CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2021, №2, с. 90-97
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202102190
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, No. 2, pp. 90-97 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202102190
Влияние ингаляционных анестетиков на функциональное состояние печени пациентов с токсическим гепатитом при торакальных операциях во фтизиатрии
© К.В. СКОРОХОД1, 2, В.А. ВОЛЧКОВ1, 2, В.Ф. ЛИ2, В.С. ТРОНЗА3
'ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 3ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Специфическая противотуберкулезная терапия сопровождается развитием токсического гепатита, который выявляется у 29% пациентов, направляемых на хирургическое лечение туберкулеза легких.
Цель исследования. Оценить влияние севофлурана и десфлурана на функциональное состояние печени при хирургическом лечении туберкулеза легких у пациентов с развившимся токсическим гепатитом на фоне проводимой противотуберкулезной химиотерапии.
Материал и методы. В исследование включены результаты обследования и лечения пациентов (n=71) с токсическим гепатитом, которым выполнена резекция легких по поводу туберкулеза. Все пациенты разделены на три группы в зависимости от вида анестетика: группа десфлурана (группа D), группа севофлурана (группа S) и группа пропофола (группа P) в качестве группы контроля. Функциональный статус печени оценивали по уровням аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатамино-трансферазы (АсАТ), общего билирубина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), Y-глутамилтрансферазы (ГГТП) и а-глутатион^-трансферазы (a-rST) — до операции, через 1 ч, 6 ч, 24 ч после вмешательства, на 7-е и 14-е сутки. До индукции и в течение основных этапов операции проводился инвазивный мониторинг гемодинамики методом транспуль-мональной термодилюции по технологии PICCO для исключения интраоперационного ишемического повреждения печени. Результаты. Исходные уровни АлАТ, АсАТ, a-rST превышали норму в 2—3 раза и сопоставимы во всех группах (p>0,05). В группах D и P отмечена тенденция к росту уровня a-^Т спустя час после операции, в группе S — тенденция к снижению уровня a-^Т (p>0,05). Уровни АлАТ и АсАТ статистически значимо не нарастали ни в одной из исследуемых групп во всех точках измерения. Уровни ЩФ, ГГТП, общего билирубина находились в пределах референсных интервалов на протяжении всего времени исследования. Уровень ЛДГ спустя 24 ч был статистически значимо выше в группе D (p=0,02). Выводы. При хирургическом лечении туберкулеза легких ингаляционные анестетики (севофлуран и десфлуран) наравне с пропофолом при стабильных показателях гемодинамики не оказывают негативного влияния на функциональное состояние печени больных с токсическим гепатитом, развившимся на фоне проводимой противотуберкулезной химиотерапии.
Ключевые слова: токсический гепатит, лекарственные повреждения печени, ингаляционная анестезия, печеночная дисфункция и анестезия, пропофол.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Скороход К.В. — https://orcid.org/0000-0001-7538-5775; e-mail: [email protected] Волчков В.А. — https://orcid.org/0000-0002-5664-7386; e-mail: [email protected] Ли В.Ф. — https://orcid.org/0000-0002-6206-7214; e-mail: [email protected] Тронза В.С. — e-mail: [email protected]
Автор, ответственный за переписку: Скороход К.В. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Скороход К.В., Волчков В.А., Ли В.Ф., Тронза В.С. Влияние ингаляционных анестетиков на функциональное состояние печени пациентов с токсическим гепатитом при торакальных операциях во фтизиатрии. Анестезиология и реаниматология. 2021;2:90-97. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202102190
Effects of inhaled anesthetics on liver function of patients with toxic hepatitis undergoing surgery for pulmonary tuberculosis
© K.V. SKOROKHOD1, 2, V.A. VOLCHKOV1, 2, V.F. LI2, V.S. TRONZA3 1St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia;
2St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia; 3Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia
ABSTRACT
Specific anti-tuberculosis (anti-TB) therapy is often accompanied by toxic hepatitis (29% of patients undergoing surgery for pulmonary tuberculosis).
Objective. To evaluate the influence of inhaled anesthetics (sevoflurane and desflurane) on liver function in patients with toxic hepatitis after anti-TB chemotherapy undergoing surgery for pulmonary tuberculosis.
РЕЗЮМЕ
Material and methods. The study included 71 patients with toxic hepatitis undergoing surgery for pulmonary tuberculosis. All patients were divided into 3 groups depending on anesthetic: desflurane (group D), sevoflurane (group S) and propofol (group P). The last one was control group. Serum aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBil), alkaline phosphatase (ALP), "/-glutamyl transpeptidase (GGTP), lactate dehydrogenase (LDH), a-glutathione S-transferase (a-GST) were measured prior to surgery, in 1, 6, 24 hours, 7 and 14 days after surgery. Also, before induction, during the main stages of the operation, invasive monitoring of hemodynamics was performed using thermodilution technique by the PICCO device in order to exclude intraoperative ischemic injury of the liver.
Results. Baseline ALT, AST, and a-GST exceeded the norm by 2-3 times. These values were comparable in all groups (p>0.05). A tendency to increase of a-GST in hour after surgery was observed in groups D and P, decrease of this enzyme — in group S (p>0.05). ALT and AST levels did not significantly increase in any group at all measurement points. ALP, GGTP and total bilirubin were normal throughout the study. LDH level was significantly higher after 24 hours in the desflurane group (p=0.02). Conclusion. Inhaled anesthetics (sevoflurane and desflurane) along with propofol do not worsen liver function in patients with toxic hepatitis in early and delayed postoperative period.
