Ксолар новые возможности в терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Ксолар - новые возможности в терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей

Ю.Л. Мизерницкий, С.Э. Цыпленкова

Несмотря на постоянно расширяющийся арсенал про-тивоастматических препаратов, в мире с каждым годом регистрируется всё больше больных с тяжелым течением бронхиальной астмы (БА), в том числе среди детей. При этом почти у 1/3 из них не удается достичь желаемой степени контроля над заболеванием с помощью базисной противовоспалительной терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в сочетании с р2-агонистами длительного действия [1]. Возможно, это связано с тем, что данные препараты влияют лишь на завершающие стадии воспалительной реакции - миграцию клеток воспаления и их активацию с высвобождением медиаторов [2, 3]. Поэтому так актуален поиск путей воздействия на начальные, иммунологические механизмы аллергической реакции, которые могут существенно повысить эффективность патогенетического лечения тяжелой БА.

БА является аллергическим заболеванием, опосредованным иммуноглобулинами класса E (1дЕ) [1, 2, 4], поэтому в качестве одного из вариантов патогенетической терапии оправдано использование моноклональных ан-ти-^-антител.

Физиология ^

После открытия 1дЕ прошло уже более 40 лет [5], за это время удалось детально изучить процессы, влияющие на продукцию этих антител, в том числе определить роль различных клеток (субпопуляций лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток) и вырабатываемых ими цитокинов в регуляции синтеза 1дЕ. С учетом этих знаний были созданы и широко используются различные группы лекарственных препаратов, в основном влияющих на активность медиаторов аллергических реакций (в частности, антигистаминные и антилейкотриеновые препараты).

Известно, что после переработки антигена антигенпре-зентирующими клетками происходит его распознавание ТИ2-лимфоцитами, которые вырабатывают цитокины (интерлейкины 4, 13 и т.д.), инициирующие синтез 1дЕ В-клет-

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Рос-медтехнологий, отдел хронических воспалительных и аллергических болезней легких.

Юрий Леонидович Мизерницкий - профессор, руководитель отдела.

Светлана Эвальдовна Цыпленкова - канд. мед. наук, ст. научный сотрудник.

ками. В отличие от других классов антител 1дЕ гомоцито-тропны, т.е. способны фиксироваться на клетках-мишенях собственного организма - на тучных клетках и базофилах через высокоаффинный мембранный рецептор FcERI, а также на В-лимфоцитах, эозинофилах, эндотелиальных и дендритных клетках - через низкоаффинный рецептор РсеЯ!!. Свободный 1дЕ циркулирует в крови недолго (период его полувыведения из плазмы составляет всего 24-48 ч), быстро связываясь с высокоаффинными рецепторами, поэтому в норме концентрация 1дЕ в плазме значительно ниже, чем концентрация других классов антител. Уровень 1дЕ в плазме существенно возрастает при атопических заболеваниях, что учитывается при их диагностике. Фиксированный на мембранах клеток 1дЕ сохраняет свою активность до 3-4 нед [3, 5-7].

Попав в организм, аллерген взаимодействует с двумя соседними молекулами 1дЕ, фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов. Это приводит к активации мембранных Рс£Я!-рецепторов, высвобождению преформированных (заранее синтезированных) медиаторов (гистамина, триптазы) и образованию новых цитоки-нов - лейкотриенов, простагландинов, интерлейкинов 4 и 5. Кроме того, комплекс аллерген-1дЕ связывается на поверхности дендритных клеток с РсвЯН-рецепторами, что ведет к индукции ТИ2-ответа и способствует патологической гиперпродукции 1дЕ [7-12].

Механизм действия омализумаба

Многочисленные попытки создать лекарственные препараты, воздействующие на 1дЕ, предпринимались с момента открытия данных антител. При этом старались избежать взаимодействия изучаемых лекарственных препаратов с молекулами 1дЕ, фиксированными на мембране тучных клеток, так как такое взаимодействие могло усилить воспалительные реакции. Поэтому наиболее перспективной оказалась разработка антител, связывающих тот фрагмент 1дЕ, который отвечает за взаимодействие с высокоаффинным Рсе^-рецептором, поскольку связывание циркулирующих в крови молекул 1дЕ предупредит их контакт с эффекторными клетками, а затем образовавшиеся иммунные комплексы будут удалены из организма [7-9]. С помощью гибридомной технологии были получены мышиные моноклональные антитела против участка человеческого 1дЕ, связывающего РсеЯ! на базофилах и тучных клетках.

