CC BY
31
ЛИТЕРАТУРА
1. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз.
— М.: изд-во «Медпрактика-М», 2003. — 412 с.
2. Кононов А. В., Мальков П. Г., Харенко О. А. и др. II Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1997.
— Т. 7, № 5 (Прил.) — С. 30—31.
3. Кудрявцева Л. В. II Эксперим. и клин, гастроэнтерол.
— 2003 —№3,—С. 7.
4. Befrits R., Sjostedt S., Tour R., et al. II Scand. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 39, № 11. — P. 1066—1072.
5. Jones N. L. //Am. J. Pathol. — 1997. — Vol. 151. — P. 1695—1703.
6. Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection: 13.United European Gastroenterology Week. — Copenhagen, 2005.
7. Meyer J. M., Silliman N. P., Wang W., etat. //Ann Intern Med —2002,—Vol. 136, № 1, —P. 13—24.
8. Murakami K., Fujioka T., Kodama R., et al. Helicobacter pylori infection accelerates human gastric mucosal cell proliferation. // J. Gastroenterol. — 1997. — № 32. — P. 184—188.
9. MurakamiK., Fujioka T., Okimoto T. II Int. J. Antimicrob. Agents. — 2002. — Vol. 19, № 1. — P. 67—70.
10. Rieder G„ Einsiedl W., Hätz R. A„ et al. II Infection and Immunity. — 2001. — № 69. — P. 81—88.
УДК:618.19-006.6:615.273.03:612.112.94(045)
ВЛИЯНИЕ ПОЛИХИМИО- И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ АКТИВНОСТИ В-СИСТЕМЫ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ УЗЛОВОЙ И ОТЕЧНО-ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ
ФОРМАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В. Ю. Барсуков, В. Н. Плохое, Н. П. Чеснокова
ГОУВПО «Саратовский ГМУРосздрава», кафедра патологической физиологии, г. Саратов
В работе приведены результаты исследований гуморального звена иммунологических механизмов защиты в двух группах больных узловой формой РМЖ (I-IIA стадия и IIB стадия) и первичной отечно-инфильтративной формой заболевания в динамике проведения адекватной комплексной терапии. На фоне адекватной полихимио-, лучевой терапии, оперативного вмешательства отмечено усиление иммуносупрессии при обеих формах заболевания.
Ключевые слова: гуморальный иммунитет, рак молочной железы.
THE IMPACT OF POLYCHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY ON ACTIVITY OF B-LYMPHOCYTES IN NODAL AND EDEMATOUS INFILTRATIVE BREAST CANCER
V. Yu.Barsukov, N. P. Chesnokova, V. N. Plohov
Results of studies of humoral immunologic mechanisms of defense in two groups of patients with nodal breast cancer (stages I - IIAand IIB) and initial edematous infiltrative breast cancer are presented. The studies were performed while using appropriate complex therapy. Enhancement of immune suppression was found in patients with both forms of the disease after appropriate polychemotherapy, radiotherapy or surgical treatment.
Key words: humoral immunity, breast cancer.
До настоящего момента нет четкой определенности 34 пациенток с I — НА стадиями заболевания (узловая в характере и механизмах нарушений гуморального зве- форма РМЖ без регионарных метастазов, I группа на-на иммунитета при различных клинических формах рака блюдения), у 34 пациенток с IIB стадией заболевания молочной железы (РМЖ) [1, 3—5]. Большую пракгичес- (узловая форма РМЖ с наличием регионарных метаста-кую значимость в плане оценки побочных цитотоксичес- зов, II группа наблюдения) и у 34 пациенток с отечно-ких эффектов адъювантной (АПХТ), неоадъювантной по- инфильтративной формой РМЖ (III группа наблюдения), лихимио- и лучевой терапии (НПХТ) имеет изучение гумо- находившихся на лечении в отделении онкологии НУЗ рального звена иммунитета в динамике адекватной комп- ДКБ г. Саратова с 2004 г. по 2006 г. Контрольную группу лексной терапии онкологических больных [2,4,6—8]. составили 34 клинически здоровых женщин.