Keywords: toxic hepatitis, drug-induced liver injury, inhalation anesthesia, liver dysfunction and anesthesia, propofol. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Skorokhod K.V. — https://orcid.org/0000-0001-7538-5775; e-mail: [email protected] Volchkov V.A. — https://orcid.org/0000-0002-5664-7386; e-mail: [email protected] Li V.F. — https://orcid.org/0000-0002-6206-7214; e-mail: [email protected] Tronza V.S. — e-mail: [email protected]
Corresponding author: Skorokhod K.V. — e-mail: [email protected] TO CITE THIS ARTICLE:
Skorokhod KV, Volchkov VA, Li VF, Tronza VS. Effects of inhaled anesthetics on liver function of patients with toxic hepatitis undergoing surgery for pulmonary tuberculosis. Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2021;2:90-97. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202102190
По данным Всемирной организации здравоохранения, туберкулез остается социально значимой проблемой, поражая преимущественно молодое, трудоспособное население в возрасте 18—44 лет. Туберкулезом ежегодно заболевают более 8 млн человек во всем мире. Кроме того, треть населения планеты живет с латентной туберкулезной инфекцией и в течение жизни подвергнута риску перехода заболевания в активную форму [1].
Современные подходы к лечению туберкулеза предполагают длительное непрерывное лечение с применением от 4 до 8 противотуберкулезных препаратов. Его продолжительность может достигать 18—24 мес при наличии множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) мико-бактерий туберкулеза (МБТ). Такое лечение у 16,3—28,7% больных вызывает появление побочных реакций, в структуре которых ведущее место занимают токсические гепатиты [2]. На фоне проводимого консервативного лечения примерно у 30% пациентов формируются полости деструкции, являющиеся показанием к хирургическому лечению [3].
Оперативное лечение проводится в условиях многокомпонентной общей анестезии с использованием ингаляционных и внутривенных анестетиков — севофлурана, десфлурана, пропофола. Ранее указывалось, что ингаляционные анестетики могут оказывать негативное влияние на функциональное состояние печени по ряду механизмов: 1) токсическое действие продуктов метаболизма;
2) снижение печеночного кровотока в течение анестезии;
3) активация ферментов, вызывающих свободнорадикаль-ное повреждение, которое увеличивает внутриклеточное содержание Са2+ и приводит к некрозу гепатоцитов [4—11]. Вместе с тем считается, что пропофол не связан с развитием послеоперационной печеночной дисфункции, не обладает гепатотоксичностью и даже оказывает потенциальное гепатопротективное действие, что позволяет в проведенном исследовании использовать его в группе контроля [12].
В связи с риском прогрессирования, диссеминации, а также развития вторичной лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ оперативное вмешательство должно проводиться на фоне продолжающейся полихимиотерапии (ПХТ) [13, 14]. До сих пор отсутствуют критерии отбора пациентов на оперативное вмешательство при развитии токсического гепатита. В отечественной и зарубежной литературе недостаточно данных о влиянии анестетиков на функциональное состояние печени в условиях гиперферментемии. Вместе с тем данная проблема является весьма актуальной во фтизиатрических стационарах, где доля пациентов с токсическим гепатитом, подвергающихся хирургическому лечению, достигает 10%.
Цель исследования — оценить влияние севофлурана и десфлурана на функциональное состояние печени при хирургическом лечении туберкулеза легких у пациентов с развившимся токсическим гепатитом на фоне проводимой противотуберкулезной химиотерапии.
Материал и методы
Проспективное одноцентровое сравнительное рандомизированное исследование проведено на базе ФГБУ «СПБ НИИФ» Минздрава России с 2017 по 2019 г. Критерии включения пациентов в исследование: токсический гепатит, развившийся на фоне ПХТ, деструктивная форма туберкулеза, физический статус по классификации ASA II—III классы, планируемая резекция легкого, согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие сопутствующей кардиальной и/или почечной патологии, сахарного диабета, ВИЧ-инфицирование, цирроз печени, желчнокаменная болезнь, бронхиальная астма, беременность, наркомания, общая анестезия в течение последних 3 мес.
Таким образом, в исследование включены результаты обследования и лечения 71 пациента. Методом закрытых конвертов пациенты рандомизированы на три группы в зависимости от вида анестетика: группу десфлурана (груп-
пу D), группу севофлурана (группу S), группу пропофола (группу P) в качестве группы контроля. Работа одобрена локальным этическим комитетом. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1, по данным которой видно, что пациенты всех групп сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим данным, анамнезу заболевания, физическому статусу по ASA, количеству баллов по шкале CIOMS/RUCAM.
Пациенты всех исследуемых групп сопоставимы по режиму ПХТ, форме заболевания, наличию бактериовыделе-ния, спектру лекарственной чувствительности МБТ, объему оперативного вмешательства (табл. 2).
