CC BY
47
Влияние омализумаба на течение аллергического ринита и полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой
Ю.Б. Сучкова, З.М. Гасанова, Г.Л. Осипова, Н.А. Дайхес
Аллергические заболевания часто связаны с атопией -семейной предрасположенностью к выработке аллерген-специфических иммуноглобулинов класса Е (1дЕ). 1дЕ-зависимые аллергические заболевания - аллергический ринит (АР), атопическая бронхиальная астма (БА), аллергический конъюнктивит и атопический дерматит -представляют собой проблему для здравоохранения во всем мире, а их социально-экономическая значимость продолжает возрастать [1-4]. Высокая аллергенная нагрузка усугубляет тяжесть течения аллергических заболеваний, а меры, направленные на устранение аллергенов, и классическая базисная фармакотерапия не всегда приносят успех.
Применение рекомбинантных человеческих моноклональных анти-1дЕ-антител (омализумаб, Ксолар) представляет собой новый подход к лечению заболеваний, ассоциированных с 1дЕ. Он основан на современном понимании той роли, которую играет 1дЕ в патогенезе аллергических заболеваний. Омализумаб прошел масштабные клинические испытания у пациентов с аллергической БА [5-8] и сезонным АР [9-11]. Показало, что при длительном введении омализумаба добровольцам, у которых имеются симптомы круглогодичного АР и гиперчувствительность к аллергенам клещей домашней пыли, снижается не только уровень сывороточного 1дЕ, но и количество РсеЯ!-рецеп-торов на циркулирующих базофилах [12].
В норме концентрация 1дЕ в сыворотке невелика, однако она возрастает при аллергических реакциях немедленного типа. Повышение уровня 1дЕ в сыворотке крови может являться маркером атопии. Биологическая активность 1дЕ реализуется через высокоаффинный (РсеЯ!) и низкоаффинный (РсеЯ!! или СЭ23) рецепторы к ^. Рецептор
РсеЯ! экспрессирован на тучных клетках, базофилах и клетках Лангерганса кожи человека, а рецептор РсеЯ!! - на поверхности В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и эозинофилов [13-15].
Тучные клетки играют важную роль в развитии и поддержании аллергической реакции. У пациентов с АР тучные клетки экспрессируют повышенное количество рецепторов РсеЯ!, которые более активно связывают !дЕ, обеспечивая последующую дегрануляцию. К другим клеткам, эффекты которых опосредуются !дЕ, относятся: моноциты (пролонгированное выживание и дифференцировка), дендритные клетки (улучшение презентации антигена Т-клет-кам), эозинофилы (цитотоксичность) и эпителиальные клетки (возможно, способствуют повышенному выбросу хемокинов) [16-24]. Уровень экспрессии рецептора РсеЯ! и число клеток, его несущих, у пациентов с атопией повышены [22, 23, 25].
!дЕ-опосредованный (первый) тип реакций немедленной гиперчувствительности подробно описан. !дЕ связывается с высокоаффинным рецептором РсеЯ! на поверхности тучных клеток и базофилов, образуя адаптивную молекулу, которая обеспечивает антигенную специфичность рецептора. Перекрестное связывание аллергена этими рецепторами сопровождается высвобождением преформированных и вновь синтезированных медиаторов и цитокинов, которые способствуют вовлечению тучных клеток в немедленные и пролонгированные реакции аллергического воспаления [27].
Омализумаб - это гуманизированные моноклональные !д01-антитела, содержащие человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела. Омализумаб способен связывать свободный !дЕ в области РсеЯ!-сайта молекулы !дЕ, предотвращая таким образом связывание !дЕ с РсеЯ!-рецептором на эффекторных клетках [28-30]. Так как сайт связывания !дЕ с низкоаффинным рецептором РсеЯ!! находится вблизи от сайта связывания с РсеЯ!, омализумаб, возможно, предотвращает взаимодействие !дЕ и с СЭ23, хотя неизвестно, вовлекаются ли в него все изоформы СЭ23. Омализумаб неспособен к перекрестному взаимодействию с !дЕ, уже связанным с поверхностью
Юлия Борисовна Сучкова - аспирант ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА.