Вышеизложенное определило задачи данного Иммунологическая картина больных РМЖ была
фрагмента исследований, включающего исследования представлена в иммунограмме количеством В-лимфо-состояния активности В-системы лимфоцитов до лече- цитов(С019), IgG, IgM, IgA.
ния и на фоне полихимио-, лучевой терапии, оператив- Определение иммуноглобулинов классов G, А, М
ного вмешательства. (IgG, IgA, IgM) осуществлялось при помощи радиаль-
ной иммунодиффузии по методу Манчини, определение уровня субпопуляционного состава лимфоцитов пе-
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение показателей гуморал 1ащиты проведено в трех группа различных этапах адекватной комплексной терапии: у антител производства «Медбиоспектр» (Москва).
Изучение показателей гуморального звена иммун- рефирической крови проводилось методом непрямой ной защиты проведено в трех группах больных РМЖ на иммунофлюоресценции с помощью моноклональных
©sei? öpfö [ЩшрМЩ
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Изучение гуморального звена иммунного статуса в I группе больных (узловая форма РМЖ без регионарных метастазов, I-IIA стадия) позволило обнаружить развитие иммунодефицитного состояния в момент поступления в стационар: уровень IgG, IgM и IgA в крови был ниже нормы по сравнению с показателями группы клинически здоровых лиц. В тоже время оставалось в пределах нормы субпопуляционное представительство в крови CD19-В-лимфоцитов.
Указанный факт позволил выявить очень важное обстоятельство: развитие стадии промоции при узловой форме РМЖ связано с B-зависимым иммунодефицитом.
Спустя сутки после оперативного вмешательства в первой группе больных изучаемые параметры гуморального звена иммунитета, в частности, уровень IgM, IgA и IgG оставался сниженным по сравнению с показателями контроля. Причем содержание в крови IgG и IgA снижалось по сравнению стаковыми показателями до лечения. Относительное содержание в крови CD19-В-лимфоцитов не отличались от показателей клинически здоровых лиц.
Спустя 14 суток после оперативного вмешательства уровень IgA, IgG и IgM оставался значительно ниже показателей нормы. Таким образом, недостаточное содержание IgG — основных гуморальных факторов про-тивобактериальной защиты у обследуемого контингента онкологических больных, — а также дефицит IgA и IgM, усугубляющийся после операции, свидетельствуют, с одной стороны, о стрессорном воздействии оперативного вмешательства и прогрессировании в связи с этим вторичного иммунодефицита, а с другой — о необходимости использования иммуномодулирующей терапии даже при благоприятном исходе операции (табл. 1).
В последующих исследованиях гуморального звена иммунного статуса представлялось целесообразным уточнить не только характер изменения изучаемых параметров у больных II группы узловой формы РМЖ (ИВ стадия), но и определить значение B-системы лимфоцитов в механизмах метастазирования опухолевых клеток.
Как показали результаты исследований, развитие регионарного метастазирования при узловой форме РМЖ (IIB стадия) происходило на фоне дальнейшего усугубления B-зависимого вторичного иммунодефицита: еще в момент поступления в стационар, до проведения НПХТ, уровень всех исследуемых иммуноглобулинов — IgG, IgA, IgM — значительно снижался не только по сравнению с показателями контроля, но и по отношению к таковым показателям I группы больных в аналогичный период наблюдения.
Обращает на себя внимание факт отсутствия изменения субпопуляционного представительства в крови больных 11 группы до лечения CD19-В-лимфоцитов. Последнее свидетельствует о том, что в механизмах подавления продукции IgG, IgA, IgM у больных РМЖ (IIB стадия) играют роль не столько количественные изменения уровня В-лимфоцитов, сколько нарушения межклеточного взаимо-
действия в лимфоидной ткани, обусловленные дефектом презентации антигенов или нарушением продукции гуморальных стимуляторов иммунопоэза (табл. 2).
