CC BY
46
© КОЛЕСНИЧЕНКО Л.С., ВАЛЕЕВА М.А, -
ВЛИЯНИЕ КАРБОЦИСТЕИИА НА ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЛУТАТИОНА ПЕЧЕНИ, ВЫЗВАННЫЕ ВВЕДЕНИЕМ ФАРМОРУБИЦИНА И КАРБОПЛАТИНА
Л. С. Колесниченко, М.А. Валеева (Кафедра бионеорганической и биоорганической химии ИГМУ, зав.
проф. Л,С, Колесниченко)
Резюме. Прием карбоцистеина в течение 3 дней в дозе 100 мг/кгдо введения карбоплатина и фарморубицина полезен, т.к. снижает токсическое действие этих препаратов.
Ключевые слова. Карбоцистеин, глутатион, фарморубицин, карбоплатин.
Онкологические заболевания остаются одной из
актуальных проблем современной медицины, В последние годы создан ряд новых лекарственных средств, повышающих эффективность противоопухолевой терапии, К таким препаратам относятся карбоплатин (комплексное соединение платины) и фарморубицин (антрациклиновый антибиотик). Оба препарата оказывают лечебный эффект в качестве монотерапии и в схемах полихимиотерапии с другими анти-бластомными препаратами, В основе противоопухолевой активности карбоплатина и фарморубицина лежит прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки как самих препаратов, так и продуктов их метаболизма, Однако карбоплатин и фарморубицин накапливаются не только в опухолевых клетках, но и циркулируют по всему организму, и их токсическое влияние распространяется и на нормальные ткани. Наиболее выраженные проявления токсического действия этих препаратов приходятся на первые дни. Поэтому целью нашей работы явилось изучение динамики уровня восстановленного глутатиона (GSH) и активности ферментов его метаболизма: глутатионперок-сидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР) и глутатионт-рансферазы (ГТ) после введения карбоплатина и фарморубицина в первые трое суток без карбоцистеина и на его фоне, Карбоцистеин - источник цистеина, в том числе для синтеза глутатиона. Он применяется для зашиты клеток от оксидативного стресса и интоксикаций. Работа проведена на 122 мышах-самцах массой 24—30 г, которым однократно внутрибрюшинно вводили карбоплатин (5 мг/кг) или фарморубицин (10 мг/кг). Мышей забивали через 12 и 72 ч и стандартными спектрофотометрическими методами определяли концентрацию GSH и активность ферментов метаболизма глутатиона (ФМГ) в печени, Карбоцистеин давали с пищей в дозе 100 мг/кг в течение 3 дней до введения химиопрепаратов. Статистический анализ проводили с использованием критериев F, t и d. Различия считали статистически значимыми при Р < 0,05,
Концентрацию GSH в печени мышей фарморубицин через 12 ч увеличивает на 38 %, а через 72 ч снижает ее на 24 %; карбоплатин повышает на 20% через
12 ч и не влияет через 72 ч, Карбоцистеин сам не влияет на концентрацию ОБН в печени, но на фоне карбоцистеина через 12 ч исчезает вызванное фарморуби-цином повышение ОБН и усиливается увеличение (58%) под действием карбоплатина; через 72 ч карбоцистеин не меняет эффекта фарморубицина, а карбоплатин снижает ОБН,
Результаты влияния фарморубицина и карбоплатина на ферменты метаболизма глутатиона до и после приема карбоцистеина представлены в таблице,
Фарморубицин через 12 ч вызывает снижение активности всех трех ферментов метаболизма глутатиона: ГПО, ГР и ГТ (соответственно на 31, 25 и 42 %), через 72 ч увеличивается активность ГПО на 51 %, снижается ГТ—на 53% и ГР — на 25%, Карбоплатин через 12 ч повышает активность ГПО на 96 %, снижает активность ГТ на 32 % и не меняет ГР, через 72 ч менее выраженно повышает ГПО — на51 %, снижает активность ГТ на43 % и не меняет активность ГР, Сам карбоцистеин через 12 ч увеличивает активность ГПО, снижает ГТ и не меняет активность ГР;, через 72 ч происходит значительное увеличение активности ГПО — на 75 %, не меняется ГР и остается сниженной активность ГТ на 52%, После приема карбоцистеина фарморубицин через 12 ч не влияет на активность ГР, но более выраженно снижает активность ГТ — на 60 % и сохраняет сниженной активность ГПО, Карбоплатин после приема карбоцистеина через 12 ч восстанавливает активность ГТ, не меняет активность ГР и повышает активность ГПО на 38 % (вместо 96 %), через 72 ч резко возрастает активность ГПО — на 131 %, увеличивается активность ГР на 36 % и остается сниженной ГТ — на 35 %,
Очевидно, снижение активности ГТ в печени и выявленные нами атрофия селезенки и уменьшение массы сердца, печени и почек являются проявлением токсического действия химиопрепаратов, а увеличение активности ГПО — защитной реакцией на оксидативный стресс. На фоне карбоцистеина происходят менее выраженное снижение массы органов, (особенно для карбоплатина) и положительные сдвиги в системе глутатиона,
Карбоцистеин заслуживает внимания при проведении химиотерапии злокачественных опухолей.
INFLUENCE OF CARBOCYSTEINE ON CHANGES IN HEPATIC GLUTATHIONE SYSTEM, INDUCED BY INTRODUCTION OF FARMORUBICIN AND CARBOPLATIN
L.S. Kolesnichenko, M.A. Valeeva (The Chaifof Biononorganic and Bioorganic Chemistry ofTSMU)
Eating carbocystein during 3 days by 100 mg/kg before introduction of carboplatin and farmorubicin is useful as decreases toxic action of these drugs.
