CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2022, №5, с. 30-35
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202205130
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2022, No. 5, pp. 30-35 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202205130
Влияние концентрации витамина D (25-OH D3) на течение и исходы заболевания у пациентов с COVID-19, нуждавшихся в реанимационной помощи
© С.С. ПЕТРИКОВ1, Г.Е. САВКОВ1, М.А. ГОДКОВ1, Н.В. БОРОВКОВА1, А.М. КВАСНИКОВ1, Д.А. ЛЕБЕДЕВ1, К.В. КИСЕЛЕВ2, К.А. ПОПУГАЕВ1
1ГБУЗ Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия;
2ГКУ Москвы «Информационно-аналитический центр в сфере здравоохранения», Москва, Россия
Цель исследования. Изучить влияние содержания витамина D на течение заболевания и исходы у больных COVID-19, нуждавшихся в реанимационной помощи.
Материал и методы. В проспективное исследование включено 43 пациента, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) инфекционного корпуса ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» с подтвержденным диагнозом COVID-19. У пациентов проводили однократный забор крови для определения концентрации 25-OH в 1—2-е сутки от момента поступления в ОРИТ. По результатам анализа пациенты разделены на две группы — с нормальным уровнем витамина D и пониженным уровнем витамина D. Проведен сравнительный анализ данных компьютерной томографии органов грудной клетки и параметров лабораторных исследований при поступлении и на пике «цитокинового шторма». Проведено сравнение частоты применения антагонистов рецепторов ИЛ-6 и блокаторов ИЛ-6. Сравнивали необходимость в респираторной поддержке, время от начала заболевания до начала респираторной терапии, ее общую длительность и вид респираторной поддержки, частоту осложнений: сепсиса, синдрома полиорганной дисфункции, нозокомиаль-ной пневмонии, острого повреждения почек, тромбозов и геморрагических осложнений. Сравнивали исход заболевания, длительность пребывания в ОРИТ и общую длительность пребывания в лечебном учреждении.
Результаты. У пациентов с нормальным уровнем витамина D при поступлении в стационар уровень Ореактивного белка в крови был ниже, чем у больных с пониженным уровнем витамина D (15,41±7,96 по сравнению с 63,271±11,988; p=0,029), а уровень лимфоцитов крови (1,69±0,49 по сравнению с 0,921±0,0719; p=0,029), лейкоцитов крови (7,88±1,33 по сравнению с 5,305±0,468; p=0,041), лактатдегидрогеназы в крови (454,50±102,5 по сравнению с 271,315±16,867; p=0,024) — выше. Минимальные суточные значения сатурации на пике «цитокинового шторма» были выше у пациентов с нормальным уровнем витамина D (95,2±1,39 по сравнению с 90,947±0,9585; p=0,044).
Заключение. У больных с дефицитом витамина D отмечен более выраженный воспалительный ответ на начальных этапах заболевания и более тяжелое повреждение легких на этапе «цитокинового шторма». Однако это не приводит ни к увеличению агрессивности и длительности респираторной поддержки, ни к увеличению сроков пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии и в стационаре, ни к ухудшению исходов заболевания.
Ключевые слова: COVЮ-19/ новая коронавирусная инфекция, витамин D, пневмония, «цитокиновый шторм».