После гуманизации (устранения остатков мышиных антител) небольшой фрагмент легкой цепи, ответственный за связывание с Рс3-доменом 1дЕ, был введен в молекулу человеческого !д01, что гарантировало строго специфичную связь с рецептором. При такой технологии содержание мышиных аминокислотных остатков в препарате, получившем название омализумаб (Ксолар), составило менее 5%.

Молекула омализумаба, вступая во взаимодействие с одним Рс3-участком 1дЕ, приводит к конформационным изменениям его молекулы, так что второй аналогичный участок тоже становится недоступным для взаимодействия с рецепторами эффекторных клеток [11]. Омализумаб связывает лишь циркулирующие ДО и не взаимодействует со связанными с рецепторами молекулами 1дЕ, поэтому в отличие от аллергенов препарат не провоцирует высвобождение медиаторов. Каждая молекула 1дЕ способна связаться с двумя молекулами омализумаба, образуя иммунные комплексы-тримеры в составе 2 молекул омализумаба (!д0) и 1 молекулы 1дЕ с молекулярной массой около 500 кДа, которые впоследствии удаляются из циркуляции ретикулоэндотелиальной системой печени. Так как в составе данных иммунных комплексов имеются молекулы !дО, это ведет к их низкому клиренсу и значительно увеличивает уровень общего 1дЕ в плазме из-за длительной циркуляции в связанном с омализумабом состоянии (в некоторых случаях - свыше года после окончания лечения). В то же время отмечается резкое падение уровня свободно циркулирующего 1дЕ и снижается количество связанного с клеточными рецепторами 1дЕ (из-за спонтанной диссоциации 1дЕ и рецепторов тучных клеток) в течение 2-3 нед после введения препарата. Однократное подкожное введение омализумаба снижает концентрацию 1дЕ в сыворотке на 95% в течение первых суток, что уменьшает выраженность немедленного и отсроченного ответа при бронхопровокационном тесте с аллергеном и эозинофилию тканей [11-13].

ДО на базофилах элиминируется значительно быстрее (в среднем за неделю), а при выходе новых базофилов из костного мозга они контактируют с небольшим количеством свободного 1дЕ, что снижает экспрессию высокоаффинных рецепторов РсеЯ! и подавляет способность клеток к связыванию 1дЕ (“дефункционализация базофилов”). Через 3 мес лечения омализумабом количество 1дЕ на поверхности базофилов снижается на 99% от исходного, а выброс гистамина при воздействии клещевых аллергенов подавляется на 90%. В то же время тучные клетки, играющие ведущую роль в патогенезе БА и аллергического ринита, способны сохранять свои свойства в тканях на протяжении нескольких месяцев, поэтому для лечения заболеваний с их участием требуется гораздо больше времени. Считается, что залог успеха анти-1дЕ-терапии состоит в снижении экспрессии FceRI-рецепторов на базофилах и тучных клетках, иначе вновь синтезируемые молекулы 1дЕ связывались бы со свободными рецепторами [5, 9-12].

Кроме того, антитела против IgE распознают связанные с мембраной IgE на В-лимфоцитах. Предполагается, что снижение уровня сывороточного IgE может быть ассоциировано с апоптозом В-клеток, экспрессирующих рецепторы к нему. Блокирование связывания IgE с FccRI-рецепторами дендритных клеток в тканях может снижать эффективность представления антигена Т-лимфоцитам, тем самым подавляя механизмы хронического воспаления в бронхах [9, 12].

Биодоступность омализумаба составляет 62%, он медленно абсорбируется из места введения (пик концентрации в плазме отмечается на 7-8-й день после введения), не накапливаясь в органах и тканях. Выводится омализумаб ретикулоэндотелиальной системой печени, период полувыведения в среднем составляет 26 дней, а кажущийся клиренс - 2,4 мл/кг/сут. При увеличении массы тела вдвое происходит приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса, что необходимо учитывать при расчете вводимой дозы препарата. В ходе исследований лекарственных взаимодействий у омализумаба не выявлено [13, 14].

