють катаболiзм головного мембранного фосфоль пiду — фосфатидилxолiну [30], а також нейротоксичшсть метаболiтiв шшого ФЛ — фосфатидилiнозиту [36].
З огляду на наведенi данi при виборi оптимально! комбь нац!! нейропротектор!в для лiкування гострого iшемiчного шсульту необидно передбачати включения до терапевтич-ного комплексу лжарських засобiв, що гальмують акгивацiю фосфолiпази Aj, С, лшоксигенази, циклооксигенази, збшь-шують продукцш мембранних фосфолiпiдiв, в!дновлюють функцiю нейрональних мембран. До таких препарапв можна зарахувати Цераксон (цитиколiн, цитидиндифосфат (ЦДФ) — xолiн) виробництва компан!! Ferrer International (1спан!я) i препарат Корвгган виробництва ЗАТ НВЦ «Борщапвський х!м!ко-фармацевтичний завод» (Укра!на).
Протекторна д!я Цераксону Грунтуеться на доведених меxанiзмаx д!! препарату [40]: запобiгае руйнуванню кль тинних мембран, вщновлюе !х структурну цшсшсть, п!д-силюе мехашзми нейропластичноста за рахунок стимуляц!! синтезу фосфатидилхолшу; шпбуе продукщю вшьних радикал!в, активуе систему внутршньоклгганного анти-оксидантного захисту; зменшуе надлишкове вившьнення з аксональних термшалей ексайтотоксишв, шпбуе апоптоз нейрошв при гострш церебральнш шеми.
Таким чином, нейропротекторна д!я Цераксону (цитиколшу) Грунтуеться на р!зних мехашзмах: ослаблент активност фосфолшази А^ попереджент деградац!! мембранних фосфолшщв, пщвищенн! р!вня вщновленого глугатiону, гальмуванн! активност перекисного окислення
лшщв [15]. Вважають, що синтез 80 % фосфолшщв центрально! нервово! системи можна контролювати за рахунок змш концентрац!! цитиколшу [40].
Водночас, за даними клш1ко-6юх1м1чного дослщжен-ня, цитиколш по-р!зному впливае на вщновлення р!вня окремих мембранних фосфолшщв у хворих !з гострою церебральною !шем!ею: препарат значно вщновлюе р!вень фосфатидилхолшу [22], сфшгом!елшу i кардюлшшу [42], проте не впливае на р!вень фосфатидилшозиту i фосфати-дилсерину [15]. Вмют шшого мембранного фосфолшщу — фосфатидилеталонамшу i метаболпу Ф1 — дшцилглщеролу також не змшюеться [14].
Наведен! дан! дають пщставу зробити висновок, що Цераксон (цитиколш) не впливае на гшерактивацш фосфолшази С, яка контролюе бютрансформацш фосфатидилшозиту, утворення його метаболтв (фосфошозитолу, д!ацилглщеролу), а також не д!е на актившсть ензиму 5-лшоксигенази, яка катал!зуе перетворення арахщоново! кислоти лшоксигеназним шляхом з утворенням високо-токсичних бюлопчних субстанцш — лейкотр!ешв. Вони пщвищують активацш вшьнорадикальних процеав, про-теолггачних i проапоптозних ферменлв (каспаз) [20]. До того ж лейкотр!ени стимулюють актившсть ферменту ци-клооксигенази-2, що призводить до збшьшення продукц!! простагландишв, тромбоксану А (рис. 2).
Таким чином, монотерап!я з використанням Цераксону (цитиколшу) у лщунант гострого шем!чного шсульту не знижуе активност ферменпв фосфолшази С, лшоксигенази, протешкшази С, що повною м!рою не може забез-печити цшсшсть поверхт бюмембрани й регенерацш уражено! кттинно!' поверхн! Тому для пщвищення ефек-тивност лжування гострого шем!чного шсульту, досягнен-ня синерпчност впливу на взаемозв'язат патобюх!м!чт та молекулярт процеси обГрунтованим можна вважати комплексне використання нейропротектор!в Цераксону в поеднанш з Корв!ганом.
Мшет терапевтичного впливу Корвгтну при шем!ч-ному шсулкп р!ш! гальмування активност та експрес!! катабол!чних прооксидантних i протеолггачних фермента; шпбщ!я лшоксигеназного шляху метабол!зму арахщоново! кислоти та синтезу лейкотр!ешв; регуляц!я (пригн!чення/ стимуляц!я) активност! ферментав фосфол!пази С, про-те!нк!нази С; попередження б!отрансформац1! фосфати-дил!нозиту, часткове вщновлення його р1вня; вплив на процеси перекисного окиснення лшщв, гальмування продукц!! вшьних радикал1в кисню, пщвищення системи антиоксидантного захисту нейрон1в [7, 10, 5, 35].