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Петриков С.С. — https://orcid.org/0000-0003-1141-2919 Савков Г.Е. — https://orcid.org/0000-0002-3703-4955 Годков М.А. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0002-0854-8076 Боровкова Н.В. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0002-8897-7523 Квасников А.М. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0003-2136-9010 Лебедев Д.А. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0001-6498-7658 Киселев К.В. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0002-2667-6477 Попугаев К.А. — https://orcid.org/0000-0002-6240-820X
Автор, ответственный за переписку: Савков Г.Е. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Петриков С.С., Савков Г.Е., Годков М.А., Боровкова Н.В., Квасников А.М., Лебедев Д.А., Киселев К.В., Попугаев К.А. Влияние концентрации витамина D (25-OH D3) на течение и исходы заболевания у реанимационных пациентов с COVID-19. Анестезиология и реаниматология. 2022;5:30-35. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202205130
РЕЗЮМЕ
Effect of vitamin D (25-OH D3) concentration on the course and outcomes of COVID-19 in intensive care patients
© S.S. PETRIKOV1, G.E. SAVKOV1, M.A. GODKOV1, N.V. BOROVKOVA1, A.M. KVASNIKOV1, D.A. LEBEDEV1, K.V. KISELEV2, K.A. POPUGAEV1
^klifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow, Russia; 2Moscow Information and Analytical Center in Healthcare, Moscow, Russia
ABSTRACT
Objective. To study the effect of vitamin D concentration on the course and outcomes of COVID-19 in intensive care patients. Material and methods. A prospective study included 43 ICU patients admitted to the Sklifosovsky Research Institute for Emergency Care with a confirmed diagnosis of a novel coronavirus infection. Single blood sampling was performed in 1—2 days after admission for analysis of 25-OH D3 concentration. Patients were divided into 2 groups with normal and reduced level of vitamin D. We analyzed chest CT data and laboratory parameters at admission and at the peak of cytokine storm. Administration of IL-6 antagonists and IL-6 receptor blockers was compared. We also compared the need for respiratory support, period between the onset of disease and respiratory therapy, its total duration and type of respiratory support, incidence of complications (sepsis, multiple organ failure, nosocomial pneumonia, acute kidney injury, thrombosis and hemorrhagic events). We analyzed the outcomes of disease, length of ICU-stay and hospital-stay.
Results. Patients with normal vitamin D level at admission were characterized by lower serum C-reactive protein (15.41±7.96 vs. 63.271±11.988; p=0.029), while lymphocyte count (1.69±0.49 vs. 0.921±0.0719; p=0.029), leukocyte count (7.88±1.33 vs. 5.305±0.468; p=0.041) and serum lactate dehydrogenase (454.50±102.5 vs. 271.315±16.867; p=0.024) were higher. Minimum daily saturation at the peak of cytokine storm was higher in patients with normal vitamin D level (95.2±1.39 vs. 90.947±0.9585; p=0.044).
Conclusion. Patients with vitamin D deficiency have a more pronounced inflammatory response in initial stages of disease and more severe lung damage at the stage of cytokine storm. However, this does not increase aggressiveness and duration of respiratory support, ICU- and hospital-stay. There was no worsening of the outcomes too.
Keywords: COVID-19, novel coronavirus infection, vitamin D, pneumonia, cytokine storm.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Petrikov S.S. — https://orcid.org/0000-0003-1141-2919 Savkov G.E. — https://orcid.org/0000-0002-3703-4955 Godkov M.A. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0002-0854-8076 Borovkova N.V. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0002-8897-7523 Kvasnikov A.M. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0003-2136-9010 Lebedev D.A. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0001-6498-7658 Kiselev K.V. — https://orcid.org/https://orcid.org/0000-0002-2667-6477 Popugaev K.A. — https://orcid.org/0000-0002-6240-820X Corresponding author: Savkov G.E. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Petrikov SS, Savkov GE, Godkov MA, Borovkova NV, Kvasnikov AM, Lebedev DA, Kiselev KV, Popugaev KA. Effect of vitamin D (25-OH D3) concentration on the course and outcomes of COVID-19 in intensive care patients. Russian Journal of Anesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2022;5:30-35. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaestthesiology202205130
Введение
В конце 2019 г. в городе Ухань провинции Хубэй (Китай) началась пандемия новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19), которая продолжается до сих пор. По данным литературы, в 81% случаев заболевание протекает в легкой форме, а у 19% больных развиваются тяжелая пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, синдром полиорганной недостаточности [1]. Летальность при СОУГО-19 тяжелой степени в разных странах составляет 1,4—13,9% [2].
В научных исследованиях, посвященных СОУГО-19, часто обсуждается вопрос о влиянии различных патологических состояний и хронических заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, на тяжесть течения и исходы СОУГО-19 [3]. Доказано, что такие факторы, как мужской пол, пожилой возраст также сопряжены с тяжелым течением за-
болевания [4]. Схожие исследования проводятся относительно витамина Б, активная форма которого, 1а,25-ди-гидроксивитамин Б, является модулятором врожденного и приобретенного иммунитета [5].