Эффективность и безопасность омализумаба при БА

На сегодняшний день опубликован ряд работ, посвященных изучению эффективности и безопасности омали-зумаба у больных БА, в том числе результаты 3 метаанализов [15-20]. Более 93% пациентов, включенных в исследования, имели установленный диагноз тяжелой персистиру-ющей БА (согласно критериям GINA) [21]. Во всех случаях омализумаб добавляли к предшествующей терапии, сравнивая эффект с добавлением плацебо или с предшествующей терапией. Пациенты получали омализумаб (Ксолар) согласно таблице дозирования в зависимости от исходного уровня IgE в плазме и массы тела.

Количество обострений БА при применении Ксолара в среднем снизилось на 38%, а частота обращений за неотложной помощью - на 47% по сравнению с группой контроля (как на фоне неизменной дозы ИГКС, так и на фоне снижения их суточной дозы) [22]. Сходные результаты были получены у пациентов, постоянно получающих системные глюкокортикостероиды (частота обострений у них снизилась на 35%), а ведь именно эти пациенты входят в группу высокого риска летального исхода от БА. При лечении Ксоларом количество больных, у которых удалось вдвое сократить дозу ИГКС, было на 57% больше, чем в контрольной группе, при этом количество обострений уменьшилось на 51%. Применение Ксолара позволило большинству больных тяжелой персистирующей БА достичь полного контроля или значительного улучшения клинической симптоматики [23].

На основании этих результатов омализумаб был рекомендован в качестве средства дополнительной терапии для пациентов с плохим контролем БА, несмотря на применение высоких доз ИГКС в сочетании с р2-агонистами

длительного действия. Последнее положение было подтверждено в исследовании INNOVATE (INvestigatioN of Omalizumab in seVere Asthma TrEatment, 2007) [19]. В исследование включали больных БА в возрасте от 12 до 75 лет, у которых, несмотря на прием высоких доз ИГКС (>1000 мкг/сут флутиказона пропионата) в комбинации с р2-агонистами длительного действия, сохранялись симптомы БА, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) составлял 40-80% от должного и в течение 1 года возникало не менее 2 обострений, требовавших назначения системных глюкокортикостероидов. Согласно критериям GINA 67% участников исследования были отнесены к группе высокого риска смерти от БА. В группе пациентов, получавших Ксолар, в течение 28 нед количество обострений снизилось в 2 раза по сравнению с группой плацебо, а общее число обращений за неотложной помощью уменьшилось на 44%.

Наибольшее снижение частоты обострений при приеме Ксолара отмечалось у пациентов с исходно низкими функциональными показателями (ОФВ1 <60%).

Частота развития нежелательных явлений среди пациентов, получавших Ксо-лар, в клинических исследованиях была сравнима с группой плацебо [14]. Наиболее часто (у 1-10%) наблюдались боль, отек, покраснение и зуд в месте введения препарата, а также головные боли. Они развивались обычно в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением. Среди серьезных нежелательных эффектов отмечены анафилактические реакции (часто-

та <0,1%) в течение 2 ч после введения препарата, что требовало прекращения лечения. Описаны также несколько случаев отсроченной анафилактической реакции (через 24 ч и более), причем до настоящего момента не удалось

БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПОМОГАЕТ ВЫЖИТЬ

КСОЛАР ВОЗВРАЩАЕТ ЖИЗНЬ

ih

NOVARTIS

115035, г. Москва, ул. Садовническая 82, стр. 2; тел.: (7 495) 967 1270; факс (7 495) 967 1268; www.novartis.ru

определить закономерности их развития [24]. Частота злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар, оказалась вдвое больше, чем в группе плацебо (0,5 и 0,2%), но причинная связь развития ма-лигнизации с использованием Ксолара достоверно не установлена [5]. Имеются отдельные сообщения о возможности развития тяжелой идиопатической тромбоцито-пении, алопеции, синдрома Черджа-Стросс [25]. Прием Ксолара может также сопровождаться повышением частоты гельминтозов (их частота составила <1 : 1000) вследствие нарушения IgE-опосредованного ответа, в норме формирующегося при инвазии [5].

Наиболее общим предиктором ответа на применение Ксолара служит уровень общего IgE, так как в исследованиях его низкий исходный уровень (<75 МЕ/мл) ассоциировался с незначительным терапевтическим эффектом. Предсказать клиническую эффективность препарата при БА исходя из других индивидуальных показателей оказалось невозможным [22]. Поэтому предлагается решение о дальнейшем использовании данного препарата принимать в каждом конкретном случае через 16 нед лечения омали-зумабом с учетом тяжести БА до лечения, потребности в дополнительной терапии и динамики частоты обострений.