Вплив нейропротектор1в Цераксону й Корв1тину на мембранш фосфол1п1ди та взаемод1я !х 1з цитозольними фосфол1пазами А2 i С при комплексному використанш у лжуванш гострого 1шем1чного 1нсульту схематично зображений на рис. 3.
Як свщчать наведен! на рис. 3 дат, Цераксон i Корв1-тин зумовлюють вплив на р!зш ферментн! системи: шпбу-ють в1дпов1дно фосфол!пазу А2 i С, тобто зд!йснюють не-пряму синерг!чну д1ю. Важливим е той факт, що дан! ней-ропротектори знижують ум!ст цитозольних фосфолшаз, водночас не викликають значного пригшчення функц!! цих та !нших життево важливих фермент!в. Кр!м того,
Д1ацилглщерол
t
ВШЬШ жиры кислоти — арахщонова кислота
Фосфол1паза с
5-л1поксигеназа
J
Корвггин
Ж
Фосфатидилшозит Фосфатидилсерин
X
Лейкотр1ени
I та,пг|
Фосфолшаза А,
t
Фосфатидилхол1н Сф1нгом1ел1н KapAioniniH Цераксон
Рисунок 3. Вплив Цераксону i Корвтину на фосфол1пщи клтинних
мембран та ix взаемод'1я з цитозольними фосфолпазами А2 i С
екзогенно введений при гострому rneMi4H0My iнсультi Цераксон стимулюе синтез фосфатидилхолiну, сфшго-мieлiну, кардюлшшу, а Корвiтин пiдтримуе безперервний синтез нових молекул фосфолшщв фосфатидилiнозиту, фосфатидилсерину. Таю фармаколопчш властивостi препаратiв тдтримують цiлiснiсть клiтинних мембран нейронiв, а вщтак повиннi забезпечити сумацiю ефектав кожного з компонентiв, кiнцевий ефект комбшацп ль карських препаратiв.
Наведет нейропротекторн ефекти Цераксону й Кор-вiтину обГрунтовують доцiльнiсть комплексного ix вико-ристання в лiкуваннi хворих на гострий iшемiчний iнсульт.
Мета дослщження: вивчення доцiльностi та клшчно! ефективностi комплексного застосування нейропротекторiв Цераксону й Корвгтину порiвняно з монотератею цих пре-паратiв у лшуванш хворих iз гострим iшемiчним шсультом.
Об'ект i методи досодження
Проведено клшжо-невролопчне обстеження 78 хворих iз гострим iшемiчним iнсультом (43 чоловжи i 35 жгнок) вiком вщ 40 до 75 рокiв (середнш вiк — 58,3 ± 10,3 року). Дiагноз гострого iшемiчного шсульту встановлювали за даними неврологiчноi клшки, комп'ютерноi томографii (КТ), а також магштно-резонансно'1' томографи (МРТ) у стандартних Т1-, Т2-режимах. Основною причиною за-хворювання у 59 пацiентiв була артерiальна гiпертензiя в поеднаннi з атеросклерозом судин або цукровим дiабетом. Залежно вiд застосовано'1 терапи хворих на iшемiчний ш-сульт розподшили на чотири групи.
1-шу групу становив 21 пащент вiком вщ 40 до 64 рокiв (середнш вж — 55,2 ± 5,3 року), яким призначали Корвь тин за такою схемою: початкову дозу 0,5 г вводили зразу тсля рандомiзацii; введення повторювали через 2 i 12 год; у перюд з 2-i до 10-i доби препарат призначали у дозi 0,5 г двiчi на добу з штервалом 12 год; вмiст 1 флакону — 0,5 г розчиняли у 50 мл фiзiологiчного розчину хлориду натрш i вводили внутршньовенно краплинно протягом 15—20 хв.
2-гу групу становили 19 пацiентiв вжом вiд 41 до 75 роюв (середнiй вiк — 60,7 ± 1,8 року), якi отримували Цераксон по 1000 мг в 200 мл фiзiологiчного розчину хлориду натрш внутршньовенно краплинно 1 раз на добу протягом 10 дiб.
До 3-i групи увшшли 17 пащенлв вжом вщ 45 до 75 роюв (середнiй вiк — 62,9 ± 8,1 року), якi отримували Корвгтин у поеднаннi з Цераксоном внутршньовенно краплинно
протягом 10 дiб. Препарати вводили з штервалом 6 год.
До 4-i (контрольно!') групи включили 21 пащента вжом вщ 41 до 70 роюв (середнiй вiк — 52,4 ± 5,5 року), яким призначали стандартну тератю, вона включала: пентоксифiлiн — 5 мл внутршньовенно краплинно, ацетилсаль цилову кислоту — 325 мг перорально в першi 2 доби, а потам по 100 мг/добу, шпбггори АПФ (еналаприл 5—10 мг/ добу), р-адреноблокатори (бiсопролол 5 мг/добу). Хворi дослiджуваниx груп не отримували тромболпичну терапiю, !'м не призначали iншi нейропротектори, антиоксиданти.