Анестезиологическое пособие проводилось по следующей схеме: индукцию анестезии выполняли с использованием атропина 0,05—0,1 мг на 1 кг массы тела, пропофола 2—3 мг на 1 кг массы тела, фентанила 2—3 мкг на 1 кг массы тела, рокурония бромида 0,6 мг на 1 кг массы тела. Поддержание анестезии проводилось в группах ингаляционных анестетиков с использованием низкопоточной анестезии десфлураном (группа D) или севофлураном (груп-
па S), в группе контроля (группе P) — инфузией пропофола 150 мкг на 1 кг массы тела в минуту. Интраоперационно искусственная вентиляция легких осуществлялась в режиме PCV с минутным объемом вентиляции 6—8 мл на 1 кг массы тела с целевым EtCO2 35—40 мм рт. ст. Адекватность вентиляции контролировали по газовому составу крови. Миоре-лаксацию поддерживали рокурония бромидом 0,16 мг/кг, анальгезию — фентанилом 5—7 мкг на 1 кг массы тела.
Всем пациентам проводился инвазивный мониторинг гемодинамики методом транспульмональной термодилю-ции по технологии PICCO (Pulse integral contour cardiac output), аппаратом Pulsion PICCO plus (Pulsion medical systems, Германия, 2005). До начала анестезии выполняли катетеризацию подключичной или внутренней яремной вены и бедренной артерии. До индукции проводили измерения следующих параметров: среднее артериальное давление (САД), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), вариабельность ударного объема (ВУО), индекс общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС), индекс глобального конечного диастолического объема (ИГКДО). Ана-
Таблииа 1. Основные клинико-демографические характеристики обследованных пациентов (n=71) Table 1. Main clinical and demographic characteristics of patients (n=71)
Показатель
S (n=20)
Группа
D (n=26)
P (n=25)
Возраст, годы 40,9+12,0 39,7+10,0 35,0+11,0 0,132
Пол, n (%)
мужчины 14 (70) 19 (73) 15(60) 0,518
женщины 6 (30) 7 (27) 10 (40)
Анамнез заболевания, годы 4,2+3,3 5,6+4,1 6,0+3,2 0,719
ASA, n (%)
II 6 (30) 10 (39) 14 (56) 0,435
III 14 (70) 16 (61) 11 (44)
Масса тела, кг 66+12 74+17 66+12 0,253
Рост, см 173+10 174+8 170+9 0,980
CIOMS/RUCAM
8 баллов, n (%) 11 (55) 14 (54) 12 (48) 0,940
9 баллов, n (%) 9 (45) 12 (46) 13(52)
Примечание. В табл. 1—4: D — группа десфлурана; S — группа севофлурана; P — группа пропофола (контроль). Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD, а также в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. * — рассчитано с применением критерия Краске-ла—Уоллиса; ASA — American Society of Anesthesiologists; CIOMS/RUCAM — Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Ulcaf Causality Assessment Method; n — число наблюдений.
Таблица 2. Характер туберкулезного поражения (n=71) Table 2. Characteristics of TB disease (n=71)
Показатель
Группа
S (n=20)
D (n=26)
P (n=25)
Режим полихимиотерапии, п (%)
I
II
III
IV
V
Форма заболевания, п (%) туберкулема
фиброзно-кавернозный туберкулез кавернозный туберкулез осложненные формы туберкулеза
13(65) 0 0
5 (25) 2 (10)
7 (35) 10 (50)
1 (5)
2 (10)
16 (62) 1 (4%) 1 (4) 5 (19) 3 (11)
14 (54) 10 (38) 1 (4) 1 (4)
12 (48) 0 1 (4) 12 (48) 0
13(52) 8 (32) 3 (12) 1 (4)
0,553
0,428
Окончание таблицы см. на след. странице АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2, 2021
Таблица 2. Характер туберкулезного поражения (n=71) (Окончание) Table 2. Characteristics of TB disease (n=71)
Показатель
Группа
S («=20)
D (n=26)
P (n=25)
Бактериовыделение, n (%) МБТ (-) МБТ (+) Чувствительность к ПТП, n (%) ЛЧ МЛУ ШЛУ ЛУ
Объем операции, n (%) пневмонэктомия лобэктомия сегментэктомия комбинированная резекция торакомиопластика
15 (75)
5 (25)
10 (50) 4 (20) 4 (20) 2 (10)
2 (10)
6 (30)
7 (35) 1 (5) 4 (20)
23(88)
3 (12)
17 (65)
4 (15) 3 (12) 2 (8)
3 (11) 7 (27) 14 (54) 1 (4) 1 (4)
16 (64) 9 (36)
11 (44) 9 (36) 5 (20) 0
2 (8) 8 (32) 13(52) 0
2 (8)
0,105
0,430
0,713
Примечание. * — рассчитано с применением критерия Краскела—Уоллиса; ПХТ — полихимиотерапия; МБТ — микобактерия туберкулеза; ПТП — противотуберкулезные препараты; ЛЧ — лекарственно чувствительный; МЛУ — множественная лекарственная устойчивость; ШЛУ — широкая лекарственная устойчивость; ЛУ — лекарственная устойчивость; п — число наблюдений.
логичные измерения проводили после индукции, во время основных этапов и в конце операции.
Всем пациентам до операции, через 1 ч, 6 ч, 24 ч, на 7-е и 14-е сутки после анестезии производилось определение уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ), астспартатами-нотрансферазы (АсАТ), Y-глутамилтрансферазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общего билирубина, а также а-глутатион^-трансферазы (a-TST). Полученные образцы подвергались центрифугированию (3500 тыс. об/мин, 7 мин) с последующей заморозкой при -33°C. Определение уровня a^ST проводили методом иммуноферментного анализа (анализатор ELISA, Cloud Clone Corp., США). Определение уровней АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, ЛДГ, общего билирубина выполняли по стандартной методике (анализатор Hitachi 7600, Hitachi, Япония).