Таблица 1
Показатели уровня С019 лимфоцитов и иммуноглобулинов крови у больных с узловой формой РМЖ без метастазов (I группа, 1-НА стадия) в динамике наблюдений
Показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных
До лечения 1-е сутки после операции 14-е сутки после операции
М+т М+т, р M+m, р M+m, р
IgG (г/л) 15,75+0,212 14,91+0,231 р<0,05 13,11+0,312 р<0,001 Pi <0,001 14,57+0,211 р<0,001 Pi>0,05 р2<0,001
IgA (г/л) 3,26+0,012 2,95+0,023 р<0,001 2,76+0,031 р<0,001 Pi <0,001 2,84+0,038 р<0,001 Pi<0,05 Рг>0,05
IgM (г/л) 1,73+0,015 1,54+0,021 р<0,001 1,46+0,032 р<0,001 Pi>0,05 1,51+0,022 р<0,001 Pi>0,05 р2>0,05
CD19 (%) 20,03+1,051 18,15+1,224 р>0,05 17,12+1,042 р>0,05 Pi>0,05 18,21+1,024 р>0,05 Pi>0,05 р2>0,05
Примечание здесь и в таабл 2—5. р — рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; р, — рассчитано по отношению к соответствующим показателям данной группы больных до лечения (на момент поступления в стационар); р2 — рассчитано по отношению к соответствующим показателям на 1-е сутки после лечения (операции); р3 — рассчитано по отношению к соответствующим показателям I группы больных до лечения (на момент поступления в стационар); р4 — рассчитано по отношению к соответствующим показателям II группы больных до лечения (на момент поступления в стационар).
Таблица 2
Показатели уровня С019 лимфоцитов и иммуноглобулинов крови у больных с узловой формой РМЖ с регионарными метастазами (II группа, НВ стадия) в динамике наблюдений
Показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных
До лечения 1-е сутки после НПХТ 14-е сутки после НПХТ
М+т М+т, р M+m, р M+m, р
IgG (г/л) 15,75+0,212 11,91+0,137 р<0,001 р3<0,001 9,89+0,157 р<0,001 Pi<0,001 р3<0,001 10,28+0,322 р<0,001 Р!<0,001 р2>0,05
IgA (г/л) 3,26+0,012 2,73+0,021 р<0,001 р3<0,001 2,26+0,034 р<0,001 Р!<0,001 Рз<0,001 2,42+0,032 р<0,001 Pi <0,001 р2<0,001
IgM (г/л) 1,73+0,015 1,32+0,023 р<0,05 р3>0,05 1,12+0,031 р<0,01 Pi>0,05 р3<0,05 1,23+0,029 р<0,01 Pi<0,01 р2<0,01
CD19 (%)' 20,03+1,051 17,72+1,226 р>0,05 р3>0,05 15,24+1,042 р<0,01 р,>0,05 р3>0,05 16,89+1,072 р<0,05 Pi >0,05 р2>0,05
Пристального внимания заслуживает влияние последующих этапов лечения больных РМЖ (ПВ стадия): НПХТ, оперативного вмешательства, лучевой и АПХТ на гуморальное звено иммунитета в целях оптимизации существующих способов иммуномодулирующей терапии в динамике адекватного комплексного лечения больных РМЖ.
Как оказалось, спустя сутки после НПХТ у больных II группы (НВ стадия) узловой формы РМЖ возникало прогрессирующее снижение содержания в крови всех классов иммуноглобулинов. Уровень С019-В-лим-фоцитов также снижался по отношению к показателям контроля. Спустя 14 суток после ПНХТ уровень иммуноглобулинов всех классов и содержание СЭ19-В-лим-фоцитов оставались значительно ниже показателей контроля, а уровень иммуноглобулинов классов в, А, М не достигал таковых показателей данной группы больных до лечения (табл. 3).