Клинические проявления дефицита витамина Б широко описаны в литературе. Известно, что недостаток витамина Б связан с остеомаляцией и рахитом, с повышенной восприимчивостью к острым респираторным вирусным заболеваниям [6, 7]. Многие исследования посвящены изучению влияния дефицита витамина Б на вероятность заражения вирусом SARS-CoV-2 и тяжелого течения заболевания. Ведутся споры о целесообразности приема препаратов витамина Б в различных дозах с целью предотвращения инфицирования SARS-CoV-2 [8]. На основании опубликованных результатов исследований сделать однозначный вывод о влиянии дефицита витамина Б на течение СО^Б-19 не представляется возможным.
Цель исследования — изучить влияние содержания витамина D на течение заболевания и исходы у больных COVID-19, нуждавшихся в реанимационной помощи.
Материал и методы
Проспективное исследование проведено на базе инфекционного корпуса ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ».
Критериями включения в исследование являлись:
1) подтвержденный диагноз COVID-19;
2) возраст старше 18 лет;
3) показания к пребыванию в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) более 48 ч;
4) изолированная коронавирусная инфекция SARS-CoV-2.
Критерии исключения: комбинированная острая патология у пациента при поступлении (острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, острая хирургическая патология).
Таким образом, в исследование включили 43 пациента (18 мужчин, 25 женщин), поступивших в отделения реанимации и интенсивной терапии с подтвержденным диагнозом COVID-19. Средний возраст пациентов составил 62 года. У пациентов, включенных в исследование, проводили однократный забор крови для определения концентрации 25-OH D3 в 1—2-е сутки от момента поступления в ОРИТ. В ходе исследования фиксировали следующие данные: время от начала заболевания до поступления в стационар, до забора анализа крови на концентрацию витамина D, до развития «цитокинового шторма», объем поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ) легких при поступлении в стационар и на пике «цитокинового шторма». Пациентам измеряли показатели температуры тела, сатурации артериальной крови методом пуль-соксиметрии при поступлении и на высоте «цитокинового шторма», проводили ежедневный забор крови для общего и биохимического анализа, коагулограммы. Фиксировали необходимость в респираторной поддержке, время от начала заболевания до начала респираторной терапии, ее общую длительность и вид респираторной поддержки (высокопоточная оксигенотерапия, неинвазивная и инвазив-ная вентиляция легких, экстракорпоральная мембранная оксигенация). При проведении терапии блокаторами ИЛ-6 отмечали количество и дозы введенных препаратов. Тяжесть «цитокинового шторма» объективизировали при помощи специальной шкалы, созданной комитетом Департамента здравоохранения Москвы и внедренной в рутинную практику ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» (табл. 1) [9]. Пиком «цитокинового шторма» считали наихудшие показатели этой шкалы.
В ходе исследования также учитывали осложнения: сепсис, синдром полиорганной дисфункции, нозокоми-альную пневмонию, острое повреждение почек, тромбозы и геморрагические осложнения. Фиксировали исход заболевания, длительность пребывания в ОРИТ и общую длительность пребывания в лечебном учреждении. Началом «цитокинового шторма» считали клиническое ухудшение состояния пациента в виде прогрессирования дыхательной недостаточности, появления гипертермии, увеличение концентрации C-реактивного белка в динамике, появление лимфо- и лейкопении в динамике.
Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 12 («StatSoft», США). Проверку
Более 30 нг/мл I 20—30 нг/мл Менее 20 нг/мл
Распределение пациентов в зависимости от концентрации в крови 25-OH D3.
Distribution of patients depending on serum 25-OH D3 concentration.
на нормальность осуществляли с помощью метода Шапи-ро—Уилка, сравнение групп — методом Манна—Уитни, оценку корреляций — корреляцией Спирмена. Сравнение качественных признаков между группами проводили с помощью критерия Хи-квадрат (х2), сравнение параметров внутри групп (зависимые параметры) — с помощью критерия Вилкоксона.