Статистический анализ проведен с использованием пакета программ SPSS v. 23.0 (SPSS Inc., США). Ввиду небольшого объема выборок каждой группы исследования использованы непараметрические критерии статистического анализа. Для межгруппового анализа 3 и более выборок применяли критерий Краскела—Уоллиса. Внутри-групповой анализ 3 и более связанных выборок проведен с применением критерия Фридмана. Влияние анестетика на уровень печеночных ферментов в течение времени оценено с применением критерия Уилкоксона. Анализ влияния различных факторов на уровень печеночных ферментов после операции выполнен с применением регрессионного анализа. Статистическую значимость различий определяли при значении p<0,05.
Результаты
Продолжительность анестезии в группах была сопоставимой и составила 222±82 мин в группе десфлурана, 185+59 мин в группе севофлурана, 178+62 мин в группе пропофола (p=0,112). Показатели инвазивной гемодинамики в каждой группе также были сопоставимыми и находились в референсных интервалах (табл. 3).
Исходные уровни АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, ЛДГ, общего билирубина, a-rST сопоставимы во всех группах (р>0,05). Следует отметить, что характер повреждения печени пациентов, включенных в группы, носил преимущественно гепатоцеллюлярный характер, подтверждением чего являются исходно высокие уровни АлАТ, АсАТ, a-rST (выше нормы в 3 раза), а также индекс R ratio (АлАТ^ЩФ) >5. В группах десфлурана и пропофола наблюдалась тенденция к росту уровня a-^Т спустя 1 ч после операции. В группе севофлурана, наоборот, отмечена тенденция к снижению уровня a-^Т, через 6 ч он был статистически значимо ниже исходного (р=0,004), а спустя сутки возвращался к практически нормальным значениям. Однако статистически значимых различий между тремя группами не было (табл. 4).
Уровни АлАТ и АсАТ статистически значимо не нарастали у пациентов исследуемых групп во всех точках измерения. Уровень АсАТ через 24 ч был статистически значимо выше в группе десфлурана по сравнению с группой контроля. Уровень АсАТ через 2 нед был статистически значимо выше в группе ингаляционных анестетиков. Уровни ЩФ, ГГТП, общего билирубина находились в пределах референсных интервалов на протяжении всего времени исследования. Уровень ЛДГ спустя 24 ч был статистически значимо выше в группе десфлурана (р=0,02), однако не выходил за пределы референсных значений (см. табл. 4).
Методом регрессионного анализа установлено, что у пациентов групп ингаляционных анестетиков уровни АлАТ, АлАТ, a-^Т через 1 ч после операции зависели от их уровней до операции r2=0,8, р=0,0001; r2=0,8, р=0,0001; г2=0,6, р=0,002 соответственно (рис. 1, 2). Уровень АсАТ через 24 ч после операции зависел от уровня АсАТ через 1 ч после операции (r2=0,9; р=0,0001) (рис. 3), аналогичная корреляция получена для уровня АлАТ (r2=0,9, р=0,0001).
Продолжительность анестезии у пациентов группы пропофола повлияла на уровень АсАТ через 24 ч (r2=0,5, р=0,05), а групп ингаляционных анестетиков — на уровень АсАТ через 7 дней после операции (r2=0,7, р=0,02) и уровень АлАТ через 2 нед (r2=0,4, р=0,05).
Таблица 3. Показатели гемодинамики в интраоперационном периоде
Table 3. Intraoperative hemodynamic parameters
Показатель, референсные значения Группа Исходный фон После индукции Основной этап Окончание операции P**
ИГКДО, 680—800 мл/м2 D 642+88 648+137 667+103 641+130 0,417
S 601 + 132 553+206 530+171 549+158 0,313
P 650+99 598+157 567+111 590+124 0,368
P* pD,SP=0,623 PD,S,P=0,247 PD,S,P=0,352 PD,S,P=0,178 —
СИ, 3,0—5,0 л/мин/м2 D 4,0+0,5 3,6+0,7 3,6+0,6 3,6+0,8 0,453
S 4,0+0,3 3,4+0,6 3,2+0,7 3,4+0,8 0,317
P 4,1+0,2 3,2+0,7 3,1+0,6 3,3+0,7 0,353
P* pD,SP=0,861 PD,S,P=0,457 PD,S,P=0,328 PD,S,P=0,412 —
УИ, 40—60 мл/м2 D 52+6 44+10 47+7 48+10 0,289
S 51+7 36+9 40+12 46+8 0,118
P 52+6 35+8 37+13 39+9 0,214
P* pD,SP=0,873 PD,S,P=0,657 pD,S,P=0,438 PD,S,P=0,534 —
ИОПСС, 1700—2400 дин/с/см-5/м2 D 1902+263 1516+408 1434+451 1503+555 0,485
S 1903+522 1695+324 1886+753 1677+659 0,451
P 1867+466 1302+478 1322+665 1456+487 0,365
P* Pd,s,p=0,624 PD,S,P=0,371 PD,S,P=0,354 PD,S,P=0,614 —
САД, 70—90 мм рт.ст. D 92+11 77+11 77+8 78+11 0,345
S 89+11 72+8 73+9 78+10 0,298
P 93+13 79+12 79+10 80+10 0,389
P* pD,SP=0,657 PD,S,P=0,567 PD,S,P=0,613 PD,S,P=0,719 —
ВУО, <10% D 10+4 12+3 10+3 10+2 0,471
S 10+1 13+3 13+3 12+3 0,243
P 9+2 14+2 14+3 12+2 0,192
P* pD,SP=0,515 PD,S,P=0,431 PD,S,P=0,237 PD,S,P=0,313 —
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD. p* — оценка произведена с применением критерия Кра-скела—Уоллиса; р** — оценка произведена с применением критерия Фридмана. ИГКДО — индекс глобального конечного диастолического объема; СИ — сердечный индекс; УИ — индекс ударного объема; ИОПСС — индекс общего периферического сосудистого сопротивления; САД — среднее артериальное давление; ВУО — вариабельность ударного объема.
