Влияние факторов среды на механизмы формирования и развития артериальной гипертензии у животных с отягощенной наследственностью Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 612.43:612.65:591.465.12

Г.С. Якобсон, М.Д. Шмерлинг, И.И. Бузуева, А.Р. Антонов, Е.Е. Филюшина,

И.М. Коростышевская, В.Ф. Максимов, В.А. Лазарев, А.Л. Маркель,

В.Г. Селятицкая, Т.В. Шарова, Д.Р. Кудряшова

ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ СРЕДЫ НА МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖИВОТНЫХ С ОТЯГОЩЕННОЙ НАСЛЕДСТВЕННОСТЬЮ

ГУ НИИ физиологии СО РАМН, Новосибирск

В статье представлены данные сравнительного исследования функциональных и структурных особенностей основных физиологических систем регуляции артериального давления у крыс гипертензивной линии НИСАГ, воспитанных в адекватных и измененных условиях (вскармливание гипертензивных крысят нор-мотензивными самками и кратковременное изолирование гипертензивных крысят от матери - хендлинг). Обсуждается вопрос о возможности влияния на реализацию генетической программы становления гипер-тензивного статуса у взрослых крыс линии НИСАГ с помощью различных средовых воздействий в раннем периоде онтогенеза.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, наследственность, органы-мишени, гормоны, факторы среды

Сегодня хорошо известно, что гипертоническая болезнь (ГБ) является болезнью века. Статистика свидетельствует о чрезвычайно широком распространении данного заболевания. Начинаясь исподволь и обычно не сопровождаясь какими-либо пугающими симптомами, ГБ постепенно делает свое дело, приводя к развитию тяжелых осложнений (инсульт, инфаркт миокарда и др.) и неумолимо сокращает срок жизни человека. В то же время успехи медицины в борьбе с ГБ отнюдь не пропорциональны усилиям, которые в этом направлении прилагаются. Такое положение объясняется, прежде всего, сложностью задачи, которую предстоит решить. Эту задачу можно сформулировать следующим образом. Необходимо выяснить, каковы причины первичной или эс-сенциальной гипертонии (гипертонической болезни) и каковы наиболее оптимальные и эффективные методы предупреждения и лечения этого заболевания и вызываемых им осложнений. Ответам на эти вопросы посвящено огромное количество исследований. Полученные результаты можно суммировать следующим образом.

Гипертоническая болезнь обусловлена не одной, а в разных случаях разными причинами, которые к тому же могут действовать как изолированно, так и во взаимодействии друг с другом и с некоторыми способствующими проявлению болезни обстоятельствами. Наряду с внешними (средовыми) факторами, велико значение генетической компоненты в этом комплексе причин, приводящих к развитию болезни. Причем гипертоническая болезнь не является моногенной патологией, т. е. болезнью, детерминированной одним геном, а типичным полигенным заболеванием, развитие которого связано с определённой констелляцией генов, каждый из которых вносит свой вклад в повышение артериального давления (АД). Помимо полигении, для гипертонической болезни характерно наличие генетической гетерогенности, то есть такого положения, когда у разных индивидуумов заболевание может детерминироваться разными наборами полигенов, часть которых является общей для некоторой группы людей. Кроме эндогенных (генетических) факторов формированию заболевания могут способствовать некоторые внешние обстоятельства, в част-

ности, особенности диеты с повышенным содержанием поваренной соли и холестерина, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, психоэмоциональный стресс. Часто генетические и средовые факторы взаимодействуют таким образом, что генетическая предрасположенность к повышенному АД проявляется лишь в определенных условиях среды. Таким образом, полигения, генетическая гетерогенность, наличие взаимодействий генотипа со средой значительно осложняют понимание картины формирования гипертонической болезни. Поэтому использование экспериментальных генетических моделей гипертонической болезни является широко распространённым приемом в проводимых в последнее время исследованиях.