Таблица 3
Показатели уровня Сй19 лимфоцитов и иммуноглобулинов крови у больных с узловой формой РМЖ с регионарными метастазами (II группа, ИВ стадия) в динамике наблюдений
Показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных
1-е сутки после операции 1-е сутки после лучевой терапии 1-е сутки после АПХТ
М+т M+m, р M+m, р M+m, р
IgG (г/л) 15,75+0,212 10,15+0,274 р<0,001 Pi<0,001 9,65+0,059 р<0,001 Pi<0,001 9,12+0,068 р<0,001 Pi<0,001
IgA (г/л) 3,26+0,012 2,51+0,035 р<0,001 Pi<0,01 2,31+0,024 р<0,001 Рч<0,001 2,18+0,026 р<0,001 Pi<0,001
|дм (г/л) 1,73+0,015 1,17+0,052 р<0,001 Pi<0,01 1,08+0,041 р<0,001 Р!<0,001 0,92+0,026 р<0,001 р1<0,001
CD19 (%) 20,03+1,051 16,12+1,057 р<0,01 Pi>0,05 15,17+1,064 р<0,01 p-i>0,05 14,32+1,046 р<0,001 Pi<0,05
Столь же низким были изучаемые показатели гуморального звена иммунитета у больных II группы (IIB стадия) узловой формы РМЖ спустя сутки после операции: уровень IgG, IgA, IgM и содержания в крови CD19-В-лимфоцитов были значительно ниже показателей контроля, а содержание иммуноглобулинов всех классов снижалось и по сравнению с таковыми показателями данной группой больных до лечения, т.е. на момент поступления в стационар. Спустя сутки после лучевой терапии имело место усугубление В-зависи-мого иммунодефицита.
Максимальное подавление иммунных реакций, обеспечиваемых B-системой лимфоцитов, имело место после проведения АПХТ. Об этом свидетельствовало прогрессирующее снижение содержания в крови всех классов иммуноглобулинов не только по сравнению с таковыми показателями указанной группы больных до проведения комплексной терапии (на момент поступления в стационар), но и по отношению к показателям контроля.
Сравнительная оценка иммунного статуса в динамике адекватной комплексной терапии проведена и при первичной отечно-инфильтративной форме РМЖ, отличающейся крайне агрессивным клиническим течением, быстрым развитием метаста-зирования опухоли, низкой безрецидивной выживаемостью больных. Как оказалось, уже в момент поступления в стационар у больных с указанной формой РМЖ возникало максимальное подавление активности В-зависимого иммунитета: содержание в крови IgG, IgA, IgM, а также уровень С019-В-лим-фоцитов были заметно ниже таковых показателей больных с узловой формой РМЖ (I — НА стадия и IIB стадия) (табл. 4).
Таблица 4
Показатели уровня CD19 лимфоцитов и иммуноглобулинов крови у больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ (III группа) в динамике наблюдений
Показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных
До лечения 1 -е сутки после НПХТ 14-е сутки после НПХТ
M+m M+m, р M+m, р M+m, р
IgG (г/л) 15,75+0,212 9,85+0,187 р<0,001 р3<0,001 р„<0,001 6,79+0,231 р<0,001 Р!<0,001 7,41+0,216 р<0,001 Р!<0,001 р2<0,05
igA (г/л) 3,26+0,012 1,95+0,026 р<0,001 рз<0,001 р4<0,001 1,78+0,017 р<0,001 р,<0,001 1,86+0,031 р<0,001 р,<0,001 р2<0,001
|дм (г/л) 1,73+0,015 0,98+0,013 р<0,001 Рз<0,001 р4<0,001 0,75+0,016 р<0,001 р,<0,001 0,87+0,014 р<0,001 Pi>0,05 р2>0,05
CD19 (%) 20,03+1,051 14,72+1,025 р<0,001 Рз<0,05 р4>0,05 10,53+1,026 р<0,001 Pi<0,01 12,01+1,053 р<0,001 Pi>0,05 р2>0,05
Вышеизложенное позволяет заключить, что отечно-инфильтративная форма РМЖ формируется на фоне резкого подавления антителозависимого фагоцитоза и антителозависимой цитотоксичности МК-клеток. Этот фактор предопределяет не только нарушение элиминации малигнизированных клеток, но и развитие следующей фазы канцерогенеза — промоции.