М1ж групами хворих, яю приймали Корвiтин, Цераксон, "х комбiнацiю та стандартну тератю, не виявлено ста-тистично значимоi рiзницi за основними демографiчними параметрами, васкулярними чинниками ризику розвитку шсульту (табл. 1). Дослщжуваш групи суттево не розрiз-нялись за часовим перюдом вiд перших проявiв шсульту до початку терапи.
Критерiями включения пацiентiв до груп були вж > 18 рокiв; данi нейровiзуалiзацii, що пiдтверджували дiагноз iшемiчного шсульту; згщно з рекомендацiями Академiч-но-промислового круглого стола стосовно терапи шсульту STAIR II (Stroke Therapy Round-table II) до дослщження залучали пащеплв з шсультом середньоi тяжкоста, з рiвнем неврологiчного дефiциту 9—15 балiв за шкалою NIHSS; виключали з груп випробування пацiентiв з лакунарним iнфарктом, iнфарктом мозочка.
Неврологiчне обстеження проводили при рандомiза-цгг, на 6-ту та 11-ту добу (тсля парентерального введення препарата), пiсля закшчення лiкування у клiнiцi на 21-й день, а також на 90-ту добу. Обстеження включало оцшку суб'ективних даних, неврологiчного статусу за такими шкалами: Шкала тяжкоста шсульту Нащонального iнституту здоров'я США (National Institute of Health Stroke Scale); модифжована шкала Ренкша для ощнки функцiональноi' незалежностi, ступеня iнвалiдностi; шдекс Бартел для характеристики загальноi' функцiональноi незалежностi. Для визначення показника повного вщновлення неврологiч-них функцш через 3 мiс. застосовували також глобальний тест з урахуванням комбшаци показникiв згiдно з NIHSS, мШР, 1Б.
Первинною кiнцевою точкою оцiнки ефективностi монотерапii Корвiтином, Цераксоном та !'х поеднання порiвняно зi стандартною тератею був показник повного вщновлення невролопчних функцiй за даними глобального тесту: NIHSS < 1 бала, мШР < 1 бала, 1Б > 95 балiв. Висо-кою ефектившстю вважали зменшення неврологiчного дефщиту за шкалою NIHSS > 4 балiв i вiдновлення жит-тедiяльностi за мШР > 4 балiв. Критерiем сприятливого результату лiкування вважали досягнення на mi терапii' за мШР 0—2 балiв, несприятливого завершення — 3—5 балiв або смерть. Вщмшшсть результатiв лiкування хворих у групах порiвняння вважали суттевою в разi досягнення рiзницi показника повного вщновлення невролопчних функцш за ГТ на > 10 % [37].
Таблиця 1. Пор1вняльна характеристика груп хворих за основними демограф1чними характеристиками
i чинниками ризику
Ознаки Група хворих
Корв^ин (n = 21) Цераксон (n = 19) Корв^ин + Цераксон (n = 17) Стандартна терашя (n = 21)
Стать, n (%): — чоловiча — жшоча 11 (52,4) 10 (47,6) 11 (57,9) 8 (42,1) 10 (58,9) 7(41,1) 11 (52,4) 10 (47,6)
BiK, середнш ± SD, роки (стандартне вдоилення) 55,2 ± 5,3 (40-64) 60,7 ± 1,8 (41-75) 62,9 ± 8,1 (45-75) 54,2 ± 5,5 (41-70)
Терапевтичне вкно 7,12 ± 3,26 7,2 ± 2,9 7,1 ± 3,2 7,08 ± 3,18
Васкулярн чинники ризику, n (%)
Артерiальна ппертоыя + атеросклероз, n (%) 17 (80,9) 14 (73,7) 13 (76,5) 15 (71,4)
lшемiчна хвороба серця + шфаркт мiокарда в анамнез^ n (%) 11 (52,4) 9 (47,4) 8 (47,1) 11 (52,4)
Миготлива аритмiя, n (%) 5 (23,8) 4(21,1) 3 (17,6) 4 (19,0)
Цукровий дiабет, n (%) 3 (14,3) 3 (15,8) 2 (11,8) 2(9,5)
Надлишкова вага, n (%) 2(9,5) 2 (10,5) 2 (11,8) 2(9,5)
TIA в анамнез^ n (%) 2(9,5) 2 (10,5) 2 (11,8) 2(9,5)
Примтка: рiзниця мж групами за вс'ма показниками статистично незначна.