В литературе последних лет появились сообщения о возможности предотвращения формирования артериальной гипертензии и соответствующих ей изменений органов и систем у животных некоторых линий с наследственными формами артериальной гипертензии с помощью воздействия на животных факторов среды в раннем периоде постнатального онтогенеза. Так, в экспериментах, в которых к приемной матери сразу после рождения собственных крысят подсаживали одного крысенка другого генотипа, было показано, что у взрослых крыс гипертензивной линии 8НЯ, воспитанных нормотензивными приемными матерями, наблюдалось снижение АД по сравнению с крысами 8НЯ, воспитываемыми собственной или приемной матерью линии 8НЯ [2, 3, 8, 9]. Однако в других исследованиях влияние перекрестного воспитания на АД взрослых гипертензивных крыс линии БЭ/Гг не было обнаружено [4, 6].

Ранее было показано, что в основе формирования ги-пертензивного состояния у крыс НИСАГ лежат изменения адренергических механизмов мозга, принимающих участие в регуляции АД [7]. Целенаправленно воздействуя в критическом периоде (20-25 дни после рождения) с помощью Ь-ДОФА на норадренергическую систему головного мозга, ему удалось добиться практической коррекции АД у крысят линии НИСАГ. Причем эта коррекция, несмотря на кратковременность воздействия, сохранялась и во взрослом состоянии [1, 12], т. е. прак-

тически происходило как бы искусственное замещение генетического дефекта в критическом периоде и этого оказалось достаточно, чтобы направить развитие системы по нормальному пути.

С другой стороны, известно, что повышенная стимуляция ЦНС в раннем онтогенезе в результате хэндлинга, который заключался в удалении детенышей из гнезда и помещении их в отдельные ящики на 3 мин, может влиять на уровень АД взрослых животных. Так, у взрослых самцов линии 8НЯ, подвергшихся в периоде с 1-го по 21-й день после рождения каждодневному хэндлингу, АД, измеряемое прямым методом в остром опыте под наркозом, было значительно ниже, чем у контрольных крыс 8НЯ [13]. Характерно, что ранний хэндлинг не оказывал влияния на АД взрослых нормотензивных крыс WKY.

Таким образом, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о возможности программирования фенотипа путем направленного воздействия факторов среды и воспитания в раннем периоде постнатального онтогенеза у крыс с наследственной артериальной гипертензией. В настоящее время интерес к таким работам усилился в связи с появившейся возможностью более глубокого проникновения в механизмы происходящих под влиянием стимуляции в раннем онтогенезе изменений [5, 10, 11, 14].

В связи с вышеизложенным представлялось целесообразным изучить возможности управления механизмами формирования стресс-зависимой, наследственно обусловленной артериальной гипертензии с помощью различных средовых воздействий, а именно в измененных условиях вскармливания и содержания.

Сотрудниками лаборатории патофизиологии и электронной микроскопии нашего института в содружестве с лабораторией эволюционной генетики ИЦиГ СО РАН было показано, что вскармливание крысят гипертензивной линии НИСАГ с 1-го по 25-й день постнатальной жизни самками крыс нормотензивной линии Вистар приводило к перманентным изменениям параметров сердечно-сосудистой системы у взрослых 6-месячных крыс НИСАГ. Эти изменения в общем плане могут быть охарактеризованы как приближение к показателям, свойственным нормотензивным животным.

Так, АД взрослых крыс НИСАГ, воспитанных самками Вистар, было достоверно ниже, чем у интактных крыс линии НИСАГ, но оставалось на более высоком уровне по сравнению с нормотензивными животными (табл. 1). Показатели элекрокардиограммы (ЭКГ) у экспериментальных крыс НИСАГ занимали промежуточное положение между аналогичными ЭКГ-показателя-ми, зарегистрированными у интактных крыс Вистар и НИСАГ. Отмечалось также некоторое повышение содержания норадреналина в миокарде, что косвенным образом может указывать на снижение симпатической стимуляции миокарда у экспериментальных крыс НИСАГ. Об этом же свидетельствовали и изменения индекса реактивности артерий, то есть реактивности сосудов к норадреналину. Таким образом, можно сделать предварительный вывод о том, что “смягчение” артериальной гипертонии у крыс линии НИСАГ, вскормленных нормотензивными самками Вистар, связано, скорее, с ослаблением симпатического тонуса.