Таблица 4. Концентрация печеночных ферментов в плазме
Table 4. Serum concentration of liver enzymes
Показатель, Время после анестезии
референсные Группа До (0) 1 ч(1) 6 ч(2) 24 ч z-t 4(3) 7 сут(4) 14 сут(5) P*
значения
АлАТ (0—38 Е/л) D 130+60 100+57 68+45 75+47 72+35 68+37 Po ! 3 5=0,0001 P0—2=0,001 P00——24=0,003
S 120+40 94+48 64+35 80+37 57+40 47+43 P0—1, 2, 5=0,002 P0—3=0,0001
P00——34=0,001
P 108+36 95+42 70+37 74+33 74+44 52+36 P0—1, 2=0,001 P0—3=0,02
P0—4,5=0,003
P** PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 —
АсАТ (0—38 Е/л) D 77+39 74+34 76+36 64+32 95+39 84+42 Po—1, 2, 3, 4, 5>0,05
S 87+46 87+49 80+47 75+40 94+43 88+33 P0—1=0,003 Po—2,3, 4, 5>0,05
P 72+31 70+33 68+24 84+43 76+47 46+35 Po—1, 2, 3, 4>0,05 P0—5=0,001
P PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PSP>0,05 Pd,p=0,03 PD,S,P>0,05 pSP=0,004 PD,P=0,03 —
ГГТП (7—64 Е/л) D 58+25 63+21 58+27 59+21 64+20 59+11 p0 j 2 3=0,0001 —0—4, 5>0,05
S 72+35 78+20 79+27 73+26 68+20 66+18 Po—1, 3, 4, 5>0,05 P0—2=0,02
P 64+27 66+22 57+25 62+22 57+19 60+23 Po—1, 2, 3, 4, 5>0,05
P PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 Pd,s,p>0,05 —
Окончание таблицы см. на след. странице
Таблица 4. Концентрация печеночных ферментов в плазме. (Окончание)
Table 4. Serum concentration of liver enzymes.
Показатель, Группа Время после анестезии
референсные
значения До (0) 1 ч(1) 6 4(2) 24 ч ¿t 4(3) 7 сУт(4) 14 сут(5) P*
a-rST (0—11 нг/мл) D 21+14 32+25 24+11 10+5 14+4 15+6 Po—1, 2, 4, 5>0>05 p0—3=0,001
S 28+23 25+21 14+11 13+12 12+6 14+8 P- 1>0,05 Po 2 4=0,002 Po—3, 5=0,001
P 25+15 29+11 22+10 15+6 17+7 15+8 Po—1, 2, 3, 4, 5>°>05
P Pd,s,p>°.°5 Pd,s,p>°.°5 Pd,s,p>°.°5 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 Pd,s,p>°.°5 —
ЩФ (32—92 Е/л) D 45+29 55+19 54+16 49+17 56+15 59+17 Po—1, 3, 4, 5>0,05 p0—2=0,003
S 48+40 60+23 61+23 58+20 64+21 66+14 Po—1, 3, 4, 5>0,05 p0—2=0,001
P 47+23 56+18 53+17 49+21 53+19 57+16 Po—1, 2, 3, 4, 5>0,05
P Pd,s,p>°.°5 Pd,s,p>°.°5 Pd,s,p>°.°5 PD,S,P>0,05 Pd,s,p>°.°5 PD,S,P>0,05 —
ЛДГ (91 — 180 Е/л) D 143+37 172+38 159+68 154+48 162+46 158+33 Po—2, 3, 4, 5>0,05 p0 1=0,0001
S 135+30 157+40 147+43 108+42 115+37 117+38 Po—1, 2, 3, 4, 5>0,05
P 128+35 155+33 154+52 149+39 155+41 147+28 Po—1, 2, 3, 4, 5>0,05
P Pd,s,p>°.°5 Pd,s,p>°.°5 PD,S,P>0,05 Pd,s,p>°.°5 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 —
Общий билирубин D 16+4 18+8 17+7 19+8 12+9 12+7 Po—1, 2, 3, 4, 5>0,05
(3,4—17,1 мкмоль/л) S 17+7 19+9 17+7 21+10 12+10 11+8 Po—1, 2, 4, 5>0,05 Po—3=0,03
P 14+5 16+7 13+6 15+5 12+5 11+3 Po-1, 2, 3, 4, 5>0,05
P Pd,s,p>°.°5 Pd,s,p>°.°5 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05 PD,S,P>0,05
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения И+ЗБ. р* — оценка произведена с применением критерия Уил-коксона; р** — оценка произведена с применением критерия Фридмана; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — 7-глутамилтрансфераза; а-Г8Т — а-глутатион-8-трансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
150,00 " • / •
125,00" • /
/ •
g 100,00-
• ty=8,35+0,79-х
<D £//
(D /Т/
í 75,00-<c ж
50,00 - Jr.