Таблиця 2. Порiвняльна характеристика груп хворих за основними клiнiчними ознаками, локалiзацieю нфарктного вогнища та об'емом невролопчного дефцитудо л'1кування
Ознаки Корвп~ин (n = 21) Цераксон (n = 19) Корв^ин + + Цераксон (n = 17) Стандартна терашя (n = 21) Всього (n = 78)
Судинний басейн, n (%):
— каротидний 18 (85,7) 16 (84,2) 15 (88,2) 18 (85,7) 67 (85,9)
— вертебробазилярний 3 (14,3) 3 (15,8) 2 (11,8) 3 (14,3) 11 (14,1)
Уражена пвкуля, n (%):
— права 7 (33,3) 6(31,6) 6 (35,3) 7 (33,3) 26 (33,3)
— лiва 9 (42,8) 9 (47,4) 9 (52,9) 10 (47,6) 37 (47,4)
— обидвi пiвкулi 2(9,5) 1 (5,3) - 1 (4,8) 4(5,1)
— стовбур головного мозку 3 (14,3) 3 (15,8) 2 (11,8) 3 (14,3) 11 (14,1)
Локатзац/я iнфарктного вогнища, n (%)
— субкортикальна 7 (33,3) 6(31,6) 6 (35,3) 7 (33,3) 26 (33,3)
— капсулярна 11 (52,4) 10 (52,6) 9 (52,9) 11 (52,4) 41 (52,6)
— стовбур, n (%) ыжка мозку 1 (4,8) - - 1 (4,8) 2(2,6)
мют - 2 (10,5) 1 (5,9) - 4(5,1)
довгастий мозок 2(9,5) 1 (5,2) 1 (5,9) - 5 (6,4)
Патогенетичний пщтип iнсульту, n (%)
— атеротромботичний 17 (80,9) 15 (78,9) 14 (82,4) 17 (80,9) 63 (80,8)
— кардiоемболiчний 4 (19,1) 4 (21,1) 3 (17,6) 4 (19,1) 15 (19,1)
Об'ем невролопчного дефциту, М ± SD (бали)
— шкала NIHSS 10,1 ± 0,5 (9-14) 10,2 ± 0,2 (9-15) 10,24 ± 0,30 (9-15) 10,6 ± 0,6 (9-15) 10,3 ± 0,4 (9-15)
— модифкована шкала Ренюна 4,00 ± 0,62 (3-5) 4,00 ± 0,51 (3-5) 4,10 ± 0,67 (3-5) 4,10 ± 0,74 (3-5) 4,05 ± 0,64 (3-5)
— Ыдекс Бартел 53,6 ± 15,4 (30-75) 54,6 ± 17,1 (35-74) 53,1 ± 16,1 (30-73) 55,1 ± 17,8 (30-75) 54,1 ± 16,6 (30-75)
Бали
■ Стандартна терапш ■ Цераксон □ Корвггин □ Корвггин + Цераксон
Рисунок 4. Динамка невролопчного дефциту за NIHSS у хворих з ¡шем1чним ¡нсультом на фон л1кування р1зними методами
Статистична обробка даних включала використання стандартних методик ощнки вщмшност в порiвнюваних групах за допомогою параметричних теста i3 викорис-танням програм Microsoft Excel 2003, SPSS, GEE. З метою перевiрки гшотези про рiзницю мгж трупами хворих ви-користовували критерiй Вшкоксона, U-критерiй Манна — Уггш, t-критерiй Стьюдента. Статистично вiрогiдною вважали рiзницю р < 0,05.
Результата та ïx обговорення
У переважно! бiльшостi хворих дослiджуваних труп (у 67) вогнище iшемiï локалiзувалось у каротидному басейш, в 11 — у судинах вертебробазилярного басейну. За патогене-тичним механiзмом розвитку переважали iшемiчнi iнсульти атеротромботичного пiдтипу (у 63), кардiоемболiчний виявлявся у15 пащенпв. Початковий рiвень неврологiчного дефiциту за шкалою NIHSS у середньому вщповщав iнсульту середньо! тяжкостi. Отже, кшшчш групи були порiвняннi за локалiзацieю iнфарктного вогнища, патогенетичним пiд-типом i вираженiстю неврологiчного дефiциту (табл. 2).
Результати аналiзу динамiки середнього клшчного бала за шкалою NIHSS свщчать, що на фонi нейропротекторно! монотерапи Корвiтином, Цераксоном i комплексно! нейро-протекцй' iшемiчного iнсульту з використанням Корвпину i Цераксону статистично значимий (р < 0,05) згщно з кри-терieм Вiлкоксона регрес наставав на 6-ту добу в уж трьох групах (рис. 4). На 11-ту добу лiкування (завершения парентерального введення нейропротекторних засобiв) у вс1х трьох групах — Корвпину, Цераксону i особливо комплексу засобiв «Корвгган + Цераксон» спостерiгалося вiрогiдне прискорення вiдновлення неврологiчних фуикцiй щодо по-чаткового рiвня (р < 0,001) i порiвняно з групою стаидартноï терапй'. Така тенденцiя зберпалась i на 21-шу добу спостере-ження, а вiдновлення неврологiчних функцш у цей перiод було ефективншим на тлi комплексного використання Корвггану i Цераксону порiвняно з монотерашею цих пре-паратiв (р < 0,001). На фош стандартноï' терапи вiрогiдний регрес неврологiчних розладiв порiвняно з початковим рiвнем наставав лише на 11-ту добу лжування (рис. 4).