Сравнительный анализ данных морфометрического исследования сердца, проведенного на органном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях, показал, что такие параметры миокарда экспериментальных животных, как абсолютная и относительная масса сердца, диаметры кардиомиоцитов и миофибрилл, свидетельствовали о его выраженной гипертрофии (табл. 2). При этом показатели отношения капилляров и кардиомиоцитов, митохондрий и миофибрилл в кардиомиоцитах указывали на существенно возросший энергопластический потенциал гипертрофированного миокарда этих животных вследствие реализации его компенсаторных резервов. Об этом свидетельствовало также отсутствие каких-либо деструктивных изменений в миокарде, подобных тем, которые имели место у контрольных гипертензивных животных.

Другим органом-мишенью, испытывающим влияние повышенного АД, является почка. Сравнительное ультраструктурное исследование почек показало, что у экспериментальных крыс линии НИСАГ в отличие от интактных гипертензивных животных отсутствовали морфологические признаки гипертрофии почечных клубочков, нарушения в них гемоциркуляции и функционального напряжения подоцитов, а также признаки гломе-рулосклероза. По данным морфометрии, размеры клубочков, показатели капилляров, толщины и относительного объема базальных мембран, длины контакта ножек подоцитов с базальной мембраной практически не отличались от нормы (табл. 3). Из этого следует, что, несмотря на развивающуюся артериальную гипертензию у экспериментальных животных линии НИСАГ, отрицательные ее последствия для почки как органа-мишени оказались менее существенными, чем у интактных животных этой линии.

Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении надпочечников - органов, участвующих в регуляции АД. По данным морфометрического анализа, такие параметры, как абсолютная и относительная масса органа, его объем, а также объемные показатели коркового и мозгового вещества, пучковой зоны имели более низкие значения по сравнению с контролем (табл. 4). В то же время объемные показатели клубочковой зо- ны оставались на уровне контроля, а сетчатой - даже превышали их, что косвенно свидетельствует о сохранении функционального напряжения этих отделов надпочечника.

Из гормональных показателей существенный эффект воспитания гипертензивных крысят нормотензивными самками был отмечен для тироксина, уровень которого в плазме крови становился практически таким же, как у крыс Вистар (табл. 5). В то же время концентрация кортикостерона в плазме крови оставалась у экспериментальных крыс НИСАГ повышенной.

Таким образом, анализ полученных результатов дает основание полагать, что изменение условий воспитания гипертензивных крыс (вскармливание приемными нормотензивными самками) оказывает модулирующее влияние на реализацию наследственной стресс-обу-словленной программы формирования артериальной гипертензии, замедляя ее, смягчая отрицательные последствия для органов-мишеней, за счет более эффективного включения адаптационно-компенсаторных резервов организма, но в целом не прерывает эту программу.

Таблица 1

Влияниє условий воспитания в раннем пepиoдe oнтoгeнeзa на пoкaзaтeли фупкниопаёьпых xapaктepиcтик cepдeчнo-cocyдиcтoй cиcтeмы y взpocлыx крыс линии НИСАГ (M±m)

Параметры Вистар НЖАГ НТСАГ, вскормленные Вистар HИCAГ-xэндлинг

АД в покое (мм рт. ст.) 118± 3,7(13) 171±3,0 (23)* 147± 1,8 (25)* 177±4,2 (10)*

АД стресс (мм рт. ст.) 135±3,0 (12) 195±5,0 (20)* 175± 3,0(15)* 190±4,3 (10)*

Р (мс) 19,0± 1,0 (58) 22,0± 1,0 (63)* 21,0± 1,0 (9)* 22,0±0,8 (10)