Использование НПХТ в этой группе больных приводило к критическому снижению уровня всех исследуемых иммуноглобулинов и С019-В-лимфоцитов, который не восстанавливался практически даже спустя 14 суток после завершения НПХТ.
Прогрессирующее подавление В-зависимых иммунных реакций имело место и после следующих этапов комплексной терапии больных отечно-инфильтративной формой РМЖ: после лучевой терапии, оперативного вмешательства. Однако максимальное снижение уровня В-лимфоцитов, а также 1дЗ, 1дА, 1дМ, имело место после завершающей АПХТ (табл. 5).
Таким образом, результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о прогрессирующем развитии вторичного иммунодефицита на фоне адекватной полихимиотерапии, лучевой терапии, оперативного вмешательства и при узловой, и отечно-ин-фильтративной формах РМЖ.
Таблица 5
Показатели уровня CD19 лимфоцитов и иммуноглобулинов крови у больных с отечно-инфильт-ративной формой РМЖ (III группа) в динамике наблюдений
Показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных
1-е сутки после лучевой терапии 1-е сутки после операции 1 -е сутки после АПХТ
M±m M+m, р M+m, р M+m, р
igG (г/л) 15,75+0,212 6,82+0,235 р<0,001 р,<0,001 6,57+0,224 р<0,001 р,<0,001 5,89+0,345 р<0,001 Pi<0,001
IgA (г/л) 3,26+0,012 1,79+0,025 р<0,001 Pi<0,001 1,56+0,013 р<0,001 р,<0,001 1,45+0,021 р<0,001 Pi<0,001
igM (г/л) 1,73+0,015 0,86+0,023 р<0,001 р, <0,001 0,79+0,019 р<0,001 Pi<0,001 0,57+0,029 р<0,001 Pi<0,001
CD19 (%) 20,03+1,051 11,87+1,057 р<0,001 Pi>0,05 10,75+1,064 р<0,001 Pi<0,01 8,54+1,043 р<0,001 р, <0,001
Обращают на себя внимание следующие закономерности формирования иммунодефитного состояния при указанной патологии:
1. Развитие метастазирования при узловой форме РМЖ сочетается с прогрессирующим подавление В-зависимого иммунитета.
2. Максимальное подавление В-зависимого иммунитета до проведения комплексной терапии име-
ет место у больных отечно-инфильтративной формой РМЖ.
3. Использование адекватной полихимио- и лучевой терапии, а также оперативного вмешательства обеспечивают не только элиминацию опухолевых клеток в периоды проведения терапевтических мероприятий, но за счет подавления иммунной системы способствуют развитию стадии промоции и метастазирования малигнизированных клеток, не подвергшихся эрадикации.
4. Существующие принципы иммуномодулирую-щей терапии больных РМЖ требуют дальнейшей оптимизации, что обеспечит значительное повышение эффективности используемых в настоящее время принципов лучевой, неоадъювантной, адъювантной полихимиотерапии и оперативного вмешательства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артамонова Е. В. II Маммология. 2007. — № 1—2.
— С. 23—26.
2. Кузьмина Е. Г., Ширина Т. С., Ватин О. Е.,и др. II Российский онкологический журнал. — 2003. — № 2. — С. 32—36.
3. Лактионов К. П., Беришвили А. И. II Маммология. — 2006. — № 3. — С. 19—25.
4. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. И Иммунология. — 2001.
— №4. — С. 4—6.
5. Черешнев В. А., Кеворков Н. Н., Бахметьев Б. А. II Иммунология. — 2001. — № 3. — С. 12—16.
6. Чеснокова Н. П., Афанасьева Г. А., Герасимова М. В. II Успехи современного естествознания. — 2005. — № 7.
— С. 24.
7. Charafe-Jauffret E.II J. Pathol. — 2004. — Vol. 202, № 3. — P. 265—273.
8. Salvarini C. // Clin Exp Rheumatol. — 2000. —№ 9. — P. 241—246.
Выпуск 1 (25). 2008 - -= 67