Ощнка результатiв нейропротекторноï' моно- та ком-бiнованоï' тераш! з використанням Корвггану i Цераксону
за мШР показала, що на 21-й день лжування хороший невролопчний/функщональний результат (0—2 бали) був вiдповiдно у 80,9, 78,9 i 82,4 %. У групi стандартно! терапи на 21-шу добу спостереження переважали пащенти з функ-щональною неспроможнiстю, оскiльки в 66,7 % випадюв показник за мШР був у дiапазонi 3—5 балiв.
Порiвняння терапевтично! ефективностi рiзних методiв лжування хворих за NIHSS i мШР також показало, що ефективнiшим було застосування монотерап!! Корвiтином i Цераксоном, а також !х комплексне використання: високо! ефективностi на 21-шу добу досягнуто в!дпов!дно у 76,2; 78,9 i 82,3 %, на 90-ту добу — у 84,9, 84,2 i 88,2 %. У груш стандартно! терапи високу ефективнiсть на 21-шу добу ви-значали у 33,3 %, на 90-ту добу — у 42,9 % пащента. Рiвень ранньо! смертностi (першi 14 д!6) становив в!дпов!дно 4,8; 5,3; 5,9 i 9,5 %.
Таким чином, використання нейропротекторiв Корвь тину ! Цераксону як монотерап!! та двокомпонентно! ком-бшац!! цих препарата за обсягом в!дновлення невролопч-них функцш було ефективншим пор!вняно з! стандартною терап!ею на 21-шу ! 90-ту добу спостереження (р < 0,01).
Бшьш !нформативну оц!нку щодо комплексного використання Корвггану ! Цераксону в л!куванн! гострого шем!чного !нсульту ми отримали при розрахунку загально-го показника в!дновлення невролопчних функц!й (невро-лог!чного одужання), вираженого комбшащею параметр!в за NIHSS, мШР та 1Б через 3 мю. спостереження. Повне одужання було досягнуте у 41,2 % пац!ент!в, як! лжувались Корв!тином у поеднанн! з Цераксоном, у 26,8 % — Корвь тином, у 29,6 % — Цераксоном ! у 23,8 % — стандартною терашею.
Статистична р!зниця показниюв повного в!дновлення невролопчних функцш за глобальним тестом м!ж пащен-тами кл!н!чно! групи комбшовано! терапи «Корвгган + Цераксон» ! групами монотерап!! !з застосуванням Корвь тину й Цераксону (цитикол!ну) становила вщповщно 14,4 ! 11,6 % (р < 0,05), а з групою стандартно! терапи — 17,4 % (р < 0,001), тобто була суттевою.
Отже, комплексна нейропротекц!я з одночасним використанням Корвггану й Цераксону ютотно пщвищувала ефектившсть терапи гострого шем!чного !нсульту за раху-нок синерг!чно! та поеднано! д!! застосованих л!карських засоб!в, що забезпечувало суттеве зб!льшення показника повного в!дновлення невролог!чних функц!й. Оск!льки потенцшш м!шен! терапевтично! атаки Корв!тину ! Цераксону на прояви шем!чного ! запального каскаду р!зн!, застосоваш препарати зд!йснювали непряму синерг!чну дю. Фармакодинам!чн! властивост! компонент!в комплексно! нейропротекц!! зумовлювали сумац!ю терапевтичних ефекта кожного з! складових комб!новано! нейропротекц!!. Тому терапевтична ефектившсть комбшаци лжарських засо-б!в була б!льш вираженою, н1ж для кожного з компонента. Нейропротекторш засоби Корв!тин ! Цераксон безпечш, !х переносим!сть под!бна до засоб!в нейропротекторно! терап!!.
Висновки
Комбшована нейропротекц!я з використанням Корв!тину (кверцетину) ! Цераксону (цитикол!ну) !стотно пщвищувала ефективн!сть л!кування гострого !шем!чного
iнсульту порiвняно з монотерапieю цих 3aco6iB за рахунок непрямо! синерпчно! дп застосованих препарата, що зумовлювало сумацiю терапевтичних ефектiв кожного з компонента комплексно! нейропротекци.
Використання комплексно! нейропротекци Корвь тином iз послщовним застосуванням Цераксону в першi 10 дiб пiсля розвитку симптомiв у пащента iз гострим середньотяжким iшемiчним iнсультом суттево збiльшуe вiрогiднiсть повного вщновлення неврологiчних функцiй порiвняно з мононейропротекщею Корвiтином i Церак-соном на 90-й день спостереження.