РР (мс) 58,0± 1,0 (58) 62,0± 1,0 (63)* 60,7± 1,21 (9) 56,0±2,0 (10)*

<ЗЯ8 (мс) 19,0±0,75 (58) 24,0± 1,0 (63)* 22,5± 1,32 (9) 22,0±0,5 (10)*

<ЗЯ8Т 67,0±2,0 (58) 53,0± 1,0 (63)* 57,7±2,8 (9)* 57,0±2,0 (10)

ИЯ 182,0±2,0 (58) 153,0±2,0 (63)* 163,3±3,1 (9)* 164,0± 4,0(10)

Угол альфа 37,4±3,7 (58) 0,2±6,2 (63) * 10,7±7,0 (9) * 0,4±7,0 (10)*

Содержание норадреналина в миокарде (нг/г) 1142± 155 (7) 731±39 (7)* 900±50 (5) -

Индекс реактивности артерий 1,27±0,13 (10) 3,25±0,93 (10) * 2,12±0,55 (9) -

Примечание. Различия с линией Вистар: * - p<0,05.

Вторая часть исследования была посвящена изучению влияния неонатального хендлинга, т. е. кратковременной (10-минутной) ежедневной (в течение 21 дня после рождения) изоляции крысят от матери.

Оказалось, что это стрессовое воздействие в раннем постнатальном онтогенезе приводило у крыс линии НИСАГ к перманентным изменениям многих физиологических функций. Причем такие модификации прежде всего касались систем, участвующих в организации стрессовых реакций организма. Изменялись все характеристики стрессорного ответа, начиная от поведения и кончая гормональными реакциями и функцией органов-мишеней.

Ранее в экспериментах на крысах линии НИСАГ было показано, что одним из основных путей длительного сохранения эффектов ранней стимуляции является изменение экспрессии генов, регулируемых глюкокор-тикоидными гормонами [1,2,12]. С учетом вышесказанного весьма перспективным представляется изучение

модифицирующих влияний хэндлинга у крыс с наследственно обусловленной стресс-чувствительной артериальной гипертонией. Можно предположить, что снижение стресс-реактивности, отмечаемое обычно в результате неонатального хэндлинга, может привести к смягчению проявлений гипертензивного статуса у крыс НИСАГ. Проверке этого предположения были посвящены дальнейшие исследования. Они показали, что величина базального АД у взрослых крыс, подвергнутых неонатальному хэндлингу, оставалась на таком же высоком уровне, что и в контроле (табл. 1). Однако на стресс эти животные реагировали меньшим подъемом АД.

При этом ни один из параметров ЭКГ, характеризующих функции сердца у экспериментальных крыс НИСАГ, достоверно не отличался от соответствующих показателей интактных крыс этой линии, свидетельствующих о выраженной гипертрофии левого желудочка. Эти данные подтверждены результатами морфометрического исследования сердца об увеличении диаметра

Таблица 2

Влияниє условий воспитания на морФомєтричєскиє пoкaзaтeли миокарда лєвого желудочка взрослым крыс линии НИСАГ (M±m)

Параметры Вистар HИCAГ HИCAГ, вскормленные Вистар HИCAГ-xэндлинг

Абсолютная масса сердца (мг) 826±32 1040±39* 1158±52* -

Относительная масса сердца (мг/г) 3,0±0,07 3,6±0,10* 4,5±0,16*# 3,3±0,17*

Диаметр кардиомиоцитов (мкм) 14,7±0,29 21,1±0,37* 21,6± 0,60* 20,7±0,45*

Численное отношение капилляров к кардиомиоцитам 0,41±0,03 0,77±0,10* 0,96±0,035*# 0,90±0,028*

Относительный объем митохондрий(%) 33,6±0,87 31,7±1,13 41,5±0,98*# 34,8±0,64

Диаметр миофибрилл (мкм) 0,66±0,01 0,80±0,02 1,40±0,04*# 1,20±0,02*#

Объемное отношение митохондрии/миофибриллы 0,71±0,024 0,64±0,026 0,92±0,04*# 0,61±0,02

Объемное отношение сеть/миофибриллы 0,095±0,003 0,12±0,005* 0,14±0,008* 0,060±0,003*#

Примечание. # - p<0,05 по сравнению с HИCAГ; * - p<0,05 по сравнению с Вистар.