Зарбаф Магомедмирзоевна Гасанова - аспирант ФГУ НКЦ оториноларингологии ФМБА.
Галина Леонидовна Осипова - докт. мед. наук, ведущий науч. сотр. лаборатории клинической фармакологии ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА.
Николай Аркадьевич Дайхес - профессор, директор ФГУ НКЦ оториноларингологии ФМБА.
Данные многоцентровых исследований омализумаба у больных аллергическим ринитом
Исследование Группы Вмешательства Эффективность Нежелательные явления
Саэа1е е1 а1., 1997 Саэа1е е1 а1., 2001 Nayak е1 а1., 2003 Adelroth е1 а1., 2000 СИегапэку et а1., 2003 У1дпо1а et а1., 2004 240 пациентов с АР, аллергией к пыльце амброзии 536 пациентов с АР, аллергией к пыльце амброзии 287 пациентов с АР, аллергией к пыльце амброзии 251 пациент с АР, аллергией к пыльце березы 289 пациентов с круглогодичным АР 405 пациентов с персистирующим АР и сопутствующей БА Омализумаб/плацебо Омализумаб/плацебо Повторное лечение омализумабом Омализумаб/плацебо Омализумаб/плацебо Омализумаб/плацебо Дозозависимое снижение уровня свободного !дЕ в сыворотке, корреляция между симптомами и уровнем !дЕ В группе омализумаба достоверная связь между снижением !дЕ и назальными симптомами, значительно меньшие УТНС и потребность в сопутствующей терапии, лучше показатели СРКЖ, на 75% меньше пропусков рабочих дней из-за АР Снижение уровня свободного !дЕ в сыворотке В группе омализумаба: снижение уровня свободного !дЕ в сыворотке, связь между уровнем !дЕ и клиническим исходом; меньше дневной УТНС и потребность в сопутствующей терапии, СРКЖ значительно лучше Значительно ниже УТНС и потребность в сопутствующей терапии, улучшение СРКЖ в группе омализумаба. Значительное преимущество омализумаба по оценке эффективности пациентами. Значительное улучшение СРКЖ в группе омализумаба Не отмечено серьезных НЯ, связанных с омализумабом. Не отмечено различий по НЯ между группами. Не отмечено различий по НЯ между группами. Не выявлены антитела к омализумабу. Не отмечено серьезных НЯ, связанных с омализумабом. Не выявлены антитела к омализумабу. Не отмечено различий по НЯ между группами. Не выявлены антитела к омализумабу. Не отмечено различий по НЯ между группами Общая частота НЯ выше в группе омализумаба, большинство НЯ были умеренными. Не было серьезных НЯ, связанных с омализумабом.
Обозначения: НЯ - нежелательные явления; УТНС - уровень тяжести назальных симптомов; СРКЖ - связанное с ринитом качество жизни.
клетки, и не может запускать активацию эффекторных клеток, так как эпитоп скрыт в комплексе !дЕ-РсеЯ! и недоступен для омализумаба [30]. Кроме того, оба РсеЯ!-связывающих сайта молекулы !дЕ в комплексе !дЕ-РсеЯ! заняты.
После подкожного введения омализумаба уровень свободного !дЕ в сыворотке в течение примерно 24 ч снижается на 90% и более по сравнению с исходным. При продолжении терапии препаратом наряду с падением уровня свободного !дЕ в сыворотке наблюдается снижение экспрессии РсеЯ! на эффекторных клетках, рост доли свободных рецепторов, а также снижение реактивности клеток на соответствующие антигенные стимулы [31]. Омализумаб не оказывает бронхолитического эффекта, но обеспечивает существенную защиту от бронхоконстрикции, которая наблюдается у пациентов с легкой БА как в раннюю, так и в позднюю фазу ответа на провокационный тест с аллергеном [32, 33].