25,00 - A
00,00 50,00 100,00 150,00 200,00
АлАТ до операции, Е/л
100,00
i 80,00"
о,оо-
t
™ 40,00-
Ь 20,00-
0,00-
00,00 20,00 40,00 60,00
а-Глугатион-в-трансфераза до операции, нг/мл
Рис. 1. Динамика уровня аланинаминотрансферазы через 1 ч после операции в зависимости от исходного уровня.
АлАТ — аланинаминотрансфераза.
Fig. 1. Serum ALT in one hour after surgery depending on baseline values.
АлАТ — alanine aminotransferase.
Рис. 2. Динамика уровня а-глутатион^-трансферазы через 1 ч после операции в зависимости от исходного уровня. Fig. 2. Serum a-glutathione S-transferase in one hour after surgery depending on baseline values.
Рис. 3. Динамика уровня аспартатаминотрансферазы через 24 ч после операции в зависимости от уровня показателя через 1 ч после операции.
АсАТ — аспартатаминотрансфераза.
Fig. 3. Serum AST in 24 hours after surgery depending on the values in 1 hour after surgery.
АсАТ — aspartate aminotransferase.
Обсуждение
Индукция ферментов системы цитохрома CYP2E1 противотуберкулезными препаратами является фактором риска развития печеночной дисфункции у пациентов, оперируемых в условиях ингаляционной анестезии [5]. Среди всех используемых в настоящее время галогенсодержащих ингаляционных анестетиков наибольшим потенциалом в отношении развития гепатита обладает галотан, вызывающий у 1 из 35 000 человек фатальный некроз печени [15]. Считается, что вероятность развития гепатита, обусловленного ингаляционными анестетиками, коррелирует с долей вещества, которая подвергается метаболизму с участием CYP2E1. Образующаяся при этом трифторуксусная кислота взаимодействует с белками печени, что приводит к формированию иммуно-генных соединений, вызывающих повреждение гепатоцитов. Доля десфлурана, метаболизирующаяся с участием CYP2E1, составляет 0,02%, что делает его одним из безопасных анестетиков для пациентов с скомпрометированной печенью [5, 16]. Метаболизм севофлурана происходит без образования трифторуксусной кислоты, а с образованием гексафтор-изопропанола, который обладает значительно меньшей способностью к связыванию с белками печени и, следовательно, меньшей гепатотоксичностью [5, 17, 18]. Считается, что про-пофол не оказывает негативного влияния на перфузию печени за счет увеличения кровотока как по печеночной артерии, так и по воротной вене, что связано с системной вазодилата-цией и увеличением спланхнического кровотока, свойственного данному препарату [12]. Отсутствие лабораторных изменений при восстановлении после трансплантации печени у пациентов, которым вводили пропофол в «беспеченочном» периоде, дает возможность предположить наличие внепече-ночных механизмов метаболизма пропофола в организме человека [12]. Существует небольшое количество наблюдений негативного влияния пропофола на функциональное состо-
яние печени взрослых пациентов. Это связывают с индуцированным пропофолом нарушением в респираторной цепи митохондрий, приводящим к недостаточному поступлению энергии в клетку и гибели гепатоцитов у пациентов, являющихся гетерозиготами CYP2B6 [19].
Результаты проведенного исследования демонстрируют, что показатели, отражающие влияние низкопоточной анестезии севофлураном и десфлураном на функциональное состояние скомпрометированной печени, не различались и сопоставимы с показателями в группе пропофо-ла (контроль). Не было статистически значимых различий между тремя группами по уровням АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ во всех исследуемых временных интервалах, что согласуется с данными других авторов [20, 21].
Наравне с рутинными маркерами повреждения печени у пациентов оценивали уровень а-Г8Т Установлено, что небольшая молекулярная масса (51 кДа) и высокая концентрация в цитозоле способствуют быстрому выделению фермента в плазму. Короткий период полувыведения (до 90 мин), в свою очередь, приводит к быстрой нормализации показателя в плазме после прекращения повреждения. Все это позволяет считать фермент а-Г8Т более чувствительным маркером токсического повреждения печени, чем традиционно используемые АлАТ и АсАТ [22]. Установлена также корреляция между уровнем а-Г8Т и морфологической картиной гепатита [16, 23—25]. Уровень а-Г8Т у пациентов, которым проводилась анестезия с использованием севофлурана, не нарастал ни в одном из исследуемых временных интервалов. Наши результаты согласуются с данными, полученными Н. ШяисЫ и соавт. (2001) [10]. Вместе с тем некоторые авторы в своих исследованиях наблюдали рост уровня а-Г8Т в течение первых часов после операции с возвращением его к нормальным значениям к концу первых суток [23, 24, 26].