Таблица
Влияние фарморубицина и карбоплатина на активность ферментов метаболизма глутатиона
до и после приема карбоцистеина
Фермент Серия Без ХТ Фарморубицин Карбоплатин
12 ч 72 ч 12 ч 72 ч
ГПО Контроль 51,3 ±3,91 35,4 ± 2,77" 77,7 ±5,10" 101 ± 3,96х 77,7 ± 6,16х
Карбоцистеин 77,6 ± 3,81 36,5 ± 1,59х 89,6 ± 7,09х 70,6 ± 7,29х 119 ± 2,74х
ГР Контроль 15,8 ± 1,05 11,9 ±0,69" 21,4 ±2,95 19,1 ±2,35 19,0 ± 3,23
Карбоцистеин 12,9 ± 1,36 12,4 ± 1,14 15,0 ± 1,72 19,7 ± 1,96 21,5 ± 1,09ч
ГТ Контроль 2274 ± 21,1 1327 ± 82х 1064 ± 86х 1553 ± 161х 1300 ± 87х
Карбоцистеин 1301 ± 149 х 919+ 93х 1081 ± 141х 2083 ± 145 1489 ± 113х
Примечание: х - Р < 0.05. В каждой серии от б до 16 мышей,
©УДВАЛ Х„ ВАСИЛЬЕВА Л.С., ВЫБОРОВА И.С. -
СТРУКТУРА ПЕЧЕНИ ПРИ СТРЕССЕ И ВВЕДЕНИИ АРАБИНОГАЛАКТАНА
X Удвал, Л.С. Васильєва, И.С. Выборова (Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии человека ИГМУ, зав, — проф. Л,С, Васильева)
Резюме. В эксперименте на крысах доказан гепатопротекторный эффект природного полисахарида арабинога-лактана при его введении до стрессорного воздействия или в стадию тревоги иммобилизационного стресса. Ключевые слова. Печень, стресс, арабиногалактан.
Многими исследователями стрессорные факторы рассматриваются как неспецифические факторы этиологии и патогенеза неинфекционных заболеваний, В связи с этим, поиск новых возможностей коррекции структурных нарушений печени в условиях стресса является своевременным и актуальным. Учитывая, что природный полисахарид арабиногалактан имеет сродство к асиаловым рецепторам гепатоцитов, проведено исследования по выявлению гепатопро-текторных свойств арабиногалактана в условиях стресса.
Экспериментальное исследование выполнено на 42 беспородных белых крысах-самцах массой 170-190 г, которым моделировали иммобилизационный стресс 6-часовой иммобилизацией на спине. Животных разделили на 3 группы. Первая группа - контрольная (12 животных). Вторая и третья группы получали арабиногалактан (однократно, в/м, в дозе 200 мг/кг) за 30 минут до иммобилизации и через 24 часа после иммобилизации. Материал для исследования брали через 39 часов (к концу стадии тревоги стресса) и через 96 часов (в стадию резистентности) после окончания иммобилизации. На гистологических препаратах, окрашенных гематоксилин-эозином, морфометрическими методами изучали структуру печени, С помощью окулярной сетки и микрометрической линейки оценивали объемные доли участков некроза, сосудистого русла и гепатоцитов, процентное количество одно- и двуядерных клеток, нормальных, разрушенных и дистрофически измененных гепатоцитов (с жировой и балонной дистрофией), измеряли диаметр гепатоцитов. Результаты исследования обработаны статистически'и оценены с помощью критерия Стьюдента,
Гистоструктура печени при иммобилизационном
стрессе 1 группа крыс) характеризуется фазными изменениями в зависимости от стадии стресс-реакции. Через 39 часов после окончания иммобилизации в печени развивается венозное полнокровие и периваску-лярная лейкоцитарная инфильтрация. Синусоидные капилляры расширены, объемная доля сосудистого русла увеличивается в 1,52 раза (Р<0,05), Для паренхимы печени характерно формирование множественных очагов некроза, доля которых составляет 75,2+4,6% объема ткани, В сохранившихся гепатоцитах наблюдаются ярко выраженные дистрофические изменения (в основном, балонная дистрофия). Количество двуядерных гепатоцитов уменьшается более чем в 2 раза (Р<0,05), Вокруг очагов некроза появляются мелкие гепатоциты. Эти данные свидетельствуют о разрушении большинства зрелых гепатоцитов к концу стадии тревоги иммобилизационного стресса, но оставшиеся клетки начинают активно размножаться и восстанавливать разрушенную паренхиму. Через 96 часов после окончания иммобилизации в паренхиме печени наблюдаются еше более отчетливые признаки репарации повреждений. Объемная доля очагов некроза уменьшается в 1,23 раза (Р<0,05), вокруг них много мелки* новообразованных гепатоцитов. Возрастает почти до исходного уровня количество двуядерных гепатоцитов.
Введение арабиногалактана перед иммобилизацией (2-ая группа крыс) препятствует расширению сосудов печени и даже вызывает их сужение к концу стадии тревоги стресса, объемная доля сосудов становится меньше, чем у интактных животных (Р<0,05), Уменьшается объемная доля очагов некроза в 7,23 раза (Р<0,05), при этом доля дистрофически измененных клеток и двуядерных гепатоцитов становится как у интактных животных. Мелких гепатоцитов в 5,3 раз