Омализумаб связывается со свободным !дЕ сыворотки и формирует комплекс, состоящий из тримеров (в со-
отношении 2 : 1 или 1 : 2 в зависимости от того, какая молекула присутствует в большей концентрации) или циклических гексамеров (омализумаб и !дЕ в соотношении
3 : 3 в том случае, если их концентрации примерно экви-молярны). Период полужизни комплекса омализу-маб-!дЕ в сыворотке составляет приблизительно 20 дней, он эвакуируется с помощью Рсу-рецепторов клеток ретикулоэндотелиальной системы [34]. Эти данные послужили основанием для выводов о том, что дозу вводимого омализумаба необходимо рассчитывать в зависимости от исходной концентрации свободного !дЕ в сыворотке пациента, причем концентрация омализумаба после введения в организм должна значительно превышать уровень !дЕ.
Аллергический ринит - наиболее распространенное аллергическое заболевание. Хотя АР и не угрожает жизни, но обусловливает большое социально-экономическое бремя, а пациенты страдают от мучительных симптомов, общего недомогания и снижения качества жизни. Омализумаб продемонстрировал свою эффектив-
ность и безопасность в ряде исследований у больных АР (таблица).
В плацебоконтролируемом исследовании у 289 пациентов с круглогодичным АР [35] омализумаб использовали как потенциальный препарат длительного действия и вводили по схеме, которая применялась при атопической БА (не менее 0,016 мг/кг на 1 МЕ/мл !дЕ в сыворотке за 4 нед). Первичная конечная точка - средняя тяжесть назальных симптомов в течение суток за 4 нед каждого из
4 мес лечения - оказалась достоверно меньше у пациентов, лечившихся омализумабом (р < 0,001). При круглогодичном АР на фоне лечения омализумабом требовалось меньше антигистаминных препаратов, а качество жизни, сниженное вследствие риноконъюнктивита, было заметно выше по сравнению с группой плацебо.
Омализумаб оказался эффективен в лечении пациентов с сезонным АР, заметно ослабляя по сравнению с плацебо назальные и глазные симптомы и значительно улучшая качество жизни, сниженное вследствие рино-конъюнктивита. При сезонном АР, индуцированном амброзией, ослабление симптомов наблюдалось лишь у тех пациентов, у которых уровень свободного !дЕ в сыворотке снижался [36].
У 90% больных атопической БА, участвовавших в клинических испытаниях !!! фазы омализумаба, имелся также сезонный АР. Введение омализумаба не только улучшало контроль атопической БА, но и ослабляло симптомы ринита.
В отличие от АР взаимосвязям полипозного риноси-нусита (ПРС) и БА уделяется меньше внимания. Вместе с тем ПРС относится к широко распространенным заболеваниям, встречаясь у 4% населения, а частота его ассоциации с БА выводит эту патологию за рамки только оториноларингологии и требует междисциплинарного подхода с участием оториноларингологов, пульмонологов и аллергологов [37].
В основе патогенеза ПРС лежит воспалительная реакция с такими составляющими, как выделение гистамина и других медиаторов воспаления из тучных клеток, эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки, экссудация и отек собственной пластинки слизистой оболочки, десква-мация эпителия, нарушение мукоцилиарного транспорта и пролиферация фибробластов. На сегодняшний день остается открытым вопрос о назначении омализумаба (Ксола-ра) больным БА с сочетанным поражением носа и околоно-совых пазух и влиянии этого препарата на течение поли-позного риносинусита.
Нами проведен анализ состояния верхних дыхательных путей у больных тяжелой неконтролируемой атопической БА, получающих лечение омализумабом. Для этого пациентам проводились следующие исследования: инструментальный осмотр ЛОР-органов, компьютерная томография или рентгенография придаточных пазух носа, цитологическое исследование назального секрета, мазки на флору со слизистых оболочек носа и глотки,
оценка качества жизни пациентов по вопроснику Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ), ин-спираторная пикфлоуметрия.
Всего под наблюдением находились 36 пациентов: 26 женщин и 10 мужчин, средний возраст 47,8 года. Средняя длительность БА составила 18,7 ± 11,1 года, уровень сывороточного IgE - 216,0 ± 115,5 МЕ/мл. Омализумаб вводили в дозе 150 мг 1 раз в 4 нед 8 пациентам, по 225 мг 1 раз в 2 нед - 6, по 300 мг 1 раз в 4 нед - 17, по 300 мг 1 раз в 2 нед - 5 пациентам.