Результаты
В соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых [10], концентрация 25-OH D3 в крови в норме составляет более 30 нг/мл, от 20 до 30 нг/мл рассматривается как недостаточность, а менее 20 нг/мл — дефицит. Распределение обследованных пациентов в зависимости от концентрации 25-OH D3 представлено на рисунке. Только у 5 (12%) из 43 пациентов концентрация 25-OH D3 соответствовала нормальным значениям, а у большинства — у 27 (63%) пациентов — определялся дефицит витамина D. По результатам исследования крови на концентрацию 25-OH D3, пациенты для дальнейшего анализа разделены на две группы: группу с нормальным уровнем витамина D (5 пациентов) и группу с пониженным уровнем витамина D (38 пациентов). Группы не различались по полу и возрасту.
В табл. 2, 3 представлены сравнительные данные исходных характеристик, клинического течения и лабораторных показателей у пациентов с COVID-19 с нормальной и с пониженной концентрацией 25-OH D3. Отмечено, что по срокам госпитализации и времени развития «цитокинового шторма» от начала заболевания, данным КТ-исследования органов грудной клетки, длительности пребывания пациентов в ОРИТ и длительности госпитализации, по тяжести течения и исходам заболевания пациенты с нормальным и сниженным уровнем витамина D статистически значимо не различались. В то же время выявлены статистически значимые различия в концентрации C-реактивного белка, содержании лимфоцитов и лейкоцитов в периферической крови, в уровнях лактат-дегидрогеназы, а также в минимальных суточных значениях сатурации на пике «цитокинового шторма» у больных сравниваемых групп (см. табл. 3).
Таблица 1. Критерии определения степени тяжести COVID-19 Table 1. Criteria of COVID-19 severity
Степень тяжести T, °C SP02,% КТ С-рб, мг/л Фибриноген D-димер Ферритин Лимфоциты, х109/л ЛДГ
Легкая N N 0 N N N N N N
Средняя <37,8 <95 1—2 20—50 <4 1,5—2 N 1,5—3 N >0,9 1,5—2 N
Тяжелая 37,8—39 <90 3 50—100 4—6 2—4 N 3—6 N 0,5—0,9 2—4 N
на нИВЛ, ВПО
Крайне тяжелая >39 <90 4 >100 >6 >4N >6N <0,5 >4N
на ИВЛ, ЭКМО
Примечание. Критерии увеличения степени тяжести — 5 и более баллов: возраст>65 лет + 1-я степень, злокачественные новообразования, онкогематоло-гия, реципиенты, хроническая болезнь почек, 5-я стадия, ожирение (индекс массы тела 35 кг/м2 и более), сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и иные декомпенсированные хронические заболевания +1-я степень. КТ — компьютерная томография; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; нИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ВПО — высокопоточная оксигенотерапия; ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация.
Таблица 2. Сравниваемые параметры без статистически значимых различий Table 2. Parameters without significant differences
Уровень витамина D
Показатели нормальный пониженный p-value
(n=5) (n=38)
Время от начала заболевания до госпитализации, сутки 6,4+0,74 6,5+0,41 0,88
Время от начала заболевания до развития «цитокинового шторма», сутки 6,0+1,34 7,7+0,46 0,21
Время от начала заболевания до определения уровня витамина D, сутки 8,0+0,7 7,8+0,42 0,93
Длительность пребывания в ОРИТ, сутки 9,0+3,76 6,21+1,08 0,14
Длительность пербывания в стационаре, сутки 14,0+2,66 10,2+1,11 0,08
Иммунобиологическая терапия 4 36 0,31
Летальный исход 1 2 0,98
Пациенты с течением СОУГО-19 средней степени тяжести 2 15 0,96
Пациенты с тяжелым течением СОУГО-19 2 18 0,96
Пациенты с крайне тяжелым течением СОУГО-19 1 6 0,96
КТ-11 2 18 0,86
КТ-21 2 9 0,86
КТ-31 1 7 0,86
КТ-41 0 2 0,86
Высокопоточная оксигенотерапия 1 8 0,95
нИВЛ 0 9 0,22
ИВЛ 1 2 0,22
Сепсис 1 1 0,16
Синдром полиорганной дисфункции 1 2 0,29
Нозокомиальная пневмония 0 2 0,22
Острое повреждение почек 2 1 0,47
Тромбозы 0 3 0,51
Геморрагические осложнения 1 1 0,16
Примечание. 1 — наихудшие показатели объема поражения легких в течение госпитализации; КТ — компьютерная томография; нИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ИВЛ — искусственная вентиляция легких.