Результати клШчного та статистичного анатзу свщ-чать про безумовну перевагу комбшовано! нейропротекци з використанням Корвiтину й Цераксону порiвняно з монопротекцiею цих препарата, а також суттеву перевагу мононейропротекцп Корвiтином i Цераксоном порiвняно зi стандартною терапiею гострого iшемiчного iнсульту.
Список л1тератури
1. Афанасьев В.В. Фармакологические «портреты» цитопротекторов и некоторых их комбинаций // Матерiали XII Мiжнародноí конференци «Актуальт напрямки в неврологи: сьогодення та майбутне», 25—28квтня 2010р. — Судак, 2010. — С. 87-103.
2. Болдырев А.А., Кяйвяряйнен Е.И., Илюха В.А. Биомембра-нология: Учебное пособие. — Петрозаводск: Изд-во КарНЦ РАН, 2006. — 226 с.
3. Брагина Н.А., Миронов А.Ф. Мембранология. Учебно-методическое пособие. — Москва: Издательско-полиграфический центр МИТХТ им. М.В. Ломоносова, 2002. — 98с.
4. Вартанян А.А., Априкян Г.В., Ванюшин В.Ф. Метилирование фосфолипидов и синаптический захват медиаторныхаминокислот// Изв. АН СССР. Сер. биол. — 1990. — Вып. 5. — С. 786-789.
5. Виничук С.М., Прокопив М.М., Черенько Т.М. Поиск новых подходов в лечении острого ишемического инсульта // Укр. неврол. журн. — 2010. — № 1 (14). — С. 8-19.
6. Вшичук С.М., Пустова О.А, Мохнач В.О., Прокотв М.М., Волосовець А.О., Трепет Л.М. Нейропротекця в сучаснй стратеги лжування гострого шемiчного нсульту: доцыьтсть застосування комплексного тдходу // Укр. мед. часопис. — 2008. — № 4(66). — С. 3-10.
7. Ковалев В.Б., Ковчан В.В., Колчина Е.Ю. Механизмы лечебного действия биофлавоноида кверцетина (обзор литературы)//Укр. мед. альманах. — 1999. — Т 2, № 4. — С. 176-184.
8. Левицкий Д.О. Биохимия мембран. Книга 7. Кальций и биологические мембраны. — М.: Высшая школа, 1990. — 130с.
9. Лескова Г.Ф., Крыжановский Т.Н. Дисрегуляция обмена фосфолипидов нейрональныхмембран в патологии нервной системы// Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2010. — Вып. 6. — С. 102-106.
10. Мойбенко А.А. Патогенетическое обоснование эффективности нового отечественного кардиопротектора корвитина (водорастворимого кверцетина) при остром инфаркте миокарда//Вкник фармакологи та фармаци. — 2007. — № 5. — С. 38-47.
11. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Новые возможности комбинированной нейропротекции в лечении ишемического инсульта//Нейронауки: теоретичт та клМчт аспекти. — 2007. — Т. 3, № 1-2. — С. 85-88.
12. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Шамалов М.А., Кербиков О.Б. Результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение). — 2006. — Вып. 16. — С. 41-45.
13. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А. О целесообразности сочетанного применения нейропротекторов при острой церебральной недостаточности различной этиологии // Укр. неврол. журн. — 2008. — № 1. — С. 48-56.
14. Adibhatla R..M, Hatcher J.F., Dempsey R.J. Effects of citicoline on phospholipid and glutathione levels in transient cerebral ischemia // Stroke. — 2001. — Vol. 32(10). — P. 2376-2381.
15. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Neuroprotection by group Imetabotropic glutamate receptor antagonists in forebrain ischemia ofgerbils//Neurosci. Lett. — 2000. — Vol. 293. — P. 1-4.
16. Adibhatla R..M, Hatcher J.F. Citidine 5-diphosphocholine (CDP-choline) in Stroke and otherCNSDisorders//NeurochemicalResearch. — 2005. — Vol. 30(1). — P. 15-23.
17. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: neuroprotection intransient forebrain ischemia of gerbils // J. Neurosci. Res. — 1999. — Vol. 58. — P. 697-705.
18. Amaro S, Soy D, Obach V., Cervera A, PlanasA.M, Chamorro A Apilot study ofdualtreatmentwith recombinanttissue plasminogen activator and uric acid in acute ischemic stroke // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 2173-2175.
19. Astrup J., Siesjo B.K., Symon L. Thresholds in cerebralische-mia — the ischemic penumbra// Stroke. —1981. — Vol. 12, № 6. — P. 723-725.