При обследовании выявлено, что у 31 пациента (86%) имеется персистирующий аллергический ринит (у 6 - легкого течения, у 16 - средней тяжести течения, у 9 - тяжелого течения), в том числе у 12 человек (33%) - аллергический риносинусит среднетяжелого течения, а у 9 больных (25%) - полипозный риносинусит.
На фоне лечения Ксоларом у большинства больных, страдающих аллергическим ринитом и аллергическим ри-носинуситом без сочетания с ПРС, отмечалось значительное улучшение как общего состояния, так и назальных симптомов. Что касается пациентов с ПРС, то у них на фоне улучшения симптомов основного заболевания (БА) появилась более выраженная акцентуация на назальных симптомах.
Таким образом, использование в комплексной терапии Ксолара (омализумаба) у больных тяжелой атопической бронхиальной астмой оказывает положительное действие на симптомы сопутствующего АР. Влияние омализумаба на течение полипозного риносинусита требует дальнейшего изучения.
Список литературы
1. [International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee] // Lancet. 1998. V. 351. P 1225.
2. Beasley R. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 105. P. 466.
3. Sly R.M. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. V. 82. № 3. P 233.
4. Holgate S.T // Nature. 1999. V. 402. № 6760. Suppl. P. B2.
5. Milgrom H. el al. // N. Engl. J. Med. 1999. V. 341. P 1966.
6. Busse W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 105. № 6. Pt. 1. P. 5.
7. Soler M. et al. // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. № 2. P 254.
8. Milgrom H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 105. № 6. P. 4.
9. Adelroth E. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 106. P 253.
10. Casale Т. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. V. 82. P 75.
11. Casale T.B. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 105. № 1. Pt. 2. P 1052 (abstract).
12. Casale T.B. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 100. P 110.
13. Wang B. et al. // J. Exp. Med. 1992. V. 175. P 1353.
14. Turner H., Kinet J.-P // Nature. 1999. V. 402. № 6760. Suppl. P B24.
15. Corry D.B., Kheradmand F. // Nature. 1999. V. 402. № 6760. Suppl. P B18.
16. Pawankar R. et al. // J. Clin. Invest. 1997. V. 99. P 1492.
17. Tunon-de-Lara J.M. et al. // Clin. Exp. Allergy. 1996. V. 26. P 648.
18. Katoh N. et al. // J. Clin. Invest. 2000. V. 105. P 183.
19. Van den Heuvel M.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 101. P. 90.
20. Maurer D. et al. // J. Immunol. 1995. V. 154. P 6285.
21. Shibaki A. // J. Dermatol. Sci. 1998. V. 20. P 29.
22. Rajakulasingam K. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 100. P 78.
23. Rajakulasingam K. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. P. 233.
24. Campbell A.M. et al. // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998. V. 19. P. 92.
25. Shira B.S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 99. P 699.
26. Dombrowicz D. et al. // Chem. Immunol. 2000. V. 76. P 63.
27. Bradding P, Holgate S.T. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1999. V. 31. P 119.
28. Presta L.G. et al. // J. Immunol. 1993. V. 151. P 2623.
29. Presta L. et al. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P 26368.
30. Shields R.L. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. V. 107. P. 308.
MacGlashan D.W. et al. // J. Immunol. 1997. V. 158. P 1438. Boulet L.-P et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P 1835.
Fahy J.V. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P. 1828.
Fox J.A. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. V. 279. P 1000.
35. Chervinsky P et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 107. № 2. Pt. 2. P. 513 (abstract).
36. Casale T.B. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 100. P 110.
37. Лопатин А.С. // Российская ринология. 1999. № 1. С. 65. j
31
32
33
34
Авдеев С.Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах
В сжатой форме излагаются основные сведения о бронхиальной астме и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 48 с.
Для врачей-пульмонологов и терапевтов.
Хроническая обет ру к т и■мая болезнь логи им
Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: Карманное руководство для практических врачей
В сжатой форме излагаются основные сведения о хронической обструктивной болезни легких и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 120 с., ил.
Для врачей-пульмонологов и терапевтов.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
Г
АТМОСФЕРА
Посетите наш сайт!
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Астма и Аллергия”, “Лечебное дело”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, “Нервы”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ), Стандарты (ATS/ERS)
по диагностике и лечению больных ХОБЛ.