Таблица 3

Влияние условий воспитания на морфометрические показатели почечных клубочков взрослых крыс линии НИСАГ (М±ш)

Параметры Вистар НИСАГ НИСАГ, вскормленные Вистар НИСАГ-хэндлинг

Отн. масса почек (мг/г) 0,61±0,024 0,65±0,022 0,64±0,39 0,65±0,33

Отн. объем капилляров коркового вещества (%) 6,24±0,25 5,90±0,18 6,95±0,41# 8,24±0,30*#

Диаметр клубочков (мкм) 102,5±1,7 112,7±1,6* 99,3±2,7# 109,93±2,01*

Относительный объем подоцитов (%) 33,52±1,38 35,95±1,24 33,27±1,13 32,91±0,82

Относительный объем эндотелиоцитов (%) 14,46±1,0 10,14±0,7* 16,07±0,84# 13,35±0,73#

Относительный объем мезангиума (%) 6,80±0,73 9,82±1,10* 7,37±0,76 13,35±0,73#

Относительный объем вещества базальных мембран(%) 8,48±0,39 12,20±0,4* 9,93±0,34*# 10,48±0,32*#

Толщина базальной мембраны (нм) 198,3±5,6 292,6±13,1* 212,9±6,48# 246,6±5,44*#

Длина контакта педикул с базальной мембраной (нм) 366,6±31,4 530,2±41,7* 378,6±20,3# 507,3±26,7*

Примечание. # - р<0,05 по сравнению с НИСАГ; * - р<0,05 по сравнению с Вистар.

кардиомиоцитов, утолщении миофибрилл и увеличении их относительного объема, увеличении числа митохондрий, усилении капилляризации (табл. 2).

По данным морфометрического анализа коркового вещества почек и надпочечников (табл. 3, 4), большинство параметров этих органов у экспериментальных крыс (в почке - диаметр клубочков, относительный объем мезангиума, контакты подоцитов с базальными мембранами; в надпочечнике - абсолютная и относительная масса органа) практически не отличалось от соответствующих параметров интактных крыс НИСАГ и коррелировало с высоким уровнем базального АД.

Влияние условий воспитания на морфометрические взрослых крыс линии НИСАГ (М±ш)

Вместе с тем, у экспериментальных животных выявлено значительное уменьшение объема мозгового вещества надпочечников и среднего объема хромаффиноци-тов по сравнению с интактными крысами НИСАГ. Эти данные, а также тот факт, что у крыс, перенесших хэнд-линг, концентрация кортикостерона в плазме крови после получасового стресса была значительно ниже, чем в контрольной серии (табл. 6), подтверждают предположение о снижении у этих животных стресс-реактивности.

Следует отметить, что в покое базальная концентрация кортикостерона в плазме крови у экспериментальных крыс НИСАГ достоверно превышала таковую как у

Таблица 4

(затели надпочечников

Параметры Вистар НИСАГ НИСАГ, вскормленные Вистар НИСАГ-хэндлинг

Относительная масса надпочечников (мг/100 г веса) 10,60±0,53 14,50±0,50* 13,34±0,48* 14,7±0,78*

Объем коры надпочечников (мм3) 13,26±0,81 17,67±0,90* 13,96±0,83# 18,1±0,27*

Клубочковая зона

Объем зоны (мм3) 1,67±0,05 2,99±0,10* 2,79±0,17* 3,1±0,10*

Объем адренокортикоцитов (мкм3) 533,3±19,4 652,9±17,6* 661,6±21,3* 507±15#

Относительный объем митохондрий (%) 24,25±1,78 35,9±2,54* 28,4±1,51*# 24,9±1,65#

Относительный объем липидных капель (%) 29,89±3,3 38,21±6,0* 24,3±2,8*# 20,7±2,86*#