20. BeckerKJ. Inflammation andacute stroke//Curr. Opin. Neurol. — 1998. — Vol. 11. — P. 45-49.
21. Castillo M.R, Babson J.R. Ca (2+)-dependent mechanisms of cell injury in cultured cortical neurons// Neurosci. — 1998. — Vol. 86. — P. 1133-1144.
22. Cui Z., Houweling M., Chen M.H., Record M., Chap H, Vance D.E., Terce F. A genetic defect in phosphatidylcholine biosynthesis triggers apoptosis in Chinese hamsterovarycells//J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. — P. 14668-14671.
23. DavalosA, Castillo J., Alvarez-Labin J., Secades J.J., MercadalJ., Lorez S, Cobo E, Warach S, Sherman D, Clark W.M., Lozano R. Oral citicoline in acute ischemic stroke. An individual patientdatapoolinganalysis ofclinical trials//Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 2850-2857.
24. De S.R., Agmone-CatM.A., Nicolin A., MinghettiL. Expression ofphosphatidylserine receptor and down-regulation ofpro-inflammatory molecule production by its natural ligand in rat microglial cultures // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 2006. — Vol. 61, 237. — P. 237-244.
25. Di Paolo G, De Camilli P. Phosphoinositides in cell regulation and membrane dynamics // Nature. — 2006. — Vol. 12. — P. 651-657.
26. Farooqui A.A., Ong W.Y., Horrocks L.A. Bicemical aspects of neurodegeneration in human brain: involvement of neural membrane phospholipids and phospholipases A2 // Neurochem. Res. — 2004. — Vol. 29. — P. 1961-1977.
27. Gatlaz W.F., Cairns N.J., Levy R. et al. Decreased phospholipase A, activity in the brain and in platelets ofpatients with Alzheimer's disease// Eur-. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci — 1996. — Vol. 246. — P. 12-131.
28. Hickenbotton S.J., Grotta J. Neuroprotective therapy // Semin. Neurol. — 1998. — Vol. 18(4). — P. 485-492.
29. Kngsley M. Effects ofphosphatidylserine on exercising humans// Sports Med. — 2006. — Vol. 36. — P. 657-669.
30. Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on choline-containing phospholipids// J. Neural Transm. — 2000. — Vol. 107. — P. 1027-1063.
31. Ladurner G., Kalvach P., Moesler H. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial// J. Neural Transmis. — 2005. — Vol. 112, 3. — P. 415-428.
32. Likidis A., Jackowski S. Regulation of mammalian cell membrane biosynthesis // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. — 2001. — Vol. 65. — P. 361-393.
33. Linkous A., Yazlovitskaya E. Cytosolic phospholipase A2as a mediator ofdisease pathogenesis // Cell. Microbiol. — 2010. — Vol. 12 (10). — P. 1369-1377.
34. Masgran R., Servitja J.M., Young K.W. et al. Characterization of the metabotropic glutamate receptors mediating phospholipase C activation and calcium release in cerebellar granule
cells: calcium-dependence of the phospholipase C response // Eur. J. Neurosci. — 2001. — Vol. 13. — P. 248-256.
35. Middleton E. Jr, Kandaswami C. Theoharides T.C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer // Pharmacol. Rev. — 2000. — Vol. 52, № 4. - P. 673-751.
36. Morgan C.P, Skippen A., Sequi B. et al. Phosphorilation ofa distinct structural formphosphatidylinositol transfer protein a at Ser166by protein kinase C disrupt receptor-mediatedphospholipase C signaling by inhibitingdeliveryoftomembranes//J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 28. — P. 195-214.
37. Muir K.W., Teal Ph.A. Why have neuroprotectants failed? Lessons Learned from stroke trials // J. of Neurology. — 2005. — Vol. 252, № 9. — P. 1011-1020.
38. Nacane M., Kubota M., Nakagomi T. et al. Lethal forebrain ischemia stimulates sphingomyelin hidrolisis and ceramide generation in thegerbilhippocampus// Neurosci. Letters. — 2000. — Vol. 296. — P. 89-92.
39. Pulsinelli W. Pathophysiology ofacute ischemic stroke //Lancet. — 1992. — Vol. 339. — P. 533-536.
40. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review // Methods Find Esp. Clin. Pharmacol. — 2006. — Vol. 28, Suppl. B. — P. 1-56.
41. Sieber F.E., Traustman R.J, Martin L.J. Delayed neuronal death after global incomplete ischemia in dogs is accompanied by changes in phospholipase C protein expression // J. Cerebral Blood Flow and Metabolism. — 1997. -Vol. 17. — P. 527-533.
42. Vos J.P., Dehaas C.G.M., Vangolde L.M.G., Lopescardozo M. Relationships between phosphatidylcholine, phosphatidylethanol-amine, and sphingomyelin metabolism in cultured oligodendocytes // J. Neurochem. — 1997. — Vol. 68. — P. 1252-1260.
