CC BY
39
Влияние Флуимуцила (N-ацетилцистеина) в составе комплексной терапии на частоту обострений ХОБЛ
Роль оксидативного стресса в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) подтверждена многими исследованиями. Активные формы кислорода не только оказывают повреждающее действие на ткани легких, но и нарушают местный иммунный ответ. Повторяющиеся обострения ускоряют прогрессирование ХОБЛ и падение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ,). Имеются данные о том, что применение лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, может модулировать защитные механизмы и обеспечивать профилактический эффект в отношении обострений ХОБЛ, а также замедлять ухудшение функции внешнего дыхания (ФВД).
Такие результаты, в частности, получены относительно Флуимуцила (N-ацетилцистеина), который применяется при ХОБЛ в качестве муколитического средства. В ряде исследований была продемонстрирована способность Флуимуцила уменьшать частоту и продолжительность обострений хронического бронхита, а также замедлять снижение показателей ФВД при тяжелой ХОБЛ. В исследовании Bachh A.A. et al. изучалось влияние длительного курса Флуимуцила на частоту обострений и показатели ФВД у больных ХОБЛ в течение 1 года наблюдения.
Дизайн исследования
В рандомизированное плацебоконтролируемое одинарное слепое исследование было включено 100 больных ХОБЛ. Критериями включения служили:
• подтвержденный в соответствии с критериями GOLD диагноз ХОБЛ;
• ОФВ1 после приема бронхолитика 30-80% от должного;
• возраст старше 50 лет;
• анамнез курения;
• не менее 2 обострений ХОБЛ в год в течение последних 2 лет;
• прирост ОФВ1 <12% от должного после ингаляции 400 мкг сальбутамола.
Критериями исключения были:
• наличие бронхиальной астмы, аллергического ринита, других респираторных заболеваний;
• непереносимость N-ацетилцистеина;
• длительный прием N-ацетилцистеина до включения в исследование;
• застойная сердечная недостаточность;
• постоянный прием пероральных глюкокортикостероидов.
Пациенты были рандомизированы на две равные группы:
• Флуимуцил (Ы-ацетилцистеин) 600 мг 1 раз в сутки в течение 4 мес;
• плацебо в аналогичном режиме.
Пациенты получали также обычные препараты для лечения ХОБЛ в соответствии с тяжестью заболевания; если пациент исходно принимал ингаляционные глюкокортикостероиды, то их доза оставалась постоянной на протяжении всего исследования.
Помимо стандартного обследования при включении в исследование больным выполнялись спирометрия и бронходилатационный тест с сальбутамолом (400 мкг). Наблюдение продолжалось в течение 1 года, при этом на каждом визите (с интервалом в 2 мес) помимо физикаль-ного обследования повторяли исследование ФВД (в случае развития обострения ХОБЛ спирометрию проводили через 6 нед).
Основной конечной точкой были случаи обострения ХОБЛ, в том числе потребовавшие госпитализации. Под обострением ХОБЛ понимали усиление одышки и/или кашля в сочетании с изменением количества и характера мокроты, которое продолжается не менее 3 дней и заставляет обратиться за медицинской помощью.
Результаты исследования
Исходно группы Флуимуцила и плацебо достоверно не различались по возрасту пациентов, соотношению полов, статусу курения, тяжести ХОБЛ (ОФВ1 составлял около 50% от должного) и числу обострений ХОБЛ за последние 2 года (табл. 1). В среднем пациенты переносили более 2 обострений ХОБЛ в год. Группы также не отличались по использовавшейся терапии, в том числе ингаляционными глюкокортикостероидами (табл. 2). Из бронхолитиков чаще всего применялся теофиллин, затем следовали антихо-линергические препараты и р2-агонисты короткого действия; обращает на себя внимание довольно высокая частота использования р2-агонистов длительного действия.
Частота обострений ХОБЛ в течение 12 мес наблюдения оказалась достоверно меньше на фоне лечения Флуи-
Ат» j Пульмонология и аллергология 45
www.atmosphere-ph.ru
Таблица 1. Исходные характеристики групп
Характеристики Группа N-ацетил-цистеина Группа плацебо
Возраст, годы 62,6 і 6,2 60,1 і 7,3
Мужчины/женщины 38/12 40/10
Стаж курения, пачек-лет 42,1 і 7,1 46,1 і 8,2
Число обострений ХОБЛ 4,6 і 1,6 4,8 і 1,2
за последние 2 года
Постбронходилатационный 52,1 і 10,1 51,3 і 9,6
ОФВ,, % от должного
Прирост ОФВ, в тесте 6,6 і 3,2 5,9 і 2,3
с сальбутамолом, %
Таблица 2. Препараты, применявшиеся для лечения ХОБЛ (% пациентов)
Препараты
Теофиллин Антихолинергические препараты
Р2-агонисты короткого действия
Р2-агонисты длительного действия Ингаляционные глюкокортикостероиды
муцилом (рисунок). В группе Флуимуцила перенесли хотя бы 1 обострение ХОБЛ 25 больных (50%), тогда как в группе плацебо - 38 (76%); эти различия были клинически значимыми и достоверными (р < 0,01). Два и более обострения наблюдались у 15 больных (30%) в группе Ы-ацетил-цистеина и у 18 (36%) - в группе плацебо (различие недостоверно). Общее число госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ составило 37 у больных, принимавших Флуимуцил, и 55 при приеме плацебо (р < 0,05).