Пучковая зона

Объем зоны (мм3) 10,61±0,66 13,03±0,86* 9,92±0,78# 13,6±0,27*

Объем адренокортикоцитов (мкм3) 770,5±0,2 763,5±18,3* 724,0±29,5* 730±24

Относительный объем митохондрий (%) 32,3±2,25 30,21±2,54 32,2±1,72 13,6±0,27*

Относительный объем липидных капель (%) 29,9±3,11 29,4±3,26 28,7±2,39 730±24

Мозговое вещество

Объем (мм3) 0,75±0,02 2,60±0,20* 1,75±0,16*# 1,8±0,17*#

Объем хромаффиноцитов (мкм3) 898±25 924±20 927±33 802±27#

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с показателями крыс Вистар; # - р<0,05 по сравнению с показателями крыс НИСАГ.

интактных крыс НИСАГ, так и у нормотензивных крыс Вистар.

Уровень же минералокортикоидной функции (по концентрации альдостерона в плазме крови и в надпочечнике), а также тиреоидная активность (по показателям тироксина и свободного трийодтиронина) у экспериментальных и интактных крыс НИСАГ практически не различались (табл. 6)

Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что крысы после хэндлинга явно слабее реагировали на острый стресс и в то же время исходно находились как бы в состоянии “перманентного стресса”, о чем свидетельствовали повышенные базальные показатели АД и кортикостерона. Интересно, что такую же картину наблюдали ранее у крыс линии НИСАГ при исследовании экспрессии гормон-зависимых генов [7]. Так, активность тирозинаминотрансферазы в печени под влиянием ее индукции гидрокортизоном у крыс, перенесших хэндлинг, была достоверно ниже, чем у контрольных животных. В то же время базальная активность этого фермента у крыс, подвергавшихся хэндлингу, была повышена. Это приводило к своеобразному феномену - снижению индуцибельности ферментов, регулируемых глюкокортикоидами. Таким образом, реакция физиологических параметров на данный вид стресса у крыс опытной группы оказалась достоверно ниже, чем конт- рольной.

Показано, что хендлинг уменьшает содержание железа, меди, марганца, нормализует концентрацию магния, приближая их к концентрации этих элементов в плазме крови нормотензивных крыс (табл. 7). При этом увеличивается содержание пониженной у крыс НИСАГ концентрации кальция, которая даже превышает его концентрацию в плазме у крыс Вистар. Выявленные нами сдвиги микроэлементного состава плазмы крови животных, подвергнутых хендлингу, могут отражать существенные изменения со стороны всего эндокринно-метаболического контура в этих условиях.

К этому следует добавить, что крысы НИСАГ, перенесшие хэндлинг, испытывали меньший страх при попадании в незнакомую обстановку теста открытого поля.

Оценка поведения крыс в тесте открытого поля дает нам возможность сделать вывод о снижении чувствительности крыс НИСАГ к эмоциогенным стрессирующим факторам под влиянием неонатального хэндлинга. С этим выводом хорошо согласуется снижение ответа АД и кортикостерона плазмы на получасовую рестрикцию у перенесших хэндлинг крыс НИСАГ.

Следовательно, хэндлинг в раннем постнатальном онтогенезе способен оказывать позитивное влияние на формирование систем регуляции стресс-реактивности у крыс со стресс-чувствительной артериальной гипертонией и снижать реакцию этих животных на острый эмоциональный стресс. Правда, дискуссионной остается оценка изменений базального значения уровня кортикостерона в плазме крови. По нашему мнению, эти изменения не следует рассматривать как результат некоего “перманентного стресса” - состоя-

ния, которое трудно было бы объяснить, основываясь на традиционных представлениях о физиологии стрессовых реакций. Скорее всего, под влиянием хэндлинга происходит определенная перенастройка всей системы регуляции функций гипофизарно-надпочечниковой системы, которая устанавливается на новом уровне с повышенным базальным фоном и пониженной реакцией на острый эмоциональный стресс.

Таким образом, изменение условий содержания и воздействие факторов среды в раннем периоде онтогенеза могут вносить коррекцию в механизмы, отвечающие за формирование гипертензивного состояния у животных.