Таблица 3. Сравниваемые параметры со статистически значимыми различиями Table 3. Parameters with significant differences
Показатели Уровень витамина D нормальный (n=5) пониженный (n=38) p-value
С-реактивный белок в крови при поступлении, мг/л 15,41+7,96 63,271+11,988 0,029
Лимфоциты в крови при поступлении, х109/л 1,69+0,49 0,921+0,0719 0,029
Лейкоциты в крови при поступлении, х109/л 7,88+1,33 5,305+0,468 0,041
Лактатдегидрогеназа в крови при поступлении, Ед/л 454,50+102,5 271,315+16,867 0,024
Сатурация на высоте цитокинового «шторма», % 95,2+1,39 90,947+0,9585 0,044
Обсуждение
Исходя из результатов исследования, у пациентов с пониженным уровнем витамина D, нуждавшихся в реанимационной помощи, COVID-19 протекает тяжелее на начальных этапах заболевания. В пользу этого говорят более высокая концентрация C-реактивного белка и выраженная лимфопения при поступлении в стационар. Кроме этого, уровень лейкоцитов в крови при дефиците витамина D также статистически значимо ниже. Однако этот уровень не достигал значений лейкопении. Повышенный уровень C-реактивного белка и выраженность лимфопении отражают тяжесть COVID-19 [11].
Известно, что повышенные значения C-реактивного белка и выраженность лимфопении на начальных этапах заболевания COVID-19 ассоциированы с более тяжелым течением «цитокинового шторма» [12].
«Цитокиновый шторм», в свою очередь, является ведущей причиной повреждения легких, развития острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной дисфункции [13].
F. Liu и соавт. отмечено, что C-реактивный белок может использоваться для прогнозирования тяжести течения коронавирусной инфекции, а уровень C-реактивного белка более 41,8 мг/л является фактором риска осложненного течения COVID-19 [14]. Исходя из результатов исследования, можно заключить, что пациенты с пониженным уровнем витамина D могут иметь большие риски развития осложненного течения COVID-19.
В исследованиях различных авторов показано, что уровень гиперцитокинемии напрямую связан с выраженностью лимфопении [11, 14]. Около 85% пациентов с коронавирусной инфекцией тяжелой степени имели лимфо-пению, а больные COVID-19 с выявленной лимфопенией умирали чаще пациентов с нормальным уровнем лимфоцитов [12, 13].
Лимфопения на фоне вирусных заболеваний и, в частности, COVID-19, является проявлением приобретенного иммунодефицитного состояния [15, 16]. Вместе с этим дефицит витамина D сам по себе также приводит к развитию иммунодефицита [17]. Наше исследование продемонстрировало отсутствие лимфопении при поступлении в стационар у пациентов с нормальным уровнем витамина D и достаточно выраженную лимфопению у пациентов с дефицитом витамина D. Можно предположить, что одним из важных и, главное, потенциально модифицируемых механизмов развития приобретенного иммунодефицита у пациентов с COVID-19 является дефицит витамина D. Возможно, применение витамина D в ранних сроках заболевания окажется эффективной профилактикой развития иммунодефицитного состояния при COVID-19. Проверить это предположение помогут дальнейшие исследования.