Улучшение параметров ФВД за время лечения было более выраженным в группе Флуимуцила. Прирост ОФВ, за 12 мес составил в среднем 4,6 ± 1,8% от должного (в группе плацебо - 3,9 ± 1,6%), увеличение среднеэкспираторного форсированного потока - 3,1 ± 1,2 и 2,6 ± 1,0% от должного (р < 0,05).
Число
госпитализаций
>2 обострений ХОБЛ в течение 1 года
>1 обострения ХОБЛ в течение 1 года
О 10 20 30 40 50 60
■ Флуимуцил Число пациентов с обострениями ХОБЛ
■ Плацебо и число случаев госпитализации
Частота обострений ХОБЛ и связанных с ними госпитализаций в течение 12 мес на фоне лечения Флуимуци-лом или плацебо.
Группа N-ацетил-цистеина Группа плацебо
76 64
60 50
48 40
36 40
20 16
Серьезных нежелательных эффектов при приеме Флуимуцила не отмечалось.
Обсуждение
Хроническая гиперсекреция слизи достоверно связана с высоким риском госпитализации больных ХОБЛ [1]. Гиперсекреция слизи сочетается при ХОБЛ с нарушениями мукоцилиарного транспорта и бактериальной колонизацией дыхательных путей. N-ацетилцистеин может влиять на эти факторы риска обострения, оказывая муколитическое действие и предупреждая адгезию бактерий к клеткам эпителия [2]. Кроме того, N-ацетилцистеин обладает прямым (за счет свободных тиоловых групп) и непрямым (как предшественник глутатиона) антиоксидантным эффектом, защищая дыхательные пути от повреждения различными экзо- и эндогенными токсическими агентами [3].
В исследовании Bachh A.A. et al. продемонстрировано, что длительный (в течение 4 мес) прием N-ацетилцистеина (Флуимуцила) уменьшает частоту обострений ХОБЛ и обусловленных ими госпитализаций в течение 12 мес, а также улучшает функциональные показатели легких. Авторами показан достоверный прирост ОФВ1 в течение 1 года на 4,6% по сравнению с должным уровнем. Аналогичные результаты (увеличение ОФВ1 на 5 и 4% при лечении Флуи-муцилом) были получены еще в двух исследованиях [4, 5], хотя в некоторых других работах влияния N-ацетилцистеи-на на параметры ФВД отмечено не было.
Показанное авторами снижение риска обострений ХОБЛ на 26% при приеме Флуимуцила согласуется с данными метаанализа [6], в котором частота обострений при приеме N-ацетилцистеина уменьшалась на 23% (продолжительность исследований, включенных в анализ, не превышала 6 мес). Риск госпитализации в связи с обострением ХОБЛ при терапии Флуимуцилом уменьшался на 33%, что совпадает с выводами исследования Gerrits et al. (снижение риска повторных госпитализаций приблизительно на 30%) [7].
Решение о назначении больным ХОБЛ профилактического курса N-ацетилцистеина длительностью 3-6 мес должно приниматься взвешенно, с учетом стоимости такого курса и потенциальной выгоды от предотвращения обострений ХОБЛ. Фармакоэкономическая эффективность профилактического приема N-ацетилцистеина в настоящее время изучается. Снижение частоты обострений ХОБЛ было более выраженным в исследованиях длительностью до 3 мес (снижение на 0,13 случая на пациента в месяц) по сравнению с более продолжительными исследованиями (снижение на 0,06 случая на пациента в месяц). Это позволяет предположить, что профилактический эффект Флуимуцила развивается достаточно быстро и в последующем не усиливается [8].
Заключение
Bachh A.A. et al. продемонстрировали, что профилактический прием на протяжении 4 мес Флуимуцила
46 Ато/с^рА. Пульмонология и аллергология 4*2007 www.atmosphere-ph.ru
(N-ацетилцистеина) достоверно снижает риск обострений ХОБЛ в течение 1 года и улучшает функциональные показатели легких. Дальнейшие контролируемые исследования должны оценить фармакоэкономическую эффективность такого подхода к профилактике обострений ХОБЛ, а также роль муколитических препаратов в терапии обострения ХОБЛ.
Список литературы
1. Vestbo J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 153.
P 1530.
2. Riise G.C. et al. // Respiration. 2000. V. 67. P. 552.
3. Modeus P et al. // Respiration. 1986. V. 50. P 31.
4. Aylward M. et al. // Eur. J. Respir. Dis. 1980. V. 61. Suppl. 111. P 81.
5. Multicentre Study Group // Eur. J. Respir. Dis. 1980. V. 61. Suppl. 111. P 93.
6. Grandjean E.M . et al. // Clin. Ther. 2000. V. 22. P 209.
7. Gerrits C.M.J.M. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 21. P 705.
8. Poole PJ. et al. // Br. Med. J. 2001. V. 322. P 1. j
Подготовил к.м.н. Н.А. Вознесенский по материалам: Bachh A.A. et al. Effect of oral N-acetylcysteine in COPD -a randomised controlled trial// JK-Practitioner. 2007.
V. 14. № 1. P. 12
Книги Издательского дома “ATM
Г
Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых/ Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. А.И. Синопальникова
В настоящих клинических рекомендациях освещены вопросы определения, классификации, эпидемиологии, этиологии и патогенеза внебольничной пневмонии у взрослых. Детально представлены подходы к диагностике, дифференциальной диагностике и ведению пациентов с данным заболеванием. 200 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
j 4*2007
www.atmosphere-ph.ru