Полученные данные, наряду с данными других исследований, позволяют поставить вопрос о возможности смягчения или даже купирования процесса развития гипертонии с помощью медикаментозных средств, применяемых для лечения, которые в этом случае должны быть использованы с целью профилактики в критических периодах раннего онтогенеза в то время, когда происходит формирование системы регуляции основных гемодинамических параметров, т. е. в раннем препубер-татном периоде.

INVESTIGATION OF ENVIRONMENTAL INFLUENCE ON MECHANISMS OF ARTERIAL HYPERTENSION FORMATION AND DEVELOPING IN HEREDITARY COMPROMISED ANIMALS

G.S. Jakobson, M.D. Shmerling, I.I. Buzueva, A.R. Antonov, E.E. Filyushina, I.M. Korostyshevskaya, V.F. Maximov, V.A. Lazarev, A.L. Markel, V.G. Selyatitskaya, T.V. Sharova, D.R. Kudryashova

The data of the comparative investigation of functional and structural peculiarities of the main physiological systems of arterial pressure regulation in rats with Inherited Stress-Induced Arterial Hypertension (ISIAH strain) has been presented in this manuscript. The rats have been nursed in the adequate environment as well as in the modified one: the suckling of newborns by normotensive she-rats, or the transitory isolation of younglings from their mothers - (handling).

The question about the opportunities to influence on the expression of the genetic (hereditary) program of hypertension developing in adult ISIAH rats by different environmental effects in early ontogenesis has been under consideration.

ЛИТЕРАТУРА

1. Катехоламины мозга и гипоталамо-гипофизарно-адре-

нокортикальная система при наследственной артериа-

Таблица 5

Влияние условий вскармливания на гормональные характеристики крыс линии НИСАГ в возрасте 6 мес. (М±ш)

Показатели Вистар НИСАГ НИСАГ, вскормленные Вистар

Кортикостерон плазмы крови (мкг %) 1,6±0,37 (13) 5,5± 1,56 (23)* 8,2±3,35 (25)

Тиреотропный гормон (мкЕ/мл) 0,203±0,075 (9) 0,261±0,070 (9) 0,245±0,085 (9)

Трийодтиронин - Т3 (нг/мл) 0,794±0,040 (9) 0,787±0,020 (9) 0,777±0,050 (9)

Тироксин - Т4 (нмоль/л) 33,5± 3,1 (9) 43,4±2,0 (9)* 35,3±2,5 (9)

Примечание. Определено флюориметрическим методом. * -p<0,05.

Таблица 6

Гормональные характеристики у взрослых крыс НИСАГ, подвергавшихся хендлингу, в сравнении с контрольными показателями (M+m)

Показатели НЖАГ Вистар HИCAГ-xэндлинг

Кортикостерон плазмы (базальный) (мкг %) 11,5± 2,0(10)* 3,7±0,5 (10) 6. 18,3±3,3 (19)*

Кортикостерон плазмы (стресс) (мкг %) 60,0±4,0 (10)* 40,0±2,0 (10) 40,0±2,5 (19)

Альдостерон плазмы (пг/мл) 58,8± 19,0 (10) 108±30 (10) 45± 10(19) 7. 7.

Альдостерон надпочечника (пг/жел.) 38,8±6,3 (10) 23,3±4,0 (10) 39,4±5,7 (19)

Т4 (нмоль/л) 67,7± 1,6 (10)* 108,0± 12,5 (10) 73,5±2,3 (19)*

Т3 (нмоль/л) 0,90± 0,02(10)* 0,74±0,06 (10) 0,87±0,05 (19)

Т4 свободный (пкмоль/л) 23,1± 1,8(10)* 47,5±6,0 (10) 8. 19,0±0,22 (19)*

Т3 свободный (пкмоль/л) 6,92±0,20 (10) 8,20±0,50 (10) 6,97±0,22 (19)

Примечание. * -p<0<05.

9.