Все ингаляционные анестетики в той или иной степени обладают кардиодепрессивным действием. В проведенном исследовании осуществлялся интраоперационный мониторинг гемодинамики методом транспульмональной термоди-люции по технологии PICCO, позволивший контролировать основные показатели и тем самым исключить гипоперфузию как один из основных механизмов интраоперационного повреждения печени [12], который мог обусловливать рост уровня лабораторных маркеров в других исследованиях.
У пациентов, анестезиологическое пособие которым оказывалось в условиях ингаляционной анестезии десфлураном, отмечена незначительная тенденция к росту уровня а-Г8Т спустя 1 ч после окончания анестезии, однако статистически значимых различий в динамике этого показателя не было, эти данные сопоставимы с результатами М. Ате1ап и соавт. (2009) и А. М1к81асЫ и соавт. (2015) [16, 24].
В целом между тремя исследуемыми группами не наблюдалось статистически значимых различий ни по одному из исследуемых показателей. Это соответствует данным других авторов, проводивших исследования влияния севофлурана, десфлурана и пропофола на функциональное состояние печени [12, 27].
Заключение
При хирургическом лечении туберкулеза легких ингаляционные анестетики севофлуран и десфлуран наравне с пропофолом при стабильных показателях гемодинамики не оказывают негативного влияния на функциональное состояние печени у больных с токсическим гепатитом, развившимся на фоне проводимой противотуберкулезной химиотерапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Скороход К.В., Ли В.Ф. Сбор и обработка материала — Скороход К.В., Ли В.Ф., Тронза В.С.
Статистический анализ данных — Скороход К.В.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2017. World Health Organization; 2017. Accessed January 10, 2021.
https://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr2017_main_text.pdf
2. Вольф С.Б, Суханов Д.С., Романцов М.Г. Медикаментозные поражения печени при полихимиотерапии туберкулеза. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова.
2009;30(1):172-176.
Volf SB, Sukhanov DS, Romantsov MG. Drug-induced liver injuries in polychemotherapy of tuberculosis. Vestnik Sankt-Peterburgskoj meditsinskoj akademii im. I.I. Mechnikova. 2009;30(1):172-176. (In Russ.).
3. Перельман М.И., Наумов В.Н., Добкин В.Г., Стрельцов В.П., Дубровский А.В. Показания к хирургическому лечению больных туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002;79(2):51-55. Perelman MI, Naumov VN, Dobkin VG, Streltsov VP, Dubrovsky AV. Indications for surgical treatment of patients with pulmonary tuberculosis. Problemy tuberkuleza i boleznej legkikh. 2002;79(2):51-55. (In Russ.).
4. Lin J, Moore D, Hockey B, Rachel Di Lernia, Gorelik A, Liew D, Nicoll A. Drug-induced hepatotoxity: incidence of abnormal liver function tests consistent with volatile anesthetic hepatitis in trauma patients. Liver International. 2014;34(4):576-582.
https://doi.org/10.1111/liv.12278
5. Safari S, Motavaf M, Seyed Siamdoust SA, Alavian SM. Hepatotoxity of halogenated inhalational anesthetics. Iran Red Crescent Medical Journal. 2014;16(9):e20153.
https://doi.org/10.5812/ircmj.20153
6. Martin JL, Plevak DJ, Flannery KD, Charlton M, Poterucha JJ, Humphreys CE, Derfus G, Pohl LR. Hepatotoxicity after desflurane anesthesia. Anesthesiology. 1995;83(5):1125-1129. https://doi.org/10.1097/00132586-199610000-00047
7. Berghaus TM, Baron A, Geier A, Lamerz R, Paumgartner G. Hepatotoxity following desflurane anesthesia. Hepatology. 1999;29(2):613-614. https://doi.org/10.1002/hep.510290211
8. Nelson T. Desflurane-induced hepatitis. Internet Journal of Anesthesiolo-gy. 2012; 30 (3).
9. Tung D, Yoshida E. Severe desflurane hepatotoxicity after colon surgery in an elderly patient. Canadian Journal of Anesthesia. 2005;52(2):133-136. https://doi.org/10.1007/bf03027717
10. Higuchi H, Adachi Y, Wada H, Kanno M, Satoh T. Comparison of plasma a glutathione S-transferase concentrations during and after low-flow sevoflurane or isoflurane anaesthesia. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2001;45(10):1226-1229.
https://doi.org/10.1034/j.1399-6576.2001.451009.x
11. Rajan S, Garg D, Cummings KC III, Krishnaney AA. Hepatotoxity after sevoflurane anaesthesia: a new twist to an old story. British Journal of Anaesthesia. 2019;122(4):63-64. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.01.003
12. Заболотских И.Б., Громова Е.Г., Лебединский К.М., Лубнин А.Ю., Осовских В.В., Синьков С.В., Хорошилов С.Е., Щеголев А.В. Пери-операционное ведение пациентов с сопутствующими заболеваниями печени. Анестезиология и реаниматология. 2018;1-2:39-57. Zabolotskikh IB, Gromova EG, Lebedinskii KM, Lubnin AYu, Osov-skikh VV, Sinkov SV, Khoroshilov SE, Schegolev AV. Perioperative management of patients with concomitant liver diseases. Anesteziologiya i Reani-matologiya. 2018;1-2:39-57. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201801-02139
13. Репин Ю.М., Аветисян АО., Елькин А.В., Оттен Т.Ф., Ряснянская Т.В., Трофимов М.А. Значение лекарственной устойчивости микобактерий в хирургии туберкулеза легких. Проблемы туберкулеза. 2001;78(9):6-9. Repin YuM, Avetisyan AO, Elkin AV, Otten TF, Ryasnyanskaya TV, Trofi-mov MA. The importance of drug resistance of mycobacteria in the surgery of pulmonary tuberculosis. Problemy tuberkuleza. 2001;78(9):6-9. (In Russ.).