Проведенное нами исследование показало, что у пациентов с дефицитом витамина D был статистически значимо ниже уровень сатурации на пике «цитокинового шторма». Причиной этого является более выраженное повреждение легких у нуждавшихся в реанимационной помощи пациентов с COVID-19 и дефицитом витамина D. С учетом более высокого уровня C-реактивного белка и более низких уровней лимфоцитов и лейкоцитов в крови у пациентов с дефицитом витамина D при их поступлении в стационар является логичным и прогнозируемым более выраженное повреждение легких во время «цитокинового шторма». Полученные данные позволяют надеяться, что медикаментозная коррекция дефицита витамина D теоретически может уменьшить выраженность повреждения легких. Необходимо проведение дальнейших исследований для проверки этой гипотезы.
Интересно, что агрессивность и длительность респираторной поддержки, а также длительность пребывания в ОРИТ и в стационаре статистически значимо не различались в группах. Эти феномены можно объяснить, как минимум, двумя факторами.
Во-первых, группы не различались по частоте использования иммунобиологической терапии. По данным литературы, эта группа препаратов статистически значимо улучшает результаты лечения пациентов с COVID-19 [18]. Улучшение исходов при использовании иммунобиологической терапии получено во всех изучаемых популяциях пациентов с COVID-19 — нуждавшихся и не нуждавшихся в реанимационной помощи, находящихся на самостоятельном дыхании, неинвазивной и инвазивной вентиляции легких, пациентов различных возрастных групп [19, 20]. Таким образом, можно предположить, что своевременно проведенная иммунобиологическая терапия способна компенсировать патогенетические механизмы, триггером которых при COVID-19 является дефицит витамина D.
Во-вторых, причиной полученных данных может быть относительно небольшое количество пациентов, включенных в исследование.
Выводы
У больных с дефицитом витамина D отмечены более выраженный воспалительный ответ на начальных этапах заболевания и более тяжелое повреждение легких на этапе «цитокинового шторма». Однако это не приводит ни к увеличению агрессивности и длительности респираторной поддержки, ни к увеличению сроков пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии и в стационаре, ни к ухудшению исходов заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Seyed Hosseini E, Riahi Kashani N, Nikzad H, Azadbakht J, Hassani Bafra-ni H, Haddad Kashani H. The novel coronavirus Disease-2019 (COVID-19): Mechanism of action, detection and recent therapeutic strategies. Virology. 2020;551:1-9.
https://doi.org/10.1016/j.virol.2020.08.011
2. Matta S, Chopra KK, Arora VK. Morbidity and mortality trends of Covid 19 in top 10 countries. The Indian Journal of Tuberculosis.
2020;67(4S):167-172. https://doi.org/10.1016/j.ijtb.2020.09.031
3. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clin-
ical features of patients infected with 2019 novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
4. Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, Ji R, Wang H, Wang Y, Zhou Y. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases: IJID. 2020;94:91-95. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017
5. Radujkovic A, Hippchen T, Tiwari-Heckler S, Dreher S, Boxberger M, Merle U. Vitamin D Deficiency and Outcome of COVID-19 Patients. Nutrients. 2020;12(9):2757.
https://doi.org/10.3390/nu12092757
6. Mitchell F. Vitamin-D and COVID-19: do deficient risk a poorer outcome? The lancet. Diabetes and Endocrinology. 2020;8(7):570. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30183-2
7. Holick MF. Vitamin D deficiency. The New England Journal oof Medicine. 2007;357(3):266-281. https://doi.org/10.1056/NEJMra070553
8. Mansur JL, Tajer C, Mariani J, Inserra F, Ferder L, Manucha W. Vitamin D high doses supplementation could represent a promising alternative to prevent or treat COVID-19 infection. Clinica e Investigacion en Arteriosclerosis. 2020;32(6):267-277.