В странах Евросоюза омализумаб назначают в дополнение к проводимой терапии больным тяжелой персисти-рующей атопической БА, у которых доказана сенсибилизация к аллергенам окружающей среды, и на фоне использования высоких доз ИГКС в комбинации с р2-агонис-тами длительного действия (5-я ступень терапии согласно GINA 2006) сохраняется снижение ОФВ1 (<80% от должного) и наблюдаются тяжелые обострения БА [21]. В России согласно инструкции препарат рекомендован для лечения пациентов старше 12 лет со среднетяжелой и тяжелой пер-систирующей атопической БА, симптомы которой недостаточно контролируются применением ИГКС.

Отдельных исследований, касающихся применения омализумаба при БА у детей, опубликовано сравнительно немного. Большая их часть касалась детей старше 12 лет, которых включали в многоцентровые рандомизированные плацебоконтролируемые исследования совместно со взрослыми пациентами. Имеются сведения об использовании Ксолара в течение 28 нед у 334 детей в возрасте от 6 до 12 лет, получавших в качестве базисной терапии бек-лометазона дипропионат (2001 г.). У большинства детей на фоне терапии Ксоларом удалось значительно снизить суточную дозу ИГКС без потери контроля над течением заболевания. Среди нежелательных эффектов наиболее часто (до 7%) отмечались гриппоподобные реакции (преимущественно легкие), а также головные боли и крапивница. Ни в одном случае в ходе лечения не удалось обнаружить появ-

ления у больных антител против омализумаба. Имеются данные об успешных попытках терапии Ксоларом аллергического ринита, поллиноза, атопического дерматита, пищевой аллергии и даже о его использовании при проведении специфической иммунотерапии [5, 26].

Опыт лечения Ксоларом детей с тяжелой БА в нашей стране пока очень невелик. Это объясняется высокой стоимостью препарата, строгими критериями отбора на лечение, необходимостью тщательно мониторировать состояние пациентов во время терапии, а также вполне оправданной осторожностью педиатров по отношению к новым методам лечения. Однако, учитывая широкие терапевтические возможности и доказанную высокую эффективность омализумаба у наиболее тяжелых больных БА, которым угрожает развитие фатального течения заболевания, очевидно, что Ксолар займет достойное место в арсенале современных противоастматических средств.

Список литературы

1. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. 2-е изд. М., 2006.

2. Мизерницкий Ю.Л. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып. 3. М., 2003. С. 144-151.

3. Фассахов РС. // Пульмонология. 2007. № 4. С. 100.

4. Бронхиальная астма у детей / Под ред. Каганова С.Ю. М., 1999.

5. Куличенко Т.В. // Педиатрическая фармакология. 2007. Т. 4. № 4. С. 63.

6. DuBuske L.M. // Curr. Pharm. Des. 2006. V. 12. № 30. P 3929.

7. Soresi S., Togias A. // Allergy Asthma Proc. 2006. V. 27. № 2. Suppl. 1. P S15.

8. Wagelie-Steffen A.L. et al. // Clin. Chest Med. 2006. V. 27. № 1. P. 133.

9. Hanf G. et al. // Allergy. 2006. V. 61. № 9. P 1141.

10. Chapman K.R. et al. // Can. Respir. J. 2006. V. 13. Suppl. B. P B1.

11. Johansson S.G. et al. // Allergy. 2006. V. 61. № 10. P 1216.

12. Holgate S.T. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. № 3. P. 496.

13. Busse W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P 184.

14. Holgate S.T. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P 632.

15. Bousquet J. et al. // Allergy. 2005. V. 60. № 3. P 302.

16. Walker S. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. № 3. CD003559.

17. Walker S. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. № 3. CD003559.

18. Walker S. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. № 2. CD003559.

19. Humbert M. et al. // Allergy. 2005. V. 60. P 309.

20. Nowak D. // Respir. Med. 2006. V. 100. № 11. P 1907.

21. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2006 // www.ginasthma.com

22. Bousquet J. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. № 7. P 1482.

23. Nopp A. et al. // Allergy. 2007. V. 62. № 10. P 1175.

24. Cox L. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 120. № 6. P 1373.

25. Bargagli E. et al. // J. Asthma. 2008. V. 45. № 2. P 115.

26. Casale T.B., Stokes J.R. // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. V. 121. № 2. P. 288.