14. Отс О.Н., Синицын М.В., Семенов Г.И., Латышев АН., Агкацев Т.В., Кессель М.М. Хирургия туберкулеза органов дыхания в НИИ фтизио-пульмонологии ММА им. И.М. Сеченова: история и современные тенденции. Туберкулез и болезни легких. 2009;86(12):11-21.
Написание текста — Скороход К.В., Волчков В.А. Редактирование — Волчков В.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
Ots ON, Sinitsyn MV, Semenov GI, Latyshev AN, Agkatsev TV, Kessel MM. Surgery of tuberculosis of the respiratory organs in the research Institute of Phthisiopulmonology of the I.M. Sechenov MMA: history and current trends. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2009;86(12):11-21. (In Russ.).
15. Soleimanpour H, Safari S, Rahmani F, Hoorolnesa A, Alavian SM. The role of inhalational anesthetic drugs in patients with hepatic dysfunction: a review article. Anesthesiology and Pain Medicine. 2015;5(1):e23409. https://doi.org/10.5812/aapm.23409
16. Arslan M, Kurtipek O, Dogan AT, Unal Y, Kizil Y, Nurlu N, Kamaci S, Ka-vutcu M. Comparison of effects of anaesthesia with desflurane and enflurane on liver function. Singapore Medical Journal. 2009;50(1):73-77.
17. Конради А.Б., Плоткин Л.Л. Влияние анестезиологического пособия на функциональное состояние печени. Анналы хирургической гепато-логии. 2011;16(1):99-106.
Konrady AB, Plotkin LL. Influence of the Anesthesiology Assistance on the Liver Functional Condition. Annaly khirurgicheskoj gepatologii.
2011;16(1):99-106. (In Russ.).
18. Kharasch ED. Biotransformation of sevoflurane. Anesthesia and Analgesia. 1995;81(6):27-38.
https://doi.org/10.1097/00000539-199512001-00005
19. Kneiseler G, Bachmann HS, Bechmann LP, Dechene A, Heyer T, Baba H, Saner F, Jochum C, Gerken G, Canbay A. A rare case of propofol-induced acute liver failure and literature review. Case Reports in Gastroenterology. 2010;4(1):57-65.
https://doi.org/10.1159/000262448
20. Batistaki C, Michalopoulos G, Matsota P, Nomikos T, Kalimeris K, Riga M, Nakou M, Kostopanagiotou G. CYP2E1 immunoglobulin G4 subclass antibodies after desflurane anesthesia. World Journal oof Hepatology. 2014;6(5):340-346.
https://doi.org/10.4254/wjh.v6.i5.340
21. Atici S, Doruk N, Sari A, Birbicer H, Bilgin E, Unlu R, Demirkan F, Oral U. Long-duration sevoflurane effects on postoperative hepatic and kidney function. European Journal of Anaesthesiology. 2006;23:160. https://doi.org/10.1097/00003643-200606001-00576
22. Hussey AJ, Aldridge LM, Paul D, Ray DC, Beckett GJ, Allan LG. Plasma glutathione S-Transferase concentration as a measure of hepatocellular integrity following a single general anaesthetic with halothane, enflurane or isoflurane. British Journal of Anaesthesia. 1988;60(2):130-135. https://doi.org/10.1093/bja/60.2.130
23. Suttner SW, Schmidt CC, Boldt J, Huttner I, Kumle B, Piper SN. Low-flow desflurane and sevoflurane anesthesia minimally affect hepatic integrity and function in elderly patients. Anesthesia and Analgesia. 2000;91(1):206-212. https://doi.org/10.1097/00000539-200007000-00039
24. Mikstacki A, Zakerska-Banaszak O, Skrzypczak-Zielinska M, Tamowicz B, Szlata M, Slomski R. Glutathione S-transferase as a toxicity indicator in general anesthesia: genetics and biochemical function. Journal of Clinical Anesthesia. 2015;27(1):73-79. https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2014.07.002
25. Chikezie PC. Glutathione S-transferase activity in diagnostic pathology. Metabolomics: Open Access Journal. 2015;153(5):1-12. https://doi.org/10.4172/2153-0769.1000153
26. Ray DC, Bomont R, Mizushima A, Kugimiya T, Forbes Howie A, Beckett GJ. Effect of sevoflurane anaesthesia on plasma concentrations of glutathione S-transferase. British Journal of Anaesthesia. 1996;77(3):404-407. https://doi.org/10.1093/bja/77.3.404
27. Sahin H, Pirat A, Arslan G. Anaesthesia and surgery in patients with abnormal preoperative liver enzymes. European Journal oof Anaesthesiology. 2007;24(5):465-467.
https://doi.org/10.1017/S0265021506002079
Поступила 11.07.2020 Received 11.07.2020 Принята к печати 13.10.2020 Accepted 13.10.2020