https://doi.org/10.1016/j.arteri.2020.05.003
9. Анциферов М.Б., Белевский А.С., Буланов А.Ю., Васильева Е.Ю., Журавлева М.В., Загребнева А.И., Зайратьянц О.В., Лысенко М.А., Мазус А.И., Морозов С.П., Петриков С.С., Плавунов Н.Ф., Процен-ко Д.Н., Сметанина С.В., Токарев А.С., Тяжельников А.А., Урожа-ева Ю.В., Фомина Д.С., Цибин А.Н., Цыганова Е.В., Чурадзе Б.Т.; под ред. А.И. Хрипуна. Клинический протокол лечения больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы. М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ»; 2020. Anciferov MB, Belevskij AS, Bulanov AYu, Vasil'eva EYu, Zhuravleva MV, Zagrebneva AI, Zajrat'janc OV, Lysenko MA, Mazus AI, Morozov SP, Petrikov SS, Plavunov NF, Procenko DN, Smetanina SV, Tokarev AS, Tjazhel'nikov AA, Urozhaeva YuV, Fomina DS, Cibin AN, Cyganova EV, Churadze BT; pod red. AI Hripuna. Klinicheskijprotokol lechenija bol'nyh novoj koronavirusnoj infekciej (COVID-19), nahodjashhihsja na stacionarnom lechenii v medicinskih organizacijah gosudarstvennojsistemy zdravoohranenija goroda Moskvy. M.: GBU «NIIOZMM DZM»; 2020. (In Russ.).
10. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Кароно-ва Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых. Проблемы эндокринологии. 2016;62(4):60-84.
Pigarova EA, Rozhinskaya LYa, Belaya ZhE, Dzeranova LK, Karonova TL, Ilyin AV, Melnichenko GA, Dedov II. Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Problemy endokrinologii. 2016;62(4):60-84. (In Russ.). https://doi.org/10.14341/probl201662460-84
11. Fathi N, Rezaei N. Lymphopenia in COVID-19: Therapeutic opportunities. Cell Biology International. 2020;44(9):1792-1797. https://doi.org/10.1002/cbin.11403
12. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(5):846-848. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x
13. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang M, Yu T, Wang Y, Pan S, Zou X, Yuan S, Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respiratory Medicine. 2020;8(5):475-481. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5
14. Liu F, Li L, Xu M, Wu J, Luo D, Zhu Y, Li B, Song X, Zhou X. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19. Journal of Clinical Virology. 2020;127:104370. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104370
15. Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, Mazurov VI, Musaev GH, Moi-seeva OM, Pasechnik ES, Popov VV, Smolyarchuk EA, Gordeev IG, Gil-yarov MY, Fomina DS, Seleznev AI, Linkova YN, Dokukina EA, Eremee-va AV, Pukhtinskaia PS, Morozova MA, Zinkina-Orikhan AV, Lutckii AA. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflammation Research. 2021;70(10-12):1233-1246. https://doi.org/10.1007/s00011-021-01507-5
16. Ghosn L, Chaimani A, Evrenoglou T, Davidson M, Graña C, Schmucker C, Bollig C, Henschke N, Sguassero Y, Nejstgaard CH, Menon S, Nguyen TV, Ferrand G, Kapp P, Riveros C, Ávila C, Devane D, Meerpohl JJ, Rada G, Hróbjartsson A, Grasselli G, Tovey D, Ravaud P, Boutron I. Inter-leukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021;3(3):CD013881. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013881
17. Jiménez-Sousa MÁ, Martínez I, Medrano LM, Fernández-Rodríguez A, Resino S. Vitamin D in Human Immunodeficiency Virus Infection: Influence on Immunity and Disease. Frontiers in Immunology. 2018;9:458. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00458
18. Anka AU, Tahir MI, Abubakar SD, Alsabbagh M, Zian Z, Hamedifar H, Sabzevari A, Azizi G. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): An overview of the immunopathology, serological diagnosis and management. Scandinavian Journal of Immunology. 2021;93(4): e12998. https://doi.org/10.1111/sji.12998
19. Kim JS, Lee JY, Yang JW, Lee KH, Effenberger M, Szpirt W, Kronbi-chler A, Shin JI. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021;11(1):316-329. https://doi.org/10.7150/thno.49713
20. Atal S, Fatima Z. IL-6 Inhibitors in the Treatment of Serious COVID-19: A Promising Therapy? Pharmaceutical Medicine. 2020;34(4):223-231. https://doi.org/10.1007/s40290-020-00342-z
Поступила 19.04.2022 Received 19.04.2022 Принята к печати 30.05.2022 Accepted 30.05.2022