Таблица 7

Содержание микроэлементов в плазме крови экспериментальных крыс НИСАГ, подвергнутых хендлингу (мг/л) (M+m)

Металлы Вистар НТСАГ HИCAГ-xендлинг

Железо 0,42±0,005 # 0,8± 0,01* 0,2± 0,04**

Медь 1,9± 0,01 # 1,4± 0,01* 0,6±0,002**

Цинк 0,014±0,0001 # 0,077±0,0002 0,047±0,0005**

Марганец 0,07±0,005 # 0,07± 0,001 0,01±0,0003**

Кальций 0,075±0,0006 # 0,036±0,006* 0,09±0,006**

Магний 0,013±0,0001 # 0,041±0,005* 0,015± 0,001

11

Примечание. * - Достоверность различий с группой крыс Вистар; ** - достоверность различий с группой НИСАГ; # - достоверность различий с группой НИСАГ-хендлинг (р<0,05).

льной гипертензии / Л.Н. Маслова, Г.Т. Шишкина, В.В. Булыгина и др. // Физиол. журн. 1996. № 4. С. 30-37.

2. Маханова Н.А. Условия раннего онтогенеза и артериальное давление (Обзор) / Н.А. Маханова, А.Л. Маркель, Г.С. Якобсон // Кардиология. 1999. Т. 39. № 10. С. 71-77.

3. Cierpial M.A. Adult blood pressure reduction in spontaneously hypertensive rats reared by normotensive Spra-gue-Dawley mothers / M.A. Cierpial, R. McCarty // Behav. Neural. Biol. 1991. № 3. P. 262-270.

4. Dene H. Maternal effects on blood pressure and survivability in inbred Dahl salt-sensitive rats / H. Dene, J.R. Rapp // Hypertension Dallas. 1985. Vol. 7. P. 767-774.

5. Different effects of acute neonatal stress ors and long-term postnatal handling on stress-induced changes in behavior

and in ornithine decarboxyiase activity of adult rats / V.H. Gilad, J.M. Rabey, V. Eliyayev, G.M. Gilad // Brain Res. Dev. Brain Res. 2000. Vol. 120. № 2. P. 255-259.

Kubisch _ff.MModulation of blood pressure in the Dahl SS/jr rat by embryo transfer / H.M. Kubisch, S. Mithialagan, E.P.Gomes-Sanchez // Hypertension. 1998. № 1. P. 540-545.

Markel A. Development of a new strain of rats with inherited stress-induced arterial hypertension / A. Markel // Genet. Hypertension. 1992. Vol. 218. P. 405-407.

McCarty R. Timing of preweanling maternal effects on development of hypertension in SHR rats / R. McCarty, C. Fi-elds-Okotcha // Physiol. Behav. 1994. Vol. 55. № 5. P. 839-844.

McCarty R. Maternal influences on the adult blood pressure of SHRs: a single huh cross-fostering study / R. McCarty, J.H. Lee//Physiol. Behav. 1996. Vol. 59. № 1. 71-75.

Neonatal handling enhances contextual fear conditioning and alters corticosterone stress responses in young rats / M.L. Beane, M.A. Cole, R.L. Spencer, J.W. Rudy // Horm. Behav. 2002. Vol. 41. № 1. P. 33-40.

Neonatal isolation alters stress hormone and mesolimbic dopamine release in juvenile rats / C.M. McCormick, P. Kehoe, K. Mallinson et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. Vol. 73. № 1. P. 77-85.

12. Persistent hypotensive effect of L-dopa given early during development to rats with inherited stress-induced arterial hypertension / E.V. Naumenko, L.N. Maslova, N.I. Gordi-enko et al. // Dev. Brain. Res. 1989. Vol. 46. P. 205-212.

13. Tang M.Amelioration of genetic (SHR) hypertension: a consequence of early handling/ M. Tang, R. Gandelman, J. Falk//Physiol. Behav. 1982. Vol. 28. № 6. P. 1089-1091.

14. Young JB. Effects of neonatal handling on sympathoadrenal activity and body composition in adult male rats / J.B. Young // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. Vol. 279. № 5. P. 1745-1752.