QmpuMano 12.01.11 D
Виничук С.М., Прокопив М.М., Трепет A.C. Национальный медицинский университет им. A.A. Богомольца, г. Киев
КЛИНИЧЕСКОЕ И БИОХИМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЦЕРАКСОНА И КОРВИТИНА В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Резюме. Нарушение структуры и целостности клеточных мембран — один из универсальных механизмов необратимого нейронного повреждения после развития острого ишемического инсульта. В этом патофизиологическом процессе главную роль играет активация внутриклеточных фосфолипаз A^, C, липоксигеназ, гидролиз фосфолипидов биологических мембран. Поэтому для стабилизации фосфолипидного состава клеточных мембран, предупреждения их повреждения важным является включение в программу лечения острого ишемического инсульта препаратов, ингибирующих активацию фосфолипаз A2, C, увеличивающих биосинтез мембранных фосфолипидов. К ним следует отнести Цераксон (цитиколин) и отечественный препарат Корвитин (кверцетин). Так как они по-разному влияют на биосинтез отдельных фосфолипидов, для увеличения конечного эффекта важно использовать комбинацию этих препаратов. Цель исследования — изучить целесообразность и клиническую эффективность комплексного применения нейропротекторов Цераксона и Корвитина по сравнению с монотерапией этих препаратов в лечении больных с острым ишемическим инсультом. В исследование были включены 78 пациентов с инсультом средней тяжести. Лечение с применением Корвитина назначали 21 пациенту, Цераксона — 19, комбинацию этих препаратов — 17 пациентам в течение 10 дней. В контрольную группу включен 21 пациент, которые лечились стандартной терапией. Клиническую эффективность оценивали на 21-е и 90-е сутки наблюдения согласно Шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS), модифицированной шкале Рэнкина (мШР), индексу Бартел (ИБ). Показатель полного восстановления неврологических функций на 90-й день определяли по данным глобального теста с использованием трех шкал: NIHSS, мШР, ИБ. Результаты исследования показали, что комплексная нейропротекция с использованием Корвитина (кверцетина) и Цераксона (цитиколина) в первые 10 суток после развития симптомов у больных с острым среднетяжелым ишемическим инсультом существенно (на 41,2 %) увеличивает возможность полного восстановления неврологических функций по сравнению с мононейропротекцией с использованием Корвитина — 26,8 % и Цераксона — 29,6 % на 90-й день наблюдения
Ключевые слова: ишемический инсульт, фосфолипиды, фосфолипазы, комплексная нейропротекция, Корвитин (кверцетин), Цераксон (цитиколин).
VinychukS.M., ProkopivM.M., Trepet G.S.
National Medical University named after O.O. Bogomolets,
Kyiv, Ukraine
CLINICAL AND BIOCHEMICHAL RATIONALE OF COMPLEX USAGE OF CERAXON AND CORVITIN IN TREATMENT OF ACUTE ISCHEMIC STROKE
Summary. Blood cell membrane structure and integration failure is one of the universal mechanisms of irreversible neural damage after acute ischemic stroke. The main role in this pathophysiological process belongs to activation of intracellular phospholipases A2, C, lipoxygenases, phospholipid hydrolisis of biological membranes. That's why including in treatment regimen of acute ischemic stroke the agents that inhibit activation of phospholipases A2, C, increase membrane phospholipid synthesis is important for stabilization of phospholipid components of cell membranes, prevention of their damage. These agents include: Ceraxon (citicoline) and domestic preparation Corvitin (quercetin). As they have different effect on biosynthesis of some phospholipids it's important to use the combination of these agents for increase of final effect. Objective — to study the expediency and clinical efficiency of complex usage of neuro-protectors Ceraxon and Corvitin compared to monotherapy of these drugs in treatment of patients with acute ischemic stroke. In the study there were included 78 patients with mild stroke. took part in the research. 21 patients were treated with Corvitin, 19 — with Ceraxon, 17 patients — with combination of these drugs during 10 days. The control group included 21 patients treated with standard medical therapy. Clinical efficiency was evaluated on the 21st and 90th day by National Institute of Heath stroke scale (NIHSS), modified Rankin scale (MRS), Barthel index (BI). Index of complete recovery of neurological functions on 90th day was assessed by the data of global test using indices of 3 scales: NIHSS, MRS and BI. The findings had shown that complex neuroprotection with the use of Corvitin (quercitin) and Ceraxon (citicoline) in the first 10 days after the manifestation of symptoms in patients with acute ischemic stroke of moderate severity significantly by 41.2 % increases the possibility of complete recovery of neurological functions compared with mononeuroprotection using Corvitin — 26.8 %, and Ceraxon — 29.6 % on the 90th day of monitoring.
Key words: ischemic stroke, phospholipids, phospholipases, complex neuroprotection, Corvitin (quercetin), Ceraxon (citicoline